哌啶衍生物及其藥物組合物的製作方法

2023-12-09 03:55:36 1

專利名稱:哌啶衍生物及其藥物組合物的製作方法
本發明涉及哌啶衍生物及其具有優良醫療效果的藥理學允許的鹽類，它們的生產方法及含有它們的藥劑。
心律不齊是一種心臟疾病如心肌炎和心力衰竭的併發症。嚴重時，它促成心室顫動而導致突然死亡。
雖然目前市場上有各種各樣的抗心律不齊劑，但既有滿意效果又高度安全的藥劑尚未得到。例如，按照沃-威廉斯(Vaugha-Williams)分類的對上行動作電位最大速率(Vmax)產生選擇性抑制的第Ⅰ類抗心律不齊劑，對防止心室纖維性顫動療效不佳。此外，這類藥存在安全問題，它們引起心肌收縮減弱，並由於抑制了搏動而導致心律不齊。分別屬於第Ⅱ和第Ⅳ類的β-腎上腺素阻斷劑和鈣離子拮抗劑雖然比第Ⅰ類抗心律不齊劑的安全性高，但其缺點是它們的作用僅局限於某一類型的心律不齊或作用不明顯。
第三類抗心律不齊劑是一種對動作電位持續時間產生選擇性延長而不明顯降低其最大速率(Vmax)的藥物。雖然還沒有純的且強效的第Ⅲ類抗心律不齊劑問世，但這類藥物預期可有效地防止心室顫動，而且從定義看，它們不會引起心肌收縮減弱或由於抑制動作電位的產生而誘發心律不齊，上述現象可見於第Ⅰ類抗心律不齊藥物。
鑑於上述情況，開發純的強效的第Ⅲ類抗心律不齊藥劑已是人們期待的事。
本發明提供了新的哌啶衍生物及其藥理學允許的鹽類，哌啶衍生物的製備方法，含有上述哌啶衍生物或其藥理學允許的鹽類作為活性成分的藥劑。
本發明提供了新的哌啶衍生物類似物，該類似物具有一個不同於哌啶環的雜環，以及其藥理學可接受的鹽。
這些化合物具有下示通式
其中R1為低級烷基或甲苯基;R2為氫、羥基、低級烷氧基或低級烷基;R3為氫、低級烷基、低級鏈烯基、環烷基或環烷基烷基;X為-CO-、-CH2-或-CHOH-;g為1～3的整數;h為1～3的整數;Y為氫、低級烷基、低級鏈烯基、氰基、-CH2COOR;其中R為氫或低級烷基、環烷基、環烷基烷基、
(L為1或2)、-A-B、A為-(CH2)n-、(n為1～5的整數)、具有1至5個碳原子的由直鏈烷烴衍生的二價基團，該烷烴上的一個或多個碳原子直鏈連接著低級烷基、苯基或羥基、移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個氫原子構成上述亞烷基、具有1至5個碳原子的由直鏈烯烴衍生的二價基團，該直鏈烯烴上相鄰兩個碳原子間形成雙鍵，移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個氫原子構成上述亞烯基、-(CH2)k-S-(k為2至5的整數)、-(CH2)p-CO-(p為1至4的整數)，B為氰基、-NR4R5或以下基團
R4和R5各自為氫或低級烷基，R6為氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、咪唑基、羥基或囟原子，R7和R8各自為氫、囟原子、低級烷基、低級烷氧基或甲磺醯胺基，R9、R10和R11各自為氫或低級烷基。
優先建議的具體化合物是其中g和h各自為3;g為3，h為1;g為2，h為3;g為1，h為2;以及g為1或2，h為2或3的化合物。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及A中的低級烷基最好是1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔-丁基、正-戊基、1-乙基丙基、異戊基和正-己基。R2、R6、R7以及R8中的烷氧基最好是從上述定義的烷基衍生的烷氧基。R6、R7以及R8中的囟原子最好是氯、溴、碘或氟。
在定義A時的術語「具有1至5個碳原子的由直鏈烷烴衍生的二價基團，該烷烴上的一個或多個碳原子直鏈連接著烷基、苯基或羥基，移去該鏈兩端碳原子上連接的一個氫原子構成上述亞烷基」是指直鏈烷烴，該烷烴末端碳原子或其它碳原子上連接有低級烷基(如甲基)、苯基或羥基，從兩個末端碳原子上各移去一個氫原子衍生的二價基團，這類基團的較佳實例包括下面的基團，它們是
，
術語「具有1至5個碳原子的由直鏈烯烴衍生的二價基團，該直鏈烯烴上相鄰兩個碳原子間形成雙鍵，移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個氫原子構成上述亞烷基團」是指例如下式基團;-CH2-CH＝CH-以及-CH2-CH2-CH＝CH-。
藥理學允許的鹽類包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、高氯酸鹽、氫碘酸鹽以及有機酸鹽如，草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽以及甲磺酸鹽。
本發明預期的具有優良的抗心律不齊活性並高度安全的通式(Ⅰ)化合物及其藥理學允許的鹽類可用作抗心律不齊劑。此外，預期這些化合物將對頑固性心律不齊及其它藥物不起作用的心律不齊產生療效。
製備過程可用各種不同方法製備本發明通式(Ⅰ)化合物，下面是該方法的典型實施例製備過程A
製備過程B預期的具有上述通式的化合物，其中R3為低級烷基、低級鏈烯基或環烷基，可按下法製備。
製備過程C上述通式(Ⅰ)的化合物其中Y為氫，X為下式基團
，可通過將上述化合物(Ⅳ)製劑還原省去步驟3製得化合物(ⅩⅢ)。還原反應按步驟4所示的相同方法進行
過程DX為-CH2-的通式(Ⅰ)化合物的製法如下
過程E方法A提供了步驟3中的本發明化合物。當Y是下述的一個基團時本發明化合物還可通過下示方法製備方法E-1製備3A是-CH2-基，B是
基的化合物，以及A是
，B是
的化合物。這一B稱作Y2。
的化合物按下法製備，此-A-B基稱作Y3
上述各步驟按下面詳細描述的方法進行。
步驟1按照弗裡德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應將磺基苯胺衍生物(Ⅱ)在路易斯(Lewis)酸諸如三氯化鋁、氯化錫和氯化鋅存在下在惰性溶劑諸如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿和硝基苯中與一個有反應性的酸衍生物諸如具有下式結構的羧酸酐或醯囟反應
其中R′為一低級烷基或苯基，g和h的定義同上，製得相應的苯胺衍生物(Ⅲ)步驟2從步驟1中製得的化合物(Ⅲ)的醯基在本步驟中水解。水解是在例如稀的鹼性水溶液或稀的無機酸水溶液中進行。在優選的具體例中水解是在回流下在2至6N鹽酸或0.5至3N氫氧化鈉水溶液中進行。
步驟3(1)當Y不是氫而是Y′時步驟2的化合物(Ⅳ)通常與具有下式Z-Y′(Ⅴ)，例如Z-A-B和
的化合物相縮合，其中Z為一消去基團，可以是囟原子諸如氯、溴或碘、甲烷磺醯氧基及對甲苯磺醯氧基。
本過程的優選具體例中，製備化合物(Ⅶ)的反應是在去酸劑如碳酸鉀或碳酸鈉和碘化鉀(當Z不是碘時)存在下，在溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮、丁醇、丙醇、乙醇或甲醇中，在溫度約為50至120℃的條件下進行。
(2)A為-(CH2)2-，B為
的化合物製法如下。反應細節闡述如下
更具體地是將一個非取代或取代的乙烯基吡啶(Ⅵ)與步驟2的化合物(游離鹼)(Ⅳ)或其藥理學允許的酸加成鹽在低級醇諸如甲醇、乙醇、或丙醇或它們與水的混合液中在室溫至約100℃的溫度範圍內反應，得到預期的化合物(ⅩⅩⅥ)。在本過程中當用游離鹼為起始原料時，採用酸催化劑諸如乙酸或鹽酸或用鹼金屬催化劑諸如金屬鈉，可得較好的結果。
在步驟4至6中，將步驟3中所得的化合物(Ⅶ)還原，製得化合物(Ⅷ)或(Ⅸ)。
步驟4
步驟3中製得的化合物(Ⅶ)在本步驟中還原。還原反應按常規方法進行，例如將化合物(Ⅶ)與硼氫化鈉或硼氫化鋰在溶劑，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中在約-10℃至室溫的溫度範圍內反應可得本發明預期的醇(Ⅷ)步驟5將芳香酮化合物(Ⅶ)與2或多克分子數的三烷基矽烷，最好是三乙基矽烷，在過量三氟乙酸中於室溫至100℃下反應數天製備化合物(Ⅸ)，並可用二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或乙腈為溶劑。
步驟6將與步驟4相同的方法製得的醇化合物(Ⅷ)與酸，最好與20%硫酸-乙酸反應片刻得一脫水化合物，該脫水物經催化氫化製得化合物(Ⅸ)步驟7具有通式Ⅰ的化合物(Ⅶ)′，其中R3為氫，在本步驟中進行N-烷基化反應。將化合物(Ⅶ)′與通式(Ⅹ)的囟代烷在鹼存在下於溶劑諸如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、低級烷基醇，例如甲醇、乙醇或丙醇或丙酮中，在反應溫度約為50至120℃的條件下反應可製得預期的化合物(Ⅺ)。本步驟所用的鹼包括如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉或氫化鈉。
當用2克摩爾或更多的囟代烷(R3·Hal)(Ⅹ)時，只要Y是氫，就可以進行雙烷基化、雙-低級鏈烯基的鏈烯基化以及雙環烷基的烷基化反應。與此類似，用方法B步驟8可以進行N-烷基化反應。
用與步驟4至6中所示的相同方法將所得化合物(Ⅺ)還原，進一步得(Ⅷ)′或(Ⅸ)′。
步驟9至11用與步驟5(還原)、步驟2(水解)和步驟7和8(烷基化)所示的相同的方法進行9至11中的每一步驟。
步驟12用曼尼希(Mannich)反應將仲胺(ⅩⅦ)轉換成叔胺(ⅩⅪ)。將含活潑氫的化合物諸如呋喃化合物，吡咯化合物與帶甲基的含氮雜環用胺和甲醛或多聚甲醛，最好在溶劑如水和醇中在用乙酸或鹽酸的酸性條件及室溫至100℃的溫度下進行縮合。
步驟13用曼尼希(Mannich)反應將仲胺烷基化。此反應可按與步驟12相同的方法進行。也可用仲胺的鹽酸鹽而不是其游離鹼來製備化合物(ⅩⅩⅤ)。
上述製得的哌啶衍生物可以用常規方法轉換成它們的藥理學可接受的鹽類。
為利於對本發明的理解，下面列舉本發明化合物的典型例子，但決不意味著對本發明的限制。下面是這些化合物的游離鹼。
