用於治療病毒性疾病的組合物和方法
2023-12-09 01:30:01 3
專利名稱：用於治療病毒性疾病的組合物和方法
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本文所述的發明涉及取代的全氫化吡咯並吡啶以及其用於治療包括C型肝炎病毒感染的病毒性疾病的方法。發明背景和發明概述C型肝炎(HCV)屬於正義單鏈RNA病毒的黃病毒科。HCV基因組編碼具有3000個胺基酸殘基的蛋白質，所述蛋白質被加工成結構蛋白質和非結構蛋白質兩者。HCV感染為重要的全球健康問題；世界衛生組織估計超過I. 7億人攜帶HCV感染，HCV感染最終可導致慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。據報導，這些併發症僅在美國就導致每年約10000-20000人死亡。HCV是晚期肝臟疾病的主要原因之一，並且通常導致患者需要肝臟移植。目前用於HCV感染的治療依賴於非特異性抗病毒藥物、病毒唑和幹擾素-a (IFN)的組合(參見例如 a) K. Hanazaki, Curr. Med. Chem. :Anti-Infect. Agents 2003, 2, 103; b)G. M. Lauer, B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41; c) G. IdNo, A. Bellobuono, Curr.Pharm. Des. 2002, 8, 959 ; d) A. M. Di Bisceglie, J. McHutchison, C. M. Rice, Hepatology2002，35，224;e)C. E. Samuel, Clin. Microbiol. Rev. 2001，14，778 ;前述出版物以及本文所引用的每一其它出版物均以引用方式併入本文)。不僅據報導這種治療方案會引起諸如白細胞減少、血小板減少和溶血性貧血的不期望的副作用，而且據估計僅約40%的患者獲得持續病毒學應答(參見例如 Gordon&Keller, J. Med. Chem. 2005, 48, I ；Tan 等人，Nat. Rev.Drug Discovery2002，1，867)。因此，用於HC的治療代表尚未滿足的醫療需求，特別是更有效和/或更低毒性的治療。本文已發現，全氫化吡咯並吡啶為活性抗病毒劑。具體地,本文已發現全氫化吡咯並吡啶為抗HCV感染活性的。在一個示例性實施方案中，本文描述了可用於治療包括HCV的病毒性疾病的取代的全氫化吡咯並吡啶。在另一實施方案中，本文描述了包含可用於治療包括HCV的病毒性疾病的取代的全氫化吡咯並吡啶的藥物組合物。示例性地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。在另一實施方案中，本文描述了用於治療包括HCV的病毒性疾病的方法，其中所述方法包括施用取代的全氫化吡咯並吡啶和/或包含該取代的全氫化吡咯並吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫化吡咯並吡啶和/或包含該取代的全氫化吡咯並吡啶的藥物組合物在製造用於治療患有病毒性疾病的患者的藥物中的用途。示例性地，所述病毒性疾病為C型肝炎。附圖
簡述圖I為顯示用化合物實施例I孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-MeO_C6H4。圖2為顯示用化合物實施例2孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 2 =Ar1=Ph, Ar2=4-MeO_C6H4，Ar3=4-F_C6H4。圖3為顯示用化合物實施例I孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-MeO_C6H4，Ar3=3-F_C6H4。圖4為顯示用化合物實施例I孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應 曲線(μ M)，化合物實施例 I =Ar1=S-吡啶基，Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-CI-C6H40圖5為顯示用化合物實施例2孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 2 -.Kr1=A-吡啶基，Ar2=4-F_C6H4，Ar3=2-C1_C6H4。圖6為顯示用化合物實施例2孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 2 =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=3-F_C6H4。圖7為顯示用化合物實施例I孵育的培養物的細胞內HCV RNA水平的劑量-反應曲線(μ M)，化合物實施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-F_C6H4。