二氮雜萘衍生物的製作方法

2023-12-08 23:57:51

專利名稱：二氮雜萘衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的二氮雜萘衍生物。
背景技術：
以前本發明人發現了具有止痛效果的新的二氮雜萘衍生物，並完成了關於該衍生物地發明[PCT/JP98/03045，國際專利公開號WO99/02527A1]。但是，繼續研究，本發明人發現該衍生物在治療某些疾病時效果不大，如治療神經系統受到損傷的糖尿病性神經病時達不到理想的止痛效果，另外發明人認識到該衍生物用藥可能導致副作用，例如甲狀腺肥大等。
發明公開
本發明的目的是提供新的二氮雜萘衍生物，相對於本發明人以前開發的上述衍生物該衍生物具有優異的藥用性能，在藥學領域中更有用。
為達到上述目的，本發明人進行了廣泛的研究，發現了可達到本發明目的的、由下述通式(1)表示的新的衍生物。
本發明提供了由下述通式(1)表示的新的二氮雜萘衍生物
其中R1表示氫原子或低級烷基基團；
R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、苯基、或在苯環上任選有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團；
R3和R4各自獨立地表示-Y-O-Z-R5基團(其中Y是低級亞烷基基團，Z是單鍵或低級亞烷基基團，和R5是具有1-3個選自下述基團的取代基的苯基基團滷原子、低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級烷氧羰基)乙基基團和2，2-二(低級烷氧羰基)乙烯基基團；或者R3和R4之一是-Y-O-Z-R5基團(其中Y、Z和R5如上文定義)，而另一個是低級烷基、苯基或苯基-低級烷基基團；
條件是當R2是苯環上任選有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團和R3和R4中至少一個是苯環上有1-3個低級烷氧基的苄氧基-低級烷基基團的情況除外。
本發明還提供了包括上述二氮雜萘衍生物和藥用載體的藥物組合物；具體地，可作為止痛劑的藥物組合物，可作為糖尿病性神經病治療劑的藥物組合物，和/或可作為腺苷增強劑的藥物組合物。
進一步的，本發明提供了緩解患者疼痛的方法，治療患者糖尿病性神經病的方法，或提高患者的腺苷的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的上述二氮雜萘衍生物。
下面對本發明的所述衍生物做詳細描述。
上述通式(1)和本說明書其它通式中各個基團的實例如下文所述。在說明書中，用於描述含碳基團的用詞「低級」是指「具有1-6個碳原子」。
低級烷基基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和類似的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。
環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和類似的具有3-8個碳原子的環烷基基團。
低級烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和類似的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團。
低級亞烷基基團的實例包括亞甲基、亞乙基、次乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基和類似的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團。
滷原子的實例包括氟、氯、溴和碘。
滷代低級烷基的實例包括具有選自氟、氯、溴和碘的滷原子作為取代基的全滷代-(C1-6)烷基，具體地包括全氟代-(C1-6)烷基。其具體實例是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
2，2-二(低級烷氧羰基)乙基基團的實例包括2，2-二甲氧羰基乙基、2，2-二乙氧羰基乙基、2，2-二丙氧羰基乙基、2，2-二丁氧羰基乙基、2，2-二戊氧羰基乙基、2，2-二己氧羰基乙基和類似的2，2-二(C1-6烷氧羰基)乙基基團。
2，2-二(低級烷氧羰基)乙烯基基團的實例包括2，2-二甲氧羰基乙烯基、2，2-二乙氧羰基乙烯基、2，2-二丙氧羰基乙烯基、2，2-二丁氧羰基乙烯基、2，2-二戊氧羰基乙烯基、2，2-二己氧羰基乙烯基和類似的2，2-二(C1-6烷氧羰基)乙烯基基團。
苯基-低級烷基基團的實例包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基和類似的苯基-C1-6烷基基團。
除了上述苯基-低級烷基以外，在苯環上任選有1-3個低級烷氧基基團的苯基-低級烷基基團的實例包括2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基、4-丙氧基苄基、4-丁氧基苄基、4-戊氧基苄基、4-己氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基、2，3，5-三甲氧基苄基、2，4，5-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，4，5-三乙氧基苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、5-(4-甲氧基苯基)戊基、6-(4-甲氧基苯基)己基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基、5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊基、6-(3，4，5-三甲氧基苯基)己基和類似的在苯環上任選有1-3個C1-6烷氧基的苯基-C1-6烷基基團。