1.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，2.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶基)-甲基哌啶，3.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(4-吡啶基)丙基〕哌啶，4.1-(6-甲基-3-吡啶)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，5.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶，6.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，7.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔4-(3-吡啶基)丁基〕哌啶，8.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-吡啶硫基)乙基〕哌啶，9.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，10.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(3-吡啶基)丙基〕哌啶，11.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔5-(3-吡啶基)戊基〕哌啶，
12.1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，13.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶，14.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-苯基乙基)-哌啶，15.4-(2-羥基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶基)甲基哌啶，16.4-〔2-羥基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-苯乙基)哌啶，17.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(3-吡啶基)甲基哌啶，18.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-吡啶基)甲基哌啶，19.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-菸醯基-甲基哌啶，20.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕哌啶，21.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-羥甲基-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶，22.4-(2-甲氧基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶基)甲基哌啶，23.1-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，24.1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，25.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(3-吡啶基)-2-丙烯基〕哌啶，26.4-(4-乙磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶基)-甲基哌啶，27.4-(4-乙磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-苯乙基)哌啶，28.1-苄基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，29.1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，30.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(3-苯丙基)哌啶，31.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-噻吩基甲基)甲基哌啶，32.1-〔2-(4-羥苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，
33.1，4-雙(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，34.1-〔6，7-二氫-5H-7-環戊烷並〔b〕吡啶基〕-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-哌啶，35.N-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，36.N-丁基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，37.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔1-(4-吡啶基)乙基〕哌啶，38.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔1-苯基-1-(4-吡啶基)甲基〕哌啶，39.1-〔2-(4-甲苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，40.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(1-萘基)-甲基哌啶，41.1-〔2-羥基-2-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-哌啶，42.1-〔2-羥基-2-(3-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，43.1-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，44.1-(2-氯苯基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，45.1-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，46.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，47.1-〔2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，48.1-〔3-(6-甲基-3-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，
49.1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，50.1-〔2-(5-甲基-4-吡啶硫基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，51.1-〔1-(2-甲氧基-5-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，52.1-〔1-(3-羥基-2-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，53.1-〔2-(6-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，54.1-〔3-(5-乙基-2-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，55.1-〔4-(5-乙基-2-吡啶基)丁基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，56.1-〔2-(5-丁基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，57.1-〔2-(2-甲基-4-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，58.1-〔2-(2-乙基-4-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，59.1-〔2-(2-氯-5-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，60.1-〔3-(2-氯-5-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，以及61.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基〕哌啶，
62.1-〔4-(1-咪唑基)苯甲醯基甲基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，63.1-〔2-(3-(2-氰基)吡啶基〕乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，64.1-〔3-〔3-(2-氰基)吡啶基〕丙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，65.1-〔3-〔4-(2-氰基)吡啶基〕丙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，66.1-〔2-(1-咪唑基)-3-吡啶甲基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，67.1-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，68.1-(1-甲基-2-吡咯基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，69.1-(1-咪唑基-3-丙基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，70.4-(4-甲磺醯胺基)-1-〔2-(3-噠嗪基)-乙基〕哌啶，71.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-嘧啶基)-2-丙烯基〕哌啶，72.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-吡嗪基甲基)哌啶，73.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-吡嗪基)乙基〕哌啶，74.1-〔2-(1，2-二氫-6-甲基-2-氧-3-吡啶腈-5-基)-2-氧乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，75.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(6-尿嘧啶甲基)哌啶，76.1-〔2-(3-吲哚基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，77.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-鄰苯二甲醯亞氨乙基)哌啶，