詳述本文已發現，包括八氫-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶的取代的全氫化吡咯並吡啶可用於治療病毒性疾病。不受理論的束縛，據信本文中取代的全氫化吡咯並吡啶會降低受感染細胞的病毒載量。示例性地，所述病毒性疾病包括C型肝炎病毒感染。應當理解，如本文中所用，術語「全氫化吡咯並吡啶」以及由本文所述式表示的各種實施方案，一般是指母體化合物以及其藥學上可接受的鹽，包括酸和/或鹼加成鹽。此夕卜，應當理解，術語全氫化吡咯並吡啶包括所述化合物的各種前藥，如本文所述。在一個實施方案中，本文描述了包含一種或多種取代的全氫化吡咯並吡啶的藥物組合物。所述取代的全氫化吡咯並吡啶和包含它們的藥物組合物可用於治療諸如HCV的病毒性感染。在另一實施方案中，本文描述了使用取代的全氫化吡咯並吡啶和包含它們的藥物組合物以治療病毒性感染的方法。示例性地，這些方法包括給需要減輕病毒性感染的患者施用治療有效量的一種或多種取代的全氫化吡咯並吡啶和/或包含它們的藥物組合物。在一種變型形式中，本文所述的方法還包括與其他已知用於治療包括HCV的病毒性感染的治療劑一起的協同治療。因此，本文所述的化合物、組合物、製劑、用途和方法可與已知用於治療諸如HCV感染的病毒性疾病的此類化合物或試劑中的任何一種或多種組合。因此，在另一實施方案中，協同治療包括同時施用一種或多種本文所述的化合物和一種或多種已知用於治療包括HCV的病毒性感染的已知化合物或試劑。如本文所用，術語「烷基」包括任選為支鏈的碳原子鏈。如本文所用，術語「烯基」和「炔基」包括任選為支鏈的碳原子鏈，並且分別包括至少一個雙鍵或三鍵。應當理解，炔基還可以包括一個或多個雙鍵。還應當理解，在某些實施方案中，烷基有利地具有有限的長度，包括Q-C24X1-C12X1-C8X1-C6和C1-C415還應當理解，在某些實施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的長度，包括c2-c24、C2-C12, C2-C8, C2-Cf^p c2-c4。在本文中應當認識到，較短烷基、烯基和/或炔基可以給化合物增加較少親脂性並且所述化合物因此會具有不同的藥代動力學行為。示例性烷基為(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。如本文所用，術語「雜烷基」包括包含碳原子和至少一個雜原子兩者並且任選為支鏈的原子鏈。示例性雜原子包括氮、氧和硫。在某些變型形式中，示例性雜原子還包括磷和硒。如本文所用，術語「環烷基」包括任選為支鏈的碳原子鏈，其中該鏈的至少一部分為環狀的。應當理解，環烷基烷基為環烷基的子集。應當理解，環烷基可為多環的。示例性環烷基包括但不限於環丙基、環戊基、環己基、2-甲基環丙基、環戊基乙-2-基、金剛烷基等。如本文所用，術語「環烯基」包括任選為支鏈並且包含至少一個雙鍵的碳原子鏈，其中該鏈的至少一部分為環狀的。應當理解，一個或多個雙鍵可在環烯基的環部分和/或環烯基的非環部分。應當理解，環烯基烷基和環烷基烯基各自為環烯基的子集。應當理解，環烷基可為多環的。示例性環烯基包括但不限於環戊烯基、環己基乙烯-2-基、環庚烯基丙烯基 等。還應當理解，形成環烷基和/或環烯基的鏈有利地具有有限的長度，包括c3-c24、c3-c12、C3-C8, C3-C6和c5-c6。在本文中應當認識到，分別形成環烷基和/或環烯基的較短烷基和/或烯基鏈可以給化合物增加較少親脂性並且所述化合物因此會具有不同的藥代動力學行為。如本文所用，包含雜環基和雜環的術語「環雜烷基」，包括包含碳原子和至少一個雜原子兩者(例如雜烷基)並且任選為支鏈的原子鏈，其中該鏈的至少一部分為環狀的。示例性雜原子包括氮、氧和硫。在某些變型形式中，示例性雜原子還包括磷和硒。示例性環雜烷基包括但不限於四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、查寧環基等。如本文所用，術語「芳基」包括單環和多環芳族碳環基團，其中每個基團均可任選為取代的。示例性的本文所述芳族碳環基團包括但不限於苯基、萘基等。如本文所用，術語「雜芳基」包括芳族雜環基團，其中每個基團均可任選為取代的。示例性芳族雜環基團包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基等。如本文所用，術語「醯基」包括甲醯基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、雜烷基羰基、雜稀基擬基、雜塊基擬基、環燒基擬基、環稀基擬基、環雜燒基擬基、環雜稀基擬基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、雜芳基羰基、雜芳基烷基羰基、雜芳基烯基羰基、雜芳基炔基羰基、醯基羰基等，其中的每一種均為任選地取代的。如本文所用，術語「羰基及其衍生物」包括基團C(O) X(S) X(NH)及其取代的氨基衍生物。