除了上述未取代的苯基基團外，具有1-3個選自下述基團滷原子、低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級烷氧羰基)乙基基團和2，2-二(低級烷氧羰基)乙烯基基團作為取代基的苯基基團的實例如下2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、3-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二乙氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二丙氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二丁氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二戊氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二己氧羰基乙基)苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、3-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二乙氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二丙氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二丁氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二戊氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二己氧羰基乙烯基)苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、2，3，4-三(三氟甲基)苯基、2，3，5-三(三氟甲基)苯基、2，4，5-三(三氟甲基)苯基、3，4，5-三(三氟甲基)苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、3，4，5-三羥基苯基、2，4-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、3，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，6-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，4，6-三(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，4-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、3，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，6-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，4，6-三(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、3，4-亞甲基二氧基-5-甲氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基-4-甲氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-甲氧基苯基、5-羥基-3，4-亞甲基二氧基苯基、5-羥基-2，3-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-2，3-亞甲基二氧基苯基、3-羥基-4，5-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-3，5-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-2，6-亞甲基二氧基苯基、3，5-二羥基-4-甲氧基苯基、2，6-二羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-羥基-3，5-二叔丁基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、2-氯-4，5-亞甲基二氧基苯基、5-氯-2，3-亞甲基二氧基苯基、2-氯-4-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、2-氯-4-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-氯-2-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、2-氯-4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-氯-2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-甲氧基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-甲氧基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、4-甲基-2，3-亞甲基二氧基苯基、2-甲基-3，4-亞甲基二氧基苯基、3-羥基-4-甲基苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-甲基苯基、2，3-亞甲基二氧基-4-三氟甲基苯基、3，4-亞甲基二氧基-5-三氟甲基苯基、3-羥基-4-三氟甲基苯基、4-羥基-3-三氟甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-三氟甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-三氟甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-羥基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-羥基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基等。