78.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-喹啉基甲基)哌啶，79.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(3-喹啉基甲基)哌啶，80.1-(1-咪唑並〔1，2-a〕吡啶甲基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，81.1-〔2-(1-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，82.1-(6-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，83.1-〔2-(3-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基)-2-氧乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，84.1-(2-苯並咪唑基甲基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，85.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-喹喔啉基)乙基〕哌啶，86.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(7-茶鹼基)-乙基〕哌啶，87.1-(9-基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，88.1-乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，89.1-正-丁基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，90.1-環己基甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，91.1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，92.1-(乙氧羰基甲基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，93.1-氰基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，94.1-氰甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，95.1-(3-氰丙基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，96.1-〔2-(N，N′-二乙氨基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，97.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕哌啶，98.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(1-哌啶基)乙基〕哌啶，99.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕哌啶，100.4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(1-哌啶基)丙基〕哌啶，101.1-〔3-(4-吡啶基)丙基〕-4-〔4-(對-甲苯磺醯胺基)苯甲醯基〕哌啶，102 1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-〔4-對-甲苯磺醯胺基)苯甲醯基〕哌啶，103.4-(4-甲磺醯胺基苄基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，104.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苄基)哌啶，105.3-(4-甲基磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，106.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，107.3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷，108.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶)乙基〕-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)吡咯烷，109.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，110.1-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，111.1-正丁基-4-(N-正丁基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，112.1-環己基甲基-4-(N-環己基甲基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，
113.1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-〔N-(2-甲基-2-丙烯基)-4-甲磺醯胺基苯甲醯基〕哌啶，114 4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-(4-甲磺醯胺基苯基)-2-氧代乙基)哌啶。
通過延長動作電位持續期實驗證明，本發明的哌啶衍生物可延長不應期，防止心律不齊而對心肌傳導速率不產生任何影響。這些哌啶衍生物是按上述沃-威廉斯氏(Vaughan-Williams)分類的第Ⅲ類抗心律不齊劑。
以下實驗實例將進一步闡明本發明的化合物的效果。
試驗實施例1對離體的豚鼠心肌的動作電位持續期的效應從哈脫萊(Hartley)勞損的雄性豚鼠剝離出300～400g右心室乳頭肌並用針固定於丙烯酸溶底部。乳頭肌用95% O2和5% CO2組成的混合氣體飽和的蒂羅特(Tyrode)氏溶液噴灑，保持37℃。此乳頭肌以1Hz每1毫秒周期的矩形脈衝和超高壓刺激。用注用3M KCl的常規玻璃顯微電極記錄動作電位。測定動作電位持續期和動作電位的上行最大速率(Vmax)。每種受試化合物以10-6M或10-5M包含在蒂羅特氏溶液中並將其噴灑。前10分鐘觀察10-6M溶液的效應，另10分鐘觀察10-5M溶液的效應。
結果示於表1中。實驗1中所用的受試化合物如下。心得怡，一種β-腎上腺受體拮抗劑用作對照藥，此化合物已知可延長心肌動作電位持續期。
試驗化合物化合物A1-苄基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽化合物B4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-苯乙基)哌啶鹽酸鹽化合物C1-〔2-(4-氯苯基)乙基〕4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽化合物D1，4-二(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽化合物E1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽化合物F4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕哌啶甲磺酸鹽化合物G4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶基)甲基哌啶二鹽酸鹽化合物H4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽化合物I4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸化合物J4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽，和化合物K4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-煙醯哌啶。
化合物L4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-喹啉基甲基)哌啶二(28) 鹽酸鹽化合物M4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(3-喹啉基甲基)哌啶二(29) 鹽酸鹽化合物N1-〔2-(3-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基)-2-氧代乙基〕-4-(7) (4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽化合物O1-(1-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺醯胺基(30) 苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽化合物P1-乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶酸鹽(12)