如本文所用的術語「任選地取代的」包括在任選地取代的基團上以其他官能團置換氫原子。這些其他官能團示例性地包括但不限於氨基、羥基、滷素、硫醇基、烷基、滷代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地，氨基、羥基、硫醇基、烷基、齒代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基和/或磺酸中的任一種為任選地取代的。如本文所用，術語「任選地取代的芳基」和「任選地取代的雜芳基」包括在任選地取代的芳基或雜芳基上以其他官能團置換氫原子。這些其他官能團示例性地包括但不限於氨基、羥基、齒素、硫醇基、烷基、齒代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地，氨基、羥基、硫醇基、烷基、齒代烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜燒基和/或磺酸中的任一種為任選地取代的。如本文所用的術語「前藥」通常是指任何這樣的化合物，其在施用至生物系統時，由於一種或多種自發化學反應、酶催化化學反應和/或代謝化學反應或其組合而產生生物活性化合物。在體內，通常通過酶(例如酯酶、醯胺酶、磷酸酶等)、簡單生物化學過程或體內其他過程對前藥起作用以釋放或再生更具藥理活性的藥物。這種活化可通過內源性宿主酶或在施用前藥之前、之後或施用期間施用給宿主的非內源性酶的作用而進行。前藥使用 的更多細節描述於美國專利No. 5, 627, 165 ;和Pathalk等人，Enzymic protecting grouptechniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)中。應當認識至|J，一旦實現了諸如靶向遞送、安全性、穩定性等的目標，前藥即有利地轉化成原藥，然後形成該前藥的基團的釋放殘基隨之迅速消除。可通過附接在體內最終裂解成一個或多個存在於化合物上的官能團(諸如-oh-、-sh、-co2h、-nr2)的基團，由本文所述的化合物來製備前藥。示例性前藥包括但不限於其中所述基團為烷基、芳基、芳基烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基的羧酸酯以及其中所附接基團為酸基、燒氧基擬基、氣基擬基、憐酸酷或硫酸酷的輕基、硫醇和氣的酷。/]\例性酯，也稱為活性酯，包括但不限於I-茚滿基、N-氧基琥珀醯亞胺；醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、β-乙醯氧基乙基、新戊醯氧基乙基、1_(環己基羰基氧基)丙_1_基、(1_氣基乙基)擬氧基甲基等；燒氧基擬氧基燒基，例如乙氧基擬氧基甲基、α -乙氧基羰氧基乙基、β -乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低級烷基氨基燒基，例如_■甲基氣基甲基、_■甲基氣基乙基、_■乙基氣基甲基、_■乙基氣基乙基等；2-(燒氧基擬基)_2_烯基,例如2-(異丁氧基擬基)戍-2-烯基、2-(乙氧擬基)丁-2-烯基等；以及內酯基，例如酞基、二甲氧基酞基等。應當理解，前藥自身可不具有顯著的生物活性，但取而代之在體內施用之後會發生一種或多種自發化學反應、酶催化化學反應和/或代謝化學反應及其組合，從而產生本文所述的化合物，其為生物活性的或為生物活性化合物的前體。然而，應當認識到，在一些情況下，前藥為生物活性的。還應當認識到，前藥可通常通過改善口服生物利用率、藥效動力學半衰期等而起到改善藥物功效或安全性的作用。前藥也指本文所述化合物的衍生物，其包含僅掩蓋不期望的藥物性質或改善藥物遞送的基團。例如，本文所述的一種或多種化合物可顯示具有被有利地阻斷或最小化並且在臨床藥物應用中可變成藥理學、配藥學或藥代動力學障礙的不期望的性質，例如低口服藥物吸收、缺乏位點特異性、化學不穩定性、毒性和不良的患者接受性(味道差、氣味不好、注射位點疼痛等)以及其他性質。在本文中，應當認識到，前藥或使用可逆衍生物的其他策略可用於優化藥物的臨床應用。如本文所用的術語「治療有效量」是指在組織系統、動物或人中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正在尋求的生物或藥物響應的活性化合物或藥劑的量，所述響應包括正在治療的疾病或不適的症狀的緩解。在一個方面，治療有效量為可以適用於任何醫療治療的適當的效益/風險比治療或緩解疾病或疾病症狀的量。然而，應當理解，本文所述的化合物和組合物的每日總使用量可由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。任何具體患者的具體治療有效劑量水平將取決於多種因素，包括正在治療的病症和病症的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和所用具體化合物的排洩率；治療持續時間；與所用具體化合物組合使用或同時使用的藥物；以及研究人員、獸醫、醫生或其他具有普通技術的臨床醫師所熟知的類似因素。