在本發明的二氮雜萘衍生物中下述定義(1)-(6)的一組化合物是優選的，在下文中該組化合物被稱為本發明的A組化合物。
(1)其中R3和R4之一是低級烷基時的通式(1)表示的二氮雜萘衍生物。
(2)通式(1)的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子。
(3)上述第(2)項的二氮雜萘衍生物，其中R2是在苯環上任選具有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團。
(4)上述第(3)項的二氮雜萘衍生物，其中Z是單鍵。
(5)上述第(4)項的二氮雜萘衍生物，其中R5是有1-3個低級烷氧基取代基苯基基團。
(6)上述第(5)項的二氮雜萘衍生物，其中R2是在苯環上任選具有1-3個低級烷氧基的苄基基團。
在本發明的上述A組化合物中，(4)-(6)的化合物具有特別良好的藥物活性。
在本發明的二氮雜萘衍生物中，另一組優選的化合物包括下述(7)-(9)定義的化合物，這一組化合物被稱為本發明的B組化合物。
(7)通式(1)表示的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級烷基和Z是單鍵。
(8)上述第(7)項的二氮雜萘衍生物，其中R5是有3個低級烷氧基取代基苯基基團。
(9)上述第(7)項的二氮雜萘衍生物，其中R5是3，4，5-三低級烷氧基-苯基基團。
本發明的上述B組化合物顯示出良好的藥物活性，且具有最小化的副作用。其中，(8)和(9)定義的化合物具有更好的藥物活性。
按照其良好的藥物活性和副作用，本發明優選的二氮雜萘衍生物所包括的具體化合物列於下述第(10)項
(10)1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽(olate)，1-苄基-3-[乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-甲基-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-苄基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，和1-(4-甲氧基苄基)-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
在這些化合物中，最優選的是1-苄基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
本發明的二氮雜萘衍生物可用各種方法製備。下面參照反應流程給出方法的實例。
。
在反應流程-1中，使化合物(2)與碘代苯二乙酸酯在鹼存在下進行反應，得到化合物(3)。反應中以水作為適當的溶劑。所用的鹼包括例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。鹼和碘代苯二乙酸酯各自優選以相對於原料化合物稍微過量的摩爾量使用。該反應在大約0℃-室溫左右進行，大約在1-10小時完成。
接著，所得到的化合物(3)與硫醚衍生物(4)反應，得到本發明的化合物(1)。該反應用低級醇，如甲醇、乙醇、三氟乙醇等作為溶劑進行，並加入適當量的酸催化劑，例如對甲苯磺酸、乙酸等。硫醚衍生物(4)優選的用量是每摩爾化合物(3)使用大約1-10摩爾。酸催化劑的使用量優選是每摩爾化合物(3)使用0.005-0.5摩爾。該反應在室溫-回流溫度範圍內進行，大約在10分鐘-24小時完成。
在上述方法中，用作原料的化合物(2)可按照例如下面的步驟製備。
。
在反應流程-2中，化合物(5)的乙醯化反應通過在100℃-回流溫度下於過量的乙酸酐中加熱化合物(5)10-100小時進行。此反應得到的乙醯胺衍生物(6)的環化反應通過在芳烴惰性溶劑如甲苯、二甲苯、三甲苯、異丙基苯和甲基·異丙基苯中，在鹼如叔丁醇鉀或甲醇鈉存在下加熱乙醯胺衍生物(6)來完成。優選的鹼量是每摩爾原料化合物的1-5倍摩爾量。加熱溫度在100℃-回流溫度的溫度範圍內，加熱時間在大約0.5-5小時範圍內。
通過上述方法得到本發明的化合物(1)具有如下共振結構。因此，本發明的化合物可用下述結構式的任何一種表示。
本發明化合物很容易通過常規的分離和純化方法進行分離和純化。這些方法包括一般常用的吸附色譜、製備薄層色譜、重結晶和溶劑萃取等。
本發明的某些化合物具有硫和/或碳原子的不對稱中心，因此具有光學異構體。本發明包括外消旋體和單一的光學活性形式，前者是這些光學異構體的混合物，後者是光學異構體。光學活性的異構體可以通過常規方法分離，例如用已知的光學拆分試劑。
本發明通式(1)表示的化合物具有良好的止痛效果，因此可用作藥物，特別是作為止痛劑。具體地說，該化合物能有效的緩解術後疼痛和癌症的疼痛。本發明化合物也可以用作糖尿病性神經病的治療劑。本發明化合物的特徵在於與本發明人以前開發的二氮雜萘衍生物相比其副作用例如甲狀腺肥大的副作用最小。
本發明提供了含有上述通式(1)表示化合物作為活性成分的藥物組合物。用本發明的化合物和藥用載體可將本發明的藥物組合物製成常規的藥用製劑，然後用藥。