化合物Q1-(6-咪唑並〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺醯胺基(31) 苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽化合物R4-(4甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(3-(4-吡啶基)丙基)哌啶二鹽酸鹽化合物S1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽
實驗實施例2對麻醉後狗ECG的QTC-間期的效應雜種狗用氨氟醚麻醉。於第五肋間打開胸腔並切開心包露出左心室。固定於丙烯酸板上的單極電極接於冠狀動脈左前下行支集聚的心室表面。通過電極從左心室表面記錄心電圖。受試化合物通過插入前臂靜脈的導管注入。
化合物B在劑量為0.1mg/Kg時引起QTc-間期延長51%(即435～665毫秒)。化合物G在0.1，0.3和1mg/Kg劑量時，分別引起QTc-間期延長17%，27%和35%，當注入0.1和0.3mg/Kg受試化合物J時，分別延長21%和42%。
當受試化合物為L時，0.1mg/Kg的QTc-延長為31%，0.3mg/Kg的QTc延長為56%。當受試化合物為M時，0.1mg/Kg的QTc延長為7%，0.3mg/Kg時為14%。化合物R的給藥劑量為0.03mg/Kg和0.1mg/Kg時，QTc-間期延長分別為13%和21%。化合物S的給藥劑量為0.01mg/Kg和0.03mg/Kg時的QTc-間期分別延長30%和42%。以1.0mg/Kg心得怡作對照，延長率為12%。
試驗實例3對小鼠的急性毒性用20～30g雄性ddy小鼠作急性毒性試驗。用上下法(up-and-down)計算LD50值。將化合物G，J，M，N，O，R和心得怡溶於鹽水中得到16mg/ml貯備液。10g體重的動物用0.1ml溶液，給藥劑量相當於160mg/Kg樣品。化合物B，F，L和S(游離體)分別溶於20%聚乙二醇中得到濃度為8mg/ml的貯備液。給藥劑量由貯備液體積決定。溶液用1-ml結核菌素注射器注入尾靜脈。注射後30分鐘判斷存活和死亡。結果示於表2。
從上面試驗實例1和2可以看出，本發明的化合物有第Ⅲ類抗心律不齊劑所要求的藥理性質，即在試管內延長心肌動作電位而不明顯降低動作電位的上行最大速率(Vmax)，並且延長麻醉狗QTc間期。此外，它們的效應比對照藥-心得怡強得多。
預期本發明化合物可有效地用於治療和預防所有類型的心律不齊包括心室和心房(上心室)心律不齊。特別是可予期本發明化合物可控制再復性心律不齊和預防由於心室纖維性顫動造成的突然死亡。
本發明化合物可以口服或腸胃外給藥(肌肉注射、皮下注射或靜脈注射)。使用劑量無特殊限定，取決於心律不齊類型，症狀，年歲，患者狀況和體重而予以調整。當與其它藥劑或治療方法配合時，還取決於所用藥劑或治療方法的種類、使用的頻繁程度和預期效果。估計成人常用口服劑量是1～100毫克/日，5～50毫克/日較好，最好是5～15毫克/日。每日給藥一次或多次。注射時，估計劑量是0.01～1mg/Kg，最好是0.03～0.1mg/Kg。
本發明的化合物可以製成例如粉末、細小顆粒、顆粒、片劑、膠囊、栓劑和注射液。這些製劑以常規方法用普通載體生產。
更具體地說，例如通過加賦形劑生產口服固體製劑，必要時加粘合劑、分解劑、潤滑劑、著色劑，矯味劑等到活性成分中，混合物加工成片劑，糖衣片劑，粒劑，粉劑，膠囊劑等。
賦形劑的例子包括乳糖，穀物澱粉，白糖，葡萄糖，山梨糖醇，結晶纖維素和二氧化矽。粘合劑的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠，明膠，蟲膠，羥丙基纖維素，羥丙基澱粉和聚乙烯吡啶烷酮。分散劑的例子包括澱粉，瓊脂，明膠粉，結晶纖維素，碳酸鈣，碳酸氫鈉，檸檬酸鈣，糊精和果膠。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，二氧化矽和凝固的植物油。著色劑是指可接受的藥物添加劑。矯味劑的例子包括可可粉，薄荷醇，芳香酸，歐薄荷油，冰片和桂皮粉。當然，這些片劑和粒劑可以用糖，明膠等包糖衣。
在生產注射液時，如果需要可以在活性成分中加入pH調節劑，緩衝劑，穩定劑，加溶劑等，靜脈注射液以常規方法生產。
以下實施例進一步說明本發明，但並不限制本發明。
生產本發明的化合物的最後步驟將由以下實施例說明，在這些實施例中所用原料的生產在以下參考實施例中說明。
步驟Ⅰ
參考實施例1
(±)-N-苯甲醯基3-哌啶甲酸的製備將20.0g(155m mol)(±)-3-哌啶甲酸溶解於33ml20%氫氧化鈉水溶液中。滴加23.84g苯甲醯氯，其滴加速度以反應溫度不超過20℃為宜。滴加60ml 20%氫氧化鈉水溶液，所得混合物於0℃下攪拌1小時，然後，用二氯甲烷提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，硫酸鎂乾燥並濃縮。固體殘餘物用乙醇重結晶得到18.0g(產率40%)預期化合物，為白色結晶。
熔點187～188℃NMR(90℃，DMSO-d6)δ1.3～2.2(4H，m)2.2～4.4(5H，m)7.42(5H，s)12.0～12.6(1H，br)重複上述過程，用(±)-β-脯氨酸代替(±)-3-哌啶甲酸，得到下面的化合物(±)-N-苯甲醯基-β-脯氨酸熔點111-113℃NMR(90MHz，CDCl3)δ2.18(2H，類四重峰，J＝7Hz)2.8-3.3(1H，m)3.35-4.00(4H，m)7.36(5H，m)
(步驟Ⅱ)參考實施例2
(±)-N-苯甲醯基-3-哌啶甲醯氯的製備將10.0g(42.9m mol)(±)-N-苯甲醯基-3-哌啶甲酸溶解於15ml亞硫醯氯中。溶液中加入數滴二甲基甲醯胺，室溫下攪拌2小時。減壓蒸出過量的亞硫醯氯，幾乎定量地得到所要的化合物，為無色油狀物。
重複以上同樣過程，用(±)-N-苯甲醯基-β-脯氨酸代替(±)-N-苯甲醯基-3-哌啶甲酸，得到下面的化合物(±)-N-苯甲醯基-β-脯氨醯氯參考實例2所得到的此酸的醯氯不必提純即可用於下面反應(參考實例3)。
(步驟Ⅲ)參考實施例3
1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶將14.40g(0.108mol)氯化鋁懸浮於25ml二氧甲烷中。在攪拌下加5.50g(0.029mol)1-乙醯基異哌啶甲醯氯和5.00g(0.029ml)甲磺醯苯胺於此懸浮液中，所得混合物回流2小時。冷卻後，將此液體反應混合物傾於100ml冰/水中並激烈攪拌此混合物。過濾回收如此形成的結晶並乾燥，得到7.22g所要化合物。
熔點210-211.5℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.20-2.00(4H，m)，2.00(3H，s)，2.60-4.00(4H，m)，3.10(3H，s)，4.36(1H，寬峰)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O交換)。
重複以上同樣過程，用對-甲苯磺醯苯胺代替甲磺醯苯胺或用參考實例2製得的(±)-N-苯甲醯基-3-哌啶甲醯氯或(±)-N-苯甲醯基-β-脯氨醯氯代替1-乙醯基異哌啶甲醯氯，得到下面的化合物1-乙醯基-4-(4-乙磺醯胺基苯甲醯基)哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.5～2.10(4H，m)，2.11(3H，s)，2.65～3.70(3H，m)，3.16(2H，q，J＝7Hz)，3.88(1H，brd，J＝12Hz)，4.51(1H，br，J＝12Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，brs，D2O 交換)1-乙醯基-4-(2-羥基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ1.2～2.0(4H，m)，1.99(3H，s)，3.10(3H，s)，4.16(1H，brd，J＝13Hz)，6.62～6.80(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O 交換)，13.22(1H，s，D2O 交換)
1-乙醯基-4-(2-甲氧基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.2～2.0(4H，m)，2.00(3H，s)，3.12(3H，s)，3.88(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O 交換)1-乙醯基-4-(4-對-甲苯磺醯胺基苯甲醯基)哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ 1.4-2.0(4H，m)，2.14(3H，s)2.37(3H，s)2.5-3.6(3H，m)3.92(1H，brd，J＝14Hz)4.57(1H，brd，J＝14Hz)7.23(4H，d，J＝8Hz)7.75(2H，d，J＝8Hz)7.83(2H，d，J＝8Hz)8.80(1H，br)(±)-1-苯甲醯基-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶NMR(90MHz，DMSO-d6)δ 1.5-2.2(4H，m)3.00(3H，s)7.24(2H，m)7.42(5H，s)7.88(2H，m)等。
(±)-1-苯甲醯基-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)吡咯烷NMR(90MHz，CDCl3)δ 1.9-3.0(3H，m)3.01(3H，s)3.4-4.2(4H，m)7.34(7H，m)7.84(2H，m)
參考實施例41-乙醯基-N-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶在氮氣下將3.24g(10.0m mol)1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶加到0.29g(12.0m mol)氫化鈉與30ml二甲基甲醯胺的懸浮液中並於60℃下攪拌20分鐘。加1.7g(12.0m mol)碘甲烷於液體混合物中並於60℃下攪拌此混合物1小時。然後，加100ml氯仿，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌此混合物。濃縮氯仿層，殘餘的油狀物經色譜柱(氯仿∶甲醇＝99∶1)提純得到2g所要化合物。