還應當認識到，治療有效量，無論是指單藥治療還是指聯合治療，均有利地參照在施用一種或多種本文所述的化合物的期間可能發生的任何毒性或其他不期望的副作用而進行選擇。此外，應當認識到，本文所述的協同治療可允許施用較低劑量的顯示這種毒性或其他不期望的副作用的化合物，其中那些較低劑量低於毒性閾值或在治療窗中低於另外在不存在協同治療的情況下施用的劑量。 如本文所用，術語「組合物」通常是指以指定量包含指定成分的任何產物以及以指 定量組合指定成分而直接或間接產生的任何產物。應當理解，本文所述的組合物可由本文所述的分離化合物或本文所述的化合物的鹽、溶液、水合物、溶劑化物和其他形式來製備。還應當理解，所述組合物可由本文所述的化合物的各種非晶形、晶形、部分結晶的、結晶的和/或其他形態學形式來製備。還應當理解，所述組合物可由本文所述的化合物的各種水合物和/或溶劑化物來製備。因此，列舉本文所述的化合物的這些藥物組合物應當理解為包括本文所述的化合物的各種形態學形式和/或溶劑化物或水合物形式中的每一種或任何組合。示例性地，組合物可包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。本文所述的化合物或包含它們的組合物可以治療有效量配製成任何適用於本文所述方法的常規劑型。本文所述的化合物或包含它們的組合物，包括這種製劑，可通過用於本文所述方法的各種常規途徑，並且以各種劑型、利用已知的程序(一般來講參見Remington:The Science andPractice of Pharmacy, (21sted. , 2005))進行施用。如本文所用的術語「施用」包括將本文所述化合物和組合物引入至患者的所有方式，包括但不限於口服(Po)、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(Sc)、透皮、吸入、口腔、眼睛、舌下、陰道、直腸等施用。本文所述化合物和組合物可以單位劑型和/或包含常規無毒的藥學上可接受的載體、輔劑和媒介物的製劑施用。在一個實施方案中，本文描述了用於治療患有C型肝炎的患者的化合物，所述化合物為式I所示化合物
權利要求
1.一種用於治療患有C型肝炎的患者的組合物，所述組合物包含下式所示的化合物
2.根據權利要求I所述的組合物，其中所述化合物中的環稠合的立體化學為順式的。
3.根據權利要求I所述的組合物，其中所述化合物為下式所示的化合物
4.根據權利要求I所述的組合物，其中所述化合物為下式所示的化合物
5.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為任選地取代的芳基醯基。
6.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為任選地取代的芳基羰基。
7.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為任選地取代的苯甲醯基。
8.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為苯甲醯基。
9.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為任選地取代的吡啶甲醯基。
10.根據權利要求I所述的組合物，其中R1為吡啶甲醯基。
11.根據權利要求I所述的組合物，其中R2為任選地取代的芳基。
12.根據權利要求I所述的組合物，其中R2為任選地取代的苯基。
13.根據權利要求I所述的組合物，其中R2為被滷素、烷氧基、或其組合取代的苯基。
14.根據權利要求I所述的組合物，其中R3為任選地取代的芳基烷基。
15.根據權利要求I所述的組合物，其中R3為任選地取代的芳基亞甲基。
16.根據權利要求I所述的組合物，其中R3為任選地取代的苄基。
17.根據權利要求I所述的組合物，其中R3為被吸電子基團取代的苄基。
18.根據權利要求I所述的組合物，其中R3為滷素取代的苄基。
19.根據權利要求I所述的組合物，其中R4為氫或烷基。
20.根據權利要求I所述的組合物，其中R4為氫。
21.根據權利要求I所述的組合物,其中R2位於C-3處。
22.根據權利要求I至21中任一項所述的化合物在製造用於治療患有C型肝炎的患者的藥物中的用途。
23.一種用於治療患有C型肝炎的患者的方法，所述方法包括給所述患者単獨或作為與ー種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或它們的組合的組合物施用治療有效量的ー種或多種來自權利要求I至21中任ー項的化合物的步驟。
全文摘要
本文描述了取代的全氫化吡咯並吡啶以及其用於治療包括C型肝炎病毒感染的病毒性疾病的方法。
文檔編號A61K31/44GK102781448SQ201180010373
公開日2012年11月14日 申請日期2011年2月25日 優先權日2010年3月1日
發明者E·胡伯曼 申請人:諾瓦藥品公司