在本發明藥物組合物中使用的藥用載體的實例包括常規的稀釋劑或賦形劑，例如填充劑、混合劑、粘合劑、溼潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等，可根據所需要的單位劑量形式適當的進行選擇和使用。
根據治療目的可以在各種形式中適當選擇單位劑量形式，典型的實例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)、膏劑等。
在生產片劑時，可使用的上述載體是賦形劑，如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸和磷酸鉀；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖糖漿、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、幹澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、海帶多糖(laminaran)粉、碳酸氫鈉和碳酸鈣；表面活性劑例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸單甘油酯；崩解抑制劑例如蔗糖、硬脂、可可脂和氫化油；吸收促進劑例如季銨鹼和十二烷基硫酸鈉；溼潤劑例如甘油和澱粉；吸附劑例如澱粉、乳糖、高嶺土、硼潤土和膠體矽酸；以及潤滑劑例如純化的滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。如果需要，可以把片劑製成包衣片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、膜包衣片、雙層片或多層片。
在製備丸劑時，可作為藥用載體使用的是賦形劑如蔗糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；和崩解劑例如海帶多糖和瓊脂。
在製備栓劑時，可使用的藥用載體是聚乙二醇、可可脂、高級醇或它們的酯、明膠、半合成的甘油酯等。
膠囊通常按照常規方法將本發明化合物與上文所列舉的一種或多種藥用載體混合，然後將該混合物填充在硬明膠膠囊、軟明膠膠囊的殼等等之內。
當本發明的化合物以注射劑如溶液、乳劑或懸浮劑的形式提供時，所述的製劑優選是無菌的和與血液等滲的。在這些製劑中使用的稀釋劑包括例如水、乙醇、macrogols、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醯基醇、多氧化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等。在這種情況下，可將氯化鈉、葡萄糖或甘油加入該藥物組合物，其加入量足以使其得到等滲溶液。還可以向其中加入常用的增溶劑、緩衝劑、潤滑劑等。
在製備糊、霜、膠體等形式的膏劑時，可使用的稀釋劑是白色的礦脂、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、硼潤土等。
另外，如果需要，還可以在本發明的藥物組合物中摻入著色劑、保鮮劑、芳香劑、香味劑、甜味劑或其它藥物。
本發明藥物組合物中本發明化合物(活性成分化合物)的比例不是關鍵，可以在很寬的範圍選擇。通常優選所述化合物的量是藥物組合物的大約0.5-大約90wt％，優選大約1-大約85wt％。
對本發明藥物組合物的用藥方法沒有特別的限制。因此，可以根據劑量形式、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴重程度等進行選擇。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊可口服使用。注射劑可單獨給藥或與葡萄糖、胺基酸等一起通過靜脈內途徑常規輸液，或通過肌內、皮膚內、皮下或腹膜內途徑注射，而栓劑是通過直腸內給藥。
本發明藥物製劑的劑量可根據其應用、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴重程度等適當的進行選擇，但作為活性成分的本發明化合物的劑量對成人來說，優選每天每公斤體重大約是0.5-20mg，更優選大約1-10mg。該藥物製劑可一天給藥一次，或每天分成2-4次的劑量。
實施本發明的最佳方式
為了更詳細地說明本發明，對用於製備本發明化合物的原料化合物的製備方法的實施例進行了描述，本發明化合物的製備方法也以實施例的方式進行了說明。
在各個實施例中，除非另有說明，1H-NMR光譜以二甲亞碸-d6(DMSO-d6)為溶劑，以四甲基矽烷(TMS)為內標進行測定。
參考實施例1
(1)1-苄基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備
在400ml乙酸酐中溶解36.7g 2-苄氨基煙酸甲酯，接著在160℃攪拌48小時。在完成反應後，減壓除去乙酸酐，殘餘物溶解於400ml乙醚，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二次，和用水洗滌一次，用無水硫酸鎂乾燥和減壓濃縮，得到39.0g油狀的2-(N-乙醯基-N-苄基)氨基煙酸甲酯。
然後，在室溫下，將上面得到的22.5g化合物溶解於300ml二甲苯，向其中加入21.3g叔丁醇鉀，該混合物在150℃攪拌2小時。冷卻後，混合物用250ml水萃取，在水相中加入檸檬酸水溶液將水層的pH調節至3。過濾沉澱的結晶，並用甲醇洗滌，得到20.5g 1-苄基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
熔點250-253℃
1H-NMR(δppm)5.55(2H，s)，5.97(1H，s)，7.15-7.35(6H，m)，8.26(1H，d，J＝7.7)，8.60(1H，d，J＝4.7)，11.79(1H，brs)