熔點162-163℃o NMR(90MHz，CDCl3)δ1.5～2.1(4H，m)2.11(3H，s)，2.95(3H，s)，3.37(3H，s)，3.92(1H，br，J＝13Hz)，4.56(1H，d，J＝13Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)(步驟Ⅳ)參考實施例5
1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苄基)哌啶的製備7.50g(23.1m mol)參考實例3所得的1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶溶解於110ml二氯乙烷中。將11.0ml三乙基甲矽烷和17.8ml三氟乙酸加到此溶液中並回流此混合物50小時。冷卻後，加入20%氫氧化鈉水溶液使中和。以二氯甲烷提取後，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，硫酸鎂乾燥並濃縮。以矽酸柱色譜法(氯仿∶甲醇＝98∶2)提純所得油狀殘餘物，得到3.30g(產率46%)白色結晶狀所要產物。
熔點145-146℃NMR(90MHz，CDCl3)δ1.4-2.0(3H，m)，2.08(3H，s)，2.2-3.1(4H，m)，3.00(3H，s)，3.78(1H，寬峰，J＝13Hz)，4.56(1H，寬峰，J＝13Hz)，7.12(4H，m)。
元素分析(C15H22N2O3S)C M N理論值(%) 58.04 7.14 9.02實驗值(%) 57.64 6.93 9.00(步驟Ⅴ，第1部分)實施例1鹽酸
4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽將43.4g(0.142mol)1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶懸浮於1升3N鹽酸中，在回流下攪拌此懸浮液3小時。反應完成後，冷卻液體反應混合物，過濾所得白色結晶，用水洗滌，乾燥，得到37.8g(產率84%)所要化合物。
熔點＞265℃(分解)NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6-2.1(4H，m)，3.12(3H，s)，7.33(2H，D，J＝8Hz，8.01(2H，d，j＝8Hz)，8.8-9.5(2H，寬，DO交換)，10.46(1H，s，D2O交換)。
元素分析(C13H18N2O3S·HCl)C H N理論值(%) 48.98 6.01 8.79實驗值(%) 48.64 5.77 8.65重複上面同樣的過程，用上面參考實例中同樣的原料，得到以下化合物
實施例24-(4-乙磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽熔點＞220℃(分解)o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t，7Hz)，1.62～2.1(4H，m)，2.8～3.9(4H，m)，3.21(3H，q，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，8.8～9.5(2H，br)，10.38(1H，s，D2O 交換)元素分析 C14H20N2O3S·HClC H N理論值(%) 50.52 6.06 8.42實驗值(%) 50.31 6.30 8.29實施例34-(2-羥基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽熔點＞250℃o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6～2.1(4H，m)，3.10(3H，s)，6.65～6.87(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.6～9.4(2H，br，D2O 交換)，10.40(1H，s，D2O 交換)，12.05(1H，s，D2O)元素分析 C13H18N2O4S·HClC H N理論值(%) 46.64 5.72 8.37實驗值(%) 46.71 5.97 8.30
實施例44-(2-甲氧基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽熔點＞220℃(分解)o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.5～2.1(4H，m)，3.12(3H，s)，3.88(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，9.0(2H，br，D2O 交換)，10.32(1H，s，D2O 交換)
元素分析(C14H2N2O5S·HCl)C H N理論值(%) 48.20 5.78 8.03實驗值(%) 48.32 5.93 7.81重複上面同樣的過程，用1-乙醯基-4-(4-對-甲苯磺醯胺基苯甲醯基)哌啶或1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苄基)哌啶代替1-乙醯基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，得到以下化合物實施例5
4-(4-對-甲苯磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽熔點240-242℃· NMR(90MHz，DMSO-d6)δ 1.6-2.1(4H，m)2.5-3.8(5H，m)2.36(3H，s)7.24(2H，d，J＝8Hz)7.36(2H，d，J＝8Hz)7.76(2H，d，J＝8Hz)7.90(2H，d，J＝8Hz)9.0(2H，br)10.97(1H，s)元素分析(C19H22N2O3S·HCl·H2O)C H N理論值(%) 55.27 5.61 6.78實驗值(%) 55.25 5.68 6.85實施例6
4-(4-甲磺醯胺基苄基)哌啶鹽酸鹽熔點255-257℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.2-2.0(5H，m)，2.94(3H，s)，7.14(4H，s)，9.0(2H，寬)，9.67(1H，s)。
元素分析(C13H20N2O2S·HCl)C H N理論值(%) 51.22 6.94 9.19實驗值(%) 51.26 6.86 9.16(步驟Ⅴ，第2部分)實施例7
(±)-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽將參考實例3所得5.70g(14.8m mol)(±)-1-苯甲醯基-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶溶解於120ml 5N鹽酸和80ml甲醇的混合物中，回流所得溶液8小時。濃縮反應液，所得固體殘餘物從乙醇中重結晶，得到2.61g(產率55%)所要化合物，為白色結晶。
熔點235-237℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.2(4H，m)，2.6-4.1(5H，m)，3.11(3H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.0-8.5(2H，寬)，10.48(1H，寬)。
元素分析(C13H18N2O3S·HCl)
C H N理論值(%) 48.98 6.01 8.79實驗值(%) 48.86 5.87 8.77實施例8重複實例7的過程，用(±)-1-苯甲醯基-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)吡咯烷代替(±)-1-苯甲醯基-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶，得到以下化合物(±)-3-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)吡咯烷鹽酸鹽熔點198-200℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.7-2.5(2H，m)，3.0-3.8(4H，m)，3.14(3H，s)，4.20(1H，類四重峰，J＝7Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，9.5(2H，寬)，10.26(1H，s)。
元素分析(C12H16N2O3S·HCl)C H N理論值(%) 47.29 5.62 9.19實驗值(%) 47.17 5.49 9.11實施例9N-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽從參考實例4製得的1.90g 1-乙醯基-N-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶得到1.43g(產率90%)所要化合物。
熔點254-255℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.5-2.1(4H，m)，3.04(3H，s)，3.32(3H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，8.8-9.6(2H，寬，D2O交換)。
元素分析(C14H20N2SO3·HCl)C H N理論值(%) 50.50 6.37 8.42實驗值(%) 50.43 6.42 8.39實施例104-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-吡啶甲基)哌啶二鹽酸鹽將1.13g(18.8m mol)甲醇鈉加到3.0g(9.4m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽和1.55g(9.4m mol)4-氯甲基吡啶鹽酸鹽與90ml乙腈的懸浮液中。於室溫下攪拌此混合物10分鐘。加2.88g碳酸鉀於此混合物中，然後回流此混合物3小時。冷卻後，過濾液體反應混合物，濃縮濾液，通過矽膠色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5)提純此殘餘物。用鹽酸乙醇將產品轉化成其鹽酸鹽，並用甲醇/異丙醇重結晶，得到1.4g所要化合物。