(2)-(8)下述化合物的製備
按照(1)所述的方法，和使用相應的原料，合成下述(2)-(8)的化合物。
(2)4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點300℃以上
1H-NMR(δppm)5.76(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.14(1H，d，J＝7.7)，8.51(1H，d，J＝4.7)，11.58(2H，brs)
(3)1-(4-甲氧基苄基)-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點256-259℃
1H-NMR(δppm)3.69(3H，s)，5.48(2H，s)，5.96(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.7)，7.23(2H，d，J＝8.7)，7.28(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.25(1H，d，J＝7.7)，8.62(1H，d，J＝4.7)，11.76(1H，
(4)1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點254-257℃
1H-NMR(δppm)3.60(3H，s)，3.67(6H，s)，5.47(2H，s)，5.96(1H，s)，6.60(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.26(1H，d，J＝7.7)，8.64(1H，d，J＝4.7)，11.80(1H，brs)
(5)1-苄基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點261-264℃
1H-NMR(δppm)2.49(3H，s)，5.49(2H，s)，5.87(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.9)，7.12-7.29(5H，m)，8.09(1H，d，J＝7.9)，11.78(1H，brs)
(6)4-羥基-1-正丙基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點257-259℃
1H-NMR(δppm)0.89(3H，t，J＝7.4)，1.51-1.68(2H，m)，4.26(2H，t，J＝7.4)，5.89(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝4.5，7.6)，8.23(1H，d，J＝7.6)，8.64(1H，d，J＝4.5)，11.70(1H，brs)
(7)1-環己基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點265-268℃
1H-NMR(δppm)1.11-1.91(8H，m)，2.58-2.88(2H，m)，5.30-5.67(1H，m)，5.85(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.21(1H，d，J＝7.7)，8.63(1H，d，J＝4.7)，11.57(1H，brs)
(8)4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點288-290℃
1H-NMR(δppm)5.94(1H，s)，7.17-7.30(3H，m)，7.35-7.52(3H，m)，8.26(1H，d，J＝7.9)，8.39(1H，d，J＝4.7)，11.51(1H，brs)
(9)1-苄基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
將碳酸鈉(3.1g)(29mmol)溶解於200ml水，然後在其中溶解7.0g(28mmol)化合物(1)。然後在室溫下向其中加入9.0g(28mmol)碘代苯二乙酸酯，攪拌5小時。反應完成後，過濾收集沉澱的結晶，依次用水、甲醇和乙醚洗滌，在室溫減壓乾燥20小時，得到10.1g標題化合物。
熔點147-149℃(分解)
1H-NMR(δppm)5.56(2H.s).7.11-7.26(6H，m)，7.33-7.54(3H，m)，7.84(2H，d，J＝7.4)，8.32(1H，d，J＝7.4)，8.50(1H，d，J＝4.5)
(10)-(16)下述化合物的製備
按照(9)所述的方法，和使用相應的原料，合成下述(10)-(16)的化合物。
(10)3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點300℃以上
1H-NMR(δppm)7.10(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.53(3H，m)，7.81(2H，d，J＝7.4)，8.20(1H，d，J＝7.7)，8.42(1H，d，J＝4.7)，11.01(1H，8)
(11)1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基碘鎓-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點128-130℃
1H-NMR(δppm)3.68(3H，s)，5.48(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.9)，7.15(1H，dd，J＝4.9，7.9)，7.22(1H，d，J＝8.9)，7.36-7.55(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.4)，8.31(1H，d，J＝7.9)，8.51(1H，d，J＝4.9)
(12)3-苯基碘鎓-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點132-134℃
1H-NMR(δppm)3.58(3H，s)，3.60(3H，s)，5.48(2H，s)，6.56(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.55(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7.7)，8.33(1H，d，J＝7.7)，8.52(1H，d，J＝4.7)
(13)1-苄基-7-甲基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點139-140℃
1H-NMR(δppm)2.47(3H，s)，5.53(2H，s)，7.01(1H，d，J＝7.9)，7.10-7.53(8H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4)，8.20(1H，d，J＝7.9)
(14)3-苯基碘鎓-1-正丙基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點133-135℃
1H-NMR(δppm)[CDCl3]0.91(3H，t，J＝7.5)，1.45-1.61(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7.6)，7.04(1H，dd，J＝4.6，7.6)，7.32-7.50(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.5)，8.38(1H，d，J＝7.6)，8.47(1H，d，J＝4.6)
(15)1-環己基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點136-138℃
1H-NMR(δppm)1.13-1.87(8H，m)，2.50-2.75(2H，m)，5.30-5.50(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝4.6，7.7)，7.35-7.53(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.2)，8.30(1H，d，J＝7.7)，8.53(1H，d，J＝4.6)
(16)1-苯基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點141-143℃
1H-NMR(δppm)[CDCl3]7.07(1H，dd，J＝4.6，7.6)，7.22(1H，d，J＝7.3)，7.31-7.56(6H，m)，8.01(2H，d，J＝7.6)，8.39(1H，d，J＝4.6)，8.49(1H，d，J＝7.6)
(17)-(20)下述化合物的製備
按照(1)所述的方法，和使用相應的原料，合成下述(17)和(18)的化合物。按照(9)所述的方法，和使用相應的原料，合成下述(19)和(20)的化合物。
(17)1-乙基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
(18)4-羥基-1-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
(19)1-乙基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
(20)1-甲基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
實施例1
1-苄基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽的製備
將(9)所得到的化合物(2.3g，5.1mmol)、1.7g(6.2mmol)甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基丙基)硫化物和30mg對甲苯磺酸溶解在20ml三氟乙醇中，室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，蒸出三氟乙醇，殘餘物用矽膠柱色譜純化(展開溶劑甲醇∶氯仿＝1∶25)。用甲醇洗滌所得到的結晶，得到2.4g標題化合物。
實施例2-38
具有下表1-5結構的本發明化合物按照實施例1的方法進行製備。下表中給出了這些化合物的熔點和1H-NMR分析數據。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
藥物試驗1
對糖尿病性神經病的治療效果
通過給8周齡的S.D.大鼠靜脈內注射溶解於0.01M檸檬酸鹽緩衝溶液中的50mg/kg鏈脲黴素(STZ)，得到試驗模型組。在給藥之後，每個籠子放入並保持5隻大鼠。
STZ用藥3周後，通過擠壓刺激每隻大鼠左後爪的疼痛閾值用Randall-Selitto Test[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409-419(1957)]測量。如此得到的數值稱作「前值」。
選擇前值為30mmHg或更小的大鼠，並分成三組，每組8-10隻大鼠(n＝8-10)。
將含有試驗化合物的5％阿拉伯膠溶液的試驗樣品口服給試驗動物，在上述三組中有一組進行此試驗(試驗組)，所述試驗化合物的每一劑量是30mg/kg，用藥的溶液量是10ml/kg，一天一次，連續21天。另一組定為對照組，這一組的試驗動物只給5％阿拉伯膠溶液的試驗樣品，每一劑量是10ml/kg，一天一次，連續21天。最後的第三組不給試驗動物任何試驗樣品(未處理組)。