熔點～207℃(分解)NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.30(4H，m)，3.11(3H，s)，4.53(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝4.9Hz)，8.92(2H，d，J＝5.9Hz)，10.41(1H，s，D2O交換)，11.6-12.0(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C19H23N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 51.12 5.64 9.41實驗值(%) 51.04 5.41 9.28
實施例114-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將35g(0.101mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽和55g碳酸鉀浮液於700ml二甲基甲醯胺中並於40℃下攪拌此懸浮液20分鐘。加19.6g(0.101ml)3-(2-氯乙基)吡啶鹽酸鹽和6.0g(0.036mol)碘化鉀於此懸浮液中並於90℃下攪拌此混合物3.5小時。過濾液體反應混合物，濃縮濾液，殘餘物經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇＝93∶7)提純。用鹽酸乙醇將提純後的產物轉化為其鹽酸鹽，從甲醇/異丙醇中重結晶得到13.4g所要化合物。
熔點200-207℃NMR(100MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.3(4H，m)，3.11(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.90-8.10(3H，m)，8.50(1H，d，J＝6.2Hz)，8.8(1H，d，J＝6Hz)，8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.43(1H，s，D2O交換)，10.90-11.40(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C20H25N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 52.17 5.91 9.13實驗值(%) 52.00 5.86 8.83實施例124-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[3-(4-吡啶基)丙基]哌啶二鹽酸鹽將0.295g(0.926m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽和0.380g(4.52m mol)碳酸氫鈉懸浮於4ml二甲基甲醯胺中並於85℃下攪拌此懸浮液40分鐘。加入0.20g(1.04m mol)4-(3-氯丙基)吡啶鹽酸鹽和0.31g(1.87m mol)碘化鉀並於85℃下攪拌此混合物1.5小時。過濾液體反應混合物並濃縮濾液，所得殘餘物經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝96∶4∶0.4)提純。用鹽酸乙醇將提純後的產物轉化為其鹽酸鹽，用己醇重結晶得到0.288g(66%)所要化合物。
熔點230℃(分解)NMR(100MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.4(6H，m)，3.10(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝6Hz)，8.83(2H，d，J＝6Hz)，10.44(1H，寬，D2O交換)，10.90-11.40(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C21H27N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實驗值(%) 52.95 6.10 8.73實施例131-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽將0.254g(0.797m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽和0.22g(1.88m mol)6-甲基-2-乙烯基吡啶和0.15g乙酸鈉懸浮於3ml甲醇和水(1∶1)的混合物中，回流此懸浮液2小時過濾液體反應混合物，濃縮濾液。殘餘物經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝96∶4∶0.4)提純。用鹽酸乙醇將提純後的產物轉化為其鹽酸鹽，用乙醇重結晶，得到0.285g(產率81%)所要化合物。
熔點219℃(分解)NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6-2.4(4H，m)，2.74(3H，s)，3.12(3H，s)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，t，J＝8Hz)，10.47(1H，s，D2O交換)，11.2(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C21H27N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實驗值(%) 52.94 6.16 8.73實施例144-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽(合成實例29化合物的另一方法)將10.0g(31.4m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽懸浮於20ml 1.32g氫氧化鈉的水溶液中並於室溫下攪拌此懸浮液1小時。過濾形成的固體，用水洗滌並乾燥，得到8.28g結晶。將此機械懸浮於由15ml水、15ml甲醇和0.2ml乙酸組成的溶液中。加3.39g 4-乙烯基吡啶於此懸浮液中，回流10小時。冷卻後，過濾形成的結晶，並用鹽酸乙醇液將其轉化成鹽酸鹽，得到7.54g所要化合物。
此化合物的熔點和NMR與實例29中從4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)吡啶鹽酸鹽和4-(2-氯乙基)吡啶所得化合物的相同，而實例29的方法與實例13的方法相同。
(步驟Ⅵ，第1部分)
實施例15
1-｛2-(2-咪唑並[1，2-a]吡啶基)乙基｝-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶1.02g(3.2m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽，1.34g碳酸氫鈉和10ml二甲基甲醯胺於80℃下攪拌1小時。加入0.48g 2-(2-氯乙基)咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽和0.53g碘化鉀並於80℃下攪拌此混合物2小時。過濾此混合物，濃縮濾液，殘餘物經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)提純。濃縮預期化合物的餾分，固體殘餘物從乙酸乙酯中重結晶，得到0.25g(產率18%)所要化合物。
熔點190-191℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-1.9(4H，m)，2.18(2H，m)，2.4-3.6(7H，m)，3.10(3H，s)，6.80(1H，dt，J＝5.2Hz)，7.04-7.34(4H，m)，7.72(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝7Hz)元素分析(C22H26N4O3S)C H N理論值(%) 61.95 6.14 13.14實驗值(%) 61.92 6.10 12.92
實施例16
1-[2-(3-咪唑並[1，2-a]吡啶基)-1-氧代乙基]-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽ⅰ)將22.1g 3-乙醯基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於220ml乙酸中。於0℃下滴加35.1ml30%氫溴酸乙酸溶液。然後，於0℃下滴加28.6g溴。於40℃下攪拌此混合物2小時，濾出所得結晶。將所得結晶溶解於100ml水中。用過量的碳酸氫鈉水溶液調節此溶液至鹼性，然後用乙酸乙酯提取。濃縮有機層，所得棕色固體經矽膠柱色譜法(用乙酸乙酯洗脫)提純，得到13.5g(產率40%)3-溴乙醯基咪唑並[1，2-a]吡啶，為黃色結晶。
ⅱ)由1.91g(6.0m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽，3.0g碳酸鉀和40ml二甲基甲醯胺組成的懸浮液於80℃下攪拌1小時。冷至室溫後，加入上面步驟ⅰ)所得的1.99g 3-溴乙醯基咪唑並[1，2-a]吡啶並於室溫下攪拌6小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，所得固體殘餘物經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇＝96∶4)提純。用鹽酸乙醇液將提純後的產物轉化為其二鹽酸鹽，從甲醇/丙酮中重結晶得到1.75g(產率58%)所要化合物。