在第14和第21天，在給藥後測量試驗動物左後爪的疼痛閾值3小時。疼痛閾值的回收率用下式計算
回收率(％)＝[(T-C)/(N-C)]×100
(其中T是試驗組的平均值，C是對照組的平均值，和N是未處理組的平均值)。
下表13給出了結果。
表13
表13的結果清楚地表明，本發明的化合物用於治療糖尿病性神經病時顯示出優異的效果。
藥物試驗2
腺苷增強效應
實施例1和34的化合物作為試驗化合物，以二甲亞碸溶液的形式使用。
作為試驗動物，使用Hartley雄性豚鼠(購自CHARLES RIVERJAPAN，INC.)(至少在購買後6天處於良好的身體狀況)。所述的動物關在有空調的籠子內，溫度調節至20-26℃(實際測量值22.1-22.9℃)，溼度40-70％(實際測量值50.3-51.5％)，以及每天光照12小時(7:00-19:00)。所述動物隨意攝取食物(固體飼料，產品名稱LaboG Standard，Nosan Corporation產品)和自來水。
下面的試驗用試驗動物(試驗時的體重316-388g)的切斷的迴腸(n＝2)進行。將試驗動物放血和宰殺。其迴腸經過萃取和懸浮在張力為0.5g的浴(器官浴)中，其中充滿了營養液(Krebs-Henseleit溶液，用量＝10ml，溶液溫度＝32℃)，該營養液用95％氧氣+5％二氧化碳的混合氣體充氣。用電刺激器(NIHON KOHDEN CORPORATION產品，SEN-3301)和4通道導電條驅動放大器(NIHON KOHDENCORPORATION的產品，SEN-3104)，通過環形鉑電極，應用矩形波電刺激(頻率0.1Hz，周期5msec，電壓次級最大電壓(V))誘導透壁的電刺激收縮。樣品的收縮反應由墨水書寫記錄儀(GRAPHTEC，SR-6211，SR-6221)，通過等張轉換器(NIHON KOHDENCORPORATION產品，TD-112S)記錄。
大約每隔20分鐘交換一次營養液，樣品在營養液中放置30-60分鐘，然後對其進行電刺激。當收縮穩定時，腺苷(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd的產品)由10-6M累積加到10-5M。按照如下方法檢測收縮反應的降低。
這就是說，營養液要交換，在營養液交換後對樣品電刺激15分鐘，和當收縮穩定時，腺苷由10-6M累積加到10-5M。得到腺苷的劑量響應曲線，可計算出ED50值。
然後交換營養液，並再次對樣品電刺激15分鐘。當收縮穩定時，試驗化合物的最後濃度被加到10-7M、10-6M和10-5M，反應5分鐘。然後，將腺苷由10-6M累積加到10-5M，得到腺苷的劑量響應曲線，可計算出試驗化合物存在下腺苷的ED50值(ED50(+))。
然後以ED50值與沒有試驗化合物時的ED50值[ED50(-)]之比，即(ED50(-)/ED50(+))測定腺苷的增強效應。
所得到的結果如表14所示。
表14
由表14的結果清楚地看出，本發明的化合物顯示出優異的腺苷增強效應。
藥物試驗3
評價止痛效果的試驗
使用二組大鼠(試驗組和對照組)進行試驗，每組由6周齡的S.D.大鼠組成(每組7隻)，每隻大鼠的左後爪的疼痛閾值使用Analgesy-meter(Unicom的產品)，按照Randall-Selitto方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409-419(1957)] 測量。如此得到的數值稱作「前值」。
在測量前值1小時之後，將含有本發明化合物的5％阿拉伯膠懸浮液口服給試驗組大鼠，用量是10ml/kg，而對照組只給大鼠口服5％的阿拉伯膠懸浮液(不含本發明化合物)，用量是10ml/kg。
口服1小時後，將含有物質P(Substance P)的生理鹽水溶液經皮下給每隻大鼠左後爪注射。
在注射物質P之後，按預定的時間間隔以與上述同樣的方式測定每隻大鼠左後爪的疼痛閾值。如此得到的數值稱作「後值」。
通過試驗組和對照組的前值和後值，用下式計算疼痛閾值的回收率
下表15給出了結果(最大回收率)。
表15
表15的結果清楚地表明，本發明實施例1、15和36得到的化合物顯示出優異的止痛效果。
另外，下表16和17中的化合物也可按照上述實施例相同的方式製備。這些化合物屬於本發明上述的第(8)組。用這些化合物進行上述藥物試驗，可達到基本上與表13-15相同的效果。
表16
表17
製劑實施例1
片劑(2000片)，每片含有作為活性成分的本發明實施例1化合物300mg，按照下述製劑製備
本發明實施例1化合物 600g
乳糖(Japanese pharmacopoeia)67g
玉米澱粉(Japanese pharmacopoeia)33g
羧甲基纖維素鈣(Japanese pharmacopoeia) 25g
甲基纖維素(Japanese pharmacopoeia) 12g
硬脂酸鎂(Japanese pharmacopoeia)3g
更具體地，將本發明實施例1得到的化合物、乳糖、玉米澱粉和羧甲基纖維素鈣均勻混合，用甲基纖維素水溶液造粒。將顆粒狀的混合物過24目的篩，將篩以下的顆粒與硬脂酸鎂混合，模壓成所需的片劑。
製劑實施例2
硬明膠膠囊劑(2000粒膠囊)，每個膠囊含有作為活性成分的本發明實施例25的化合物200mg，按照下述製劑製備
本發明實施例25化合物400g
結晶纖維素(Japanese pharmacopoeia) 60g
玉米澱粉(Japanese pharmacopoeia)34g
滑石(Japanese pharmacopoeia)4g
硬脂酸鎂(Japanese pharmacopoeia)2g
更具體地，將上述組分研磨成粉，並混合成均勻的混合物。將該混合物裝入用於口服的適當大小的明膠膠囊殼內，得到所需的膠囊。
權利要求
1.下述通式(1)表示的新的二氮雜萘衍生物
其中R1表示氫原子或低級烷基基團；