熔點176-178℃NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.10(4H，m)，3.12(3H，s)，3.33(2H，m)，3.48-3.90(3H，m)，4.96(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s)，9.54(1H，d，J＝6.8Hz)，10.50(1H，s，D2O交換)，10.72(1H，寬，D2O交換)，元素分析(C22H24N4O4S·2HCl·2H2O)C H N理論值(%) 49.39 5.35 10.47實驗值(%) 49.46 5.09 10.41(步驟Ⅵ，第3部分)實施例17
4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌啶二草酸鹽將10.0g(31.4m mol)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽懸浮於20ml11.32g氫氧化鈉的水溶液中並於室溫下攪拌此懸浮液1小時。濾出形成的結晶，水洗，乾燥，得8.28g 4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。2.0g(7.09m mol)所得結晶，1.57g氯乙基吡咯烷基鹽酸鹽，2.35g碘化鉀和40ml二甲基甲醯胺的混合物在80℃下攪拌3小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，殘餘物固體經矽膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)提純。用0.32g草酸乙醇溶液轉化此純產物為其二草酸鹽。從甲醇/乙醇中重結晶後，得到0.40g(產率10%)所要化合物。
熔點214-216℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.3(8H，m)，2.4-3.6(13H，m)，3.08(3H，s)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)。
元素分析(C19H29N2O3S·2(COOH)2)C H N理論值(%) 49.37 5.94 7.51實驗值(%) 49.40 5.85 7.37(步驟Ⅵ，第4部分)實施例18
1-(5-甲基-2-呋喃基)甲基｝-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶將1.88毫升福馬林和1.07克甲基呋喃加入4.43克(15.7毫摩爾)實例17的游離4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶、1.57g冰醋酸和10毫升水的混合物中，所得混合物在90℃下攪拌2小時。冷卻後，用20%的氫氧化鈉水溶液中和並用二氯甲烷提取。用水和飽和食鹽水溶液洗滌有機層，以硫酸鎂乾燥，濃縮。固體殘渣在乙醇/甲醇中重結晶，得到所需的化合物4.16g(得率70%)。
熔點181-182℃
NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.9(4H，m)，1.9-2.3(2H，m)，2.23(3H，d，J＝1Hz)，2.6-3.4(3H，m)，3.10(3H，s)，3.43(2H，s)，5.97(1H，m6.13(1H，d，J＝3Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)元素分析C19H24N2O4SC H N理論值(%) 60.62 6.43 7.44實驗值(%) 60.43 6.46 7.44(步驟Ⅵ，第5部分)實施例19
4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(2-喹喔啉基)-乙基]哌啶將5.0克(15.7毫摩爾)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽懸浮於5毫升乙醇中，再向其中加入2.49克2-甲基喹喔啉和7.0毫升福馬林，在90℃下將此混合物攪拌1小時。冷卻後，用20%氫氧化鈉水溶液中和，所形成的結晶從乙酸乙酯中重結晶，得到所需之化合物0.32克(得率5%)。
熔點156-157℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.4(7H，m)，2.6-3.5(7H，m)，3.13(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.73-8.15(6H，m)，8.91(1H，s)元素分析C23H26N4O3SC H N理論值(%) 62.99 5.98 12.78實驗值(%) 62.83 5.95 12.61(步驟Ⅵ，第6部分)
實施例20和211-乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶和1-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶在80℃下將含2.54克(7.97毫摩爾)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽、5克碳酸鉀和40毫升二甲基甲醯胺的懸浮液攪拌1小時。加入1.3g(8.3毫摩爾)碘乙烷並於80℃下攪拌此混合物12小時。將混合物過濾，濾液濃縮至得到固體殘渣。用矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝(90∶9∶1)將殘渣純化。所要餾分濃縮至乾燥，再將殘渣用鹽酸乙醇溶液轉化成其鹽酸鹽，在甲醇/乙酸乙酯中重結晶後，得到所需之化合物。
實施例201-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽0.23克熔點188-191℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.65-2.30(4H，m)，2.60-3.95(7H，m)，3.05(3H，s)，3.78(2H，q，J＝7Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)元素分析C17H26N2O3S·HClC H N理論值(%) 54.45 7.27 7.47實驗值(%) 54.20 7.09 7.24實施例211-乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶鹽酸鹽1.70克熔點204-207℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7Hz1.64-2.23(4H，m)，2.62-3.90(7H，m)，3.13(3H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，10.42(1H，寬峰)元素分析C15H22N2O3S·HClC H N理論值(%) 51.93 6.70 8.08實驗值(%) 51.76 6.57 7.86
實施例22N-甲基4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將1.5克(3.26毫摩爾)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽加入0.242克(10.08毫摩爾)氫化鈉於30毫升二甲基甲醯胺的懸浮液中，於60℃下將此混合物攪拌5小時。隨後在室溫下加入0.56克(3.94毫摩爾)碘甲烷並將所得到的混合物在該溫度下攪拌2小時。將液體反應混合物過濾，濾液濃縮至得到殘渣，以矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3)純化。以鹽酸乙醇溶液將所得的產物轉化成鹽酸鹽，得到所需的化合物0.5克。
熔點～182℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.4(4H，m)，3.02(3H，s)，3.31(3H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.98(3H，m)，8.45(1H，寬峰，J＝7Hz)，8.80(2H，m)，元素分析C21H27N3O3S·2HClC H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實驗值(%) 53.37 6.12 8.65實施例23N-丁基4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽除以碘代正丁烷代替碘甲烷外，按實例22的方法進行反應，所得產物以矽膠色譜法純化，得到所需之化合物。物理性質如下熔點110-111℃
NMR(90MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.2-3.3(19H，m)，2.88(3H，s)，3.73(2H，t，J＝8Hz)，7.2(1H，q，J＝6.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.5-7.64(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，dd，J＝2，6Hz)，8.5(1H，d，J＝2Hz)元素分析C24H23N3O3SC H N計算值(%) 64.97 7.51 9.47實驗值(%) 64.90 7.41 9.43實施例244-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)羥甲基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將2.0克(5.16毫摩爾)4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶溶於150毫升甲醇，在冰冷卻下向此溶液加入0.39克硼氫化鈉，將此混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下滴入鹽酸乙醇溶液以酸化此液體反應混合物並濾出所形成的無機物。濃縮濾液，將所得的油狀殘渣溶於乙醇。加氨水使溶液成鹼性並進一步將形成的無機物濾出。濃縮濾液，將所得的油狀殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)進行純化。以常用方法將所得的油轉化成鹽酸鹽，得到所需之化合物0.76克。