R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、苯基、或在苯環上任選有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團；
R3和R4各自獨立地表示-Y-O-Z-R5基團(其中Y是低級亞烷基基團，Z是單鍵或低級亞烷基基團，和R5是具有1-3個選自下述基團的取代基的苯基基團滷原子、低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級烷氧羰基)乙基基團和2，2-二(低級烷氧羰基)乙烯基基團；或者R3和R4之一是-Y-O-Z-R5基團(其中Y、Z和R5如上文定義)，而另一個是低級烷基、苯基或苯基-低級烷基基團；
條件是當R2是苯環上任選有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團和至少一個R3和R4是苯環上有1-3個低級烷氧基的苄氧基-低級烷基基團的情況除外。
2.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級烷基基團。
3.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，和R3或R4是低級烷基基團。
4.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環上任選具有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團，和R3或R4是低級烷基基團。
5.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環上任選具有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團，R3和R4之一是低級烷基基團，和Z是單鍵。
6.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環上任選具有1-3個低級烷氧基的苯基-低級烷基基團，R3和R4之一是低級烷基基團，R5是有1-3個低級烷氧基取代基的苯基基團，和Z是單鍵。
7.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環上任選被1-3個低級烷氧基取代基取代的苄基，R3和R4之一是低級烷基基團，R5是有1-3個低級烷氧基取代基的苯基基團，和Z是單鍵。
8.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級烷基基團，和Z是單鍵。
9.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其R3和R4之一是低級烷基基團，R5是有3個低級烷氧基取代基的苯基基團，和Z是單鍵。
10.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級烷基基團，R5是3，4，5-三低級烷氧基-苯基基團，和Z是單鍵。
11.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中的衍生物選自1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-苄基-3-[乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-甲基-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-苄基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，和1-(4-甲氧基苄基)-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
12.按照權利要求1的二氮雜萘衍生物，其中的衍生物是1-苄基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基鋶]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
13.藥物組合物，該組合物含有權利要求1的二氮雜萘衍生物和藥用載體。
14.按照權利要求13的組合物，該組合物是止痛劑。
15.按照權利要求13的組合物，該組合物是糖尿病性神經病的治療劑。
16.按照權利要求13的組合物，該組合物是腺苷增強劑。
17.緩解疼痛的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權利要求1的二氮雜萘衍生物。
18.治療糖尿病性神經病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權利要求1的二氮雜萘衍生物。
19.增強腺苷的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權利要求1的二氮雜萘衍生物。
20.權利要求1的二氮雜萘衍生物在製備緩解疼痛的藥物組合物中的應用。
21.權利要求1的二氮雜萘衍生物在製備治療糖尿病性神經病的藥物組合物中的應用。
22.權利要求1的二氮雜萘衍生物在製備增強腺苷的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發明提供了新穎的二氮雜萘衍生物，該衍生物用於緩解疼痛時是有效、低毒的，並且對於治療糖尿病性神經病也是有效的，該衍生物由通式(1)表示，其中的R1、R2、R3和R4如說明書所述。
文檔編號C07D471/04GK1547581SQ0281653
公開日2004年11月17日 申請日期2002年2月21日 優先權日2001年8月23日
發明者澀谷直應 申請人:株式會社大塚製藥工場, 株式會社大 製藥工場