熔點～182℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.3-2.4(4H，m)，2.92(3H，s)，4.22(1H，寬峰)，7.23(4H，m)，7.6-7.9(2H，m)，8.28(1H，dt，J＝1，7Hz)，8.65(1H，d，J＝5Hz)，9.64(1H，s，重水交換)10.8(1H，寬峰，重水交換)元素分析C21H29N3O3S·2HClC H N計算值(%) 52.94 6.56 8.82實驗值(%) 53.16 6.83 8.61實施例25N-甲基4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽(合成實例22化合物的另一方法)將0.8克(2.7毫摩爾)N-甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶二鹽酸鹽、0.52克(2.7毫摩爾)3-(2-氯乙基)吡啶鹽酸鹽、3.0克碳酸鉀和0.2克碘化鉀溶於15毫升二甲基甲醯胺，在90℃下將此溶液攪拌3.5小時。冷卻後濾出無機物，濾液濃縮至得到殘渣，按矽膠色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3)將殘渣純化。用常用方法使純產物轉化為其鹽酸鹽，得到所需之化合物0.6克。此產物的熔點和核磁共振數據與實例22的數據符合。
實施例26-115列於表3-12的每一化合物是按實例1-25中相同的方法由示於參考實例3-5中的哌啶化合物、吡咯烷化合物和它們的囟化物製得的。
現已製得本發明的各種化合物，包括雜環或稠合芳環化合物。
權利要求
1.通式(I)的哌啶衍生物及其在藥理上可接受的鹽的製備方法，
式中R1是低級烷基或甲苯基；R2是氫、羥基、低級烷氧基或低級烷基；R3是氫、低級烷基、低級鏈烯基、環烷基或環烷基烷基；X是-CO-、-CH2-或-CHOH-；g是1～3的整數；h是1～3的整數；Y是氫、低級烷基、低級鏈烯基、氰基、-CH2COOR，其中R是氫或低級烷基、環烷基、環烷基烷基
其中L是1或2、Y或是-A-B，其中A為-(CH2)n-，(n為1～5的整數)、含1～5個碳原子的直鏈亞烷基，它是從直鏈烷烴衍生的二價基團，此直鏈烷烴有低級烷烴、苯基或羥基直接連於一個或多個構成此烷烴的碳原子上，將兩端碳原子上的各一個氫除去而形成、含1～5個碳原子的直鏈亞烯基，它是從直鏈烯烴衍生的二價基團，此直鏈烯烴在相鄰的兩個碳原子間有雙鍵，將兩端碳原子上的各1個氫除去而形成、-(CH2)k-S-(K為2～5的整數)、-(CH2)pCO-(P為1～4的整數)，B為氰基、-NR4R5、或以下基團
其中R4和R5各為氫或低級烷基、R6為氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、咪唑基、羥基或囟素；R7和R8各為氫、囟素、低級烷基、低級烷氧基或甲磺醯胺基；R9、R10和R11各為氫或低級烷基，該方法選自於下列方法1-91.該方法包括水解X為-CO-和Y為-COR′(其中R′為低級烷基)的通式(I)化合物，得到X為-CO-和Y為H的通式(I)化合物；
2.該方法包括X為-CO-和Y為氫的通式(I)化合物與通式為Z-A-B或
的化合物反應，得到X為-CO-和Y為-A-B或
3.該方法包括X為-CO-和Y為氫的通式(Ⅰ)化合物與通式如下的化合物反應，
得到X為-CO-和Y為-(CH2)2
的通式(Ⅰ)化合物；
4.該方法包括還原X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物，得到X為-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物；
5.該方法包括R3為氫和X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物與化合物R′Hal反應，得到R3為R′和X為-CO-，R′為低級烷基，Hal為囟素的通式(Ⅰ)化合物；
6.該方法包括還原R3為R′和X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物，得到R3為R′和X為-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物；
7.該方法包括還原X為-CO-或-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物，得到X為-CH2-的通式(Ⅰ)化合物；
8.該方法包括通過曼尼希(Mannich)反應，轉化Y為氫的通式(Ⅰ)化合物得到A為-CH2-和B為
的通式(Ⅰ)化合物或者A為
的通式(Ⅰ)化合物；
9.該方法包括使Y為氫和/或R3為氫的通式(Ⅰ)化合物反應，以便得到R3和/或Y為低級烷基、低級鏈烯基或環烷基的通式(Ⅰ)化合物。(2)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團。(3)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式
的基團。(4)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中A為式-(CH2)n-的基團，n為1～5的整數。(5)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中B為
(6)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中B為式
(7)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團;A為式-(CH2)n-的基團，其中n為1～5的整數;B為式
(8)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團;A為式-(CH2)n-的基團，其中n為1～5的整數;B為式
(9)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中R1為低級烷基;X為式-CO-的基團;A為式-(CH2)n-的基團，其中n為1～5的整數;B為式
(10)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(3-哌啶基)乙基〕哌啶。(11)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(4-哌啶基甲基)哌啶。(12)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(4-哌啶基)丙基〕哌啶。(13)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(14)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶。(15)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(16)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔4-(3-吡啶基)丁基〕哌啶。(17)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(4-吡啶基硫)乙基〕哌啶。(18)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(19)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔3-(3-吡啶基)丙基〕哌啶。(20)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(5-氯-3-吡啶基)乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(21)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶。(22)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)-1-(2-苯乙基)哌啶。(23)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(24)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(25)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(26)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺醯胺基苯甲醯基)哌啶。(27)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物，其中g和h各為2。(28)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物，其中g為3，h為1。(29)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物，其中g為2，h為3。(30)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物，其中g為1，h為2。(31)按權利要求
1所述的方法製備哌啶衍生物，其中g為1或2，h為2或3。(32)一種藥物組合物，此組合物包括權利要求
1中所規定的藥理上有效量的哌啶衍生物或其藥理上可接受的鹽和藥理上可接受的載體。(33)一種應用權利要求
1所規定的哌啶衍生物或其藥理上可接受的鹽治療或預防心律不齊的方法。
專利摘要
一類新的治療心律不齊有效的哌啶衍生物，其化學式如下；式中R
文檔編號A61P9/06GK87100928SQ87100928
公開日1987年9月9日 申請日期1987年2月25日
發明者生沼斉, 山中基資, 三宅一俊, 星子知, 南法夫, 庄司忠夫, 大工嘉治, 澤田光平, 野本研一 申請人:衛材株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan