二甲雙胍和奧利司他在肥胖症的治療或預防中的應用的製作方法
2023-12-08 22:33:06
專利名稱：二甲雙胍和奧利司他在肥胖症的治療或預防中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及二甲雙胍和奧利司他在治療肥胖症患者中的應用。
背景技術：
四氫泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin，「THL」)是胰脂肪酶的抑制劑，並以通用名「奧利司他」為人們所知。THL作為藥物、特別是作為抗肥胖劑的用途、以及含有THL作為活性劑的藥物組合物在美國專利4,598,089中得以描述。奧利司他的製備過程在美國專利4,983,746中得以描述。含有奧利司他和西布曲明的藥物組合物在WO 99/33450中得以描述。
二甲雙胍是一種主要因其抗高血糖活性為人們所知的雙胍，並被廣泛應用於非胰島素依賴性糖尿病的治療中；二甲雙胍還能與胰島素組合施用給患者。
發明內容
然而，目前發現二甲雙胍顯示了對奧利司他的抗肥胖功效的增強作用。
目前令人驚訝的發現共同施用二甲雙胍和奧利司他在肥胖或超重受試者中導致有益作用。
因此，共同施用二甲雙胍和奧利司他能顯著改善肥胖或超重受試者的體重控制。更具體地，通過組合施用二甲雙胍和奧利司他來控制或降低肥胖或超重受試者的體重可以獲得協同效應。
因此，本發明涉及一種治療或預防肥胖症的方法，該方法包括共同施用有效劑量的二甲雙胍和奧利司他。
在另一實施方式中，本發明包括一種治療或預防肥胖症的方法，該方法包括共同施用有效劑量的二甲雙胍和奧利司他，其中二甲雙胍的有效劑量的範圍為每天約100mg至約3000mg。
在另一實施方式中，奧利司他的有效劑量的範圍為每天約50mg至約1440mg。
在另一實施方式中，在包括共同施用有效劑量的二甲雙胍和奧利司他的用於治療或預防肥胖症的方法中，二甲雙胍和奧利司他是同時施用的。
在用於治療或預防肥胖症的方法的另一實施方式中，二甲雙胍和奧利司他是順序施用的。
在另一實施方式中，本發明包括對已用奧利司他治療的患者的肥胖症進行治療或預防的方法，該方法包括對患者施用有效劑量的二甲雙胍。如上所述，二甲雙胍和奧利司他是同時或順序施用的。
在另一實施方式中，本發明包括治療或預防肥胖症的方法，該方法進一步包括共同施用有效劑量的貝特類藥物和/或他汀類藥物。貝特類藥物和/或他汀類藥物可以同時或順序施用。
在另一實施方式中，本發明包括二甲雙胍、奧利司他和藥用載體在用於治療或預防肥胖症的藥物製備中的應用。
如本發明的說明書所述，因為當奧利司他與二甲雙胍共同施用時，能更有效地控制體重，所以二甲雙胍和奧利司他的應用帶來了有益的意想不到的結果。
如在本申請中所使用的，「共同施用」是指在至多約三到約四個小時的時間段裡，對同一患者施用兩種或者更多的化合物。例如，共同施用包括(1)同時施用第一和第二化合物；(2)施用第一化合物，然後在施用第一化合物後約2小時施用第二化合物；和(3)施用第一化合物，然後在施用第一化合物後約4個小時施用第二化合物。如此處所描述，本發明包括對患者共同施用二甲雙胍和奧利司他。
二甲雙胍可通過商業途徑獲得，例如作為Glucophage850。從化學上來說，二甲雙胍是1，1-二甲基雙胍。
根據本發明，二甲雙胍可以以游離鹼或以其藥用鹽之一的形式施用，所述藥用鹽例如鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基乙酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽(glycoxylate)、穀氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或磷酸鹽。
在這些鹽中，鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯代苯氧基醋酸鹽是更特別優選的。
二甲雙胍的藥用鹽從本質上來說已知都是通過二甲雙胍與相應酸進行反應的方式製得的。
奧利司他可作為Xenical通過商業途徑獲得，並被指示與適度低熱量飲食聯合用於治療身體質量指數(BMI)大於或等於30kg/m2的肥胖患者或具有相關風險因素的超重患者(BMI≥28kg/m2)。
從化學上來說，奧利司他是[2S-[2α(R*)，3β]]-N-甲醯-L-亮氨酸1-[(3-己基-4-氧-2-氧雜環丁烷基)甲基]十二烷基酯。也可稱為具有(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羥基-十三烷基]-2-氧雜環丁酮的N-甲醯-L-亮氨酸酯，或者是(-)-四氫泥泊司他汀。
具體實施例方式
根據本發明，製劑被規定為活性化合物與作為載體的囊化材料的製備物，從而提供了其中活性組分(具有或不具有其它載體)被載體包圍的囊，由此載體與活性組分相關聯。該類製劑包括片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和糖錠劑(lozenge)等可用作適於口服的固體劑型。
「有效劑量」在本發明中被定義為用以預防或改善被診治的疾病或機體紊亂的不良狀況或症狀的化合物的量。本領域的普通技術人員可以通過使用已知技術和通過在類似狀況下獲得的觀察結果很容易地確定對患者的欲施用量和對受試者的施用頻率。在決定有效劑量時，主治診斷醫師考慮許多因素，這些因素包括但不局限於，所用化合物的作用效力和持久性；待診治的疾病的特性和嚴重性以及被診治的患者的性別、年齡、體重、一般健康狀況和個體反應，和其他相關狀況。
至於奧利司他，有效劑量範圍為每天約50mg至約1440mg，優選範圍為每天約120mg至約720mg，更優選範圍為每天約120mg至360mg，以單劑量或多劑量施用，優選一日三次。優選奧利司他以餐前口服。
至於二甲雙胍，有效劑量範圍為每天約100mg至約3000mg，優選範圍為每天約500mg至約2550mg，以單劑量或多劑量施用，優選一日二次或三次。優選二甲雙胍以進餐過程中或進餐結束時口服。
本發明涉及二甲雙胍和奧利司他的共同施用對超重或肥胖受試者(即BMI≥28kg/m2的受試者)產生有益效果的意想不到的發現。
根據一個優選實施方式，本發明在於提供了共同施用的二甲雙胍和奧利司他在治療患有非胰島素依賴性糖尿病和肥胖症的患者亞群中的應用。
根據一個顯著的優選實施方式，本發明在於提供了共同施用的二甲雙胍和奧利司他在治療僅患有肥胖症但不患有糖尿病的患者亞群中的應用。
因此，根據優選實施方式，本發明涉及二甲雙胍、奧利司他和藥用載體在藥物製備中的應用，所述藥物用於控制或降低患有非胰島素依賴性糖尿病的肥胖或超重患者的體重，其中二甲雙胍用於加強奧利司他的抗肥胖功效。
根據進一步優選實施方式，本發明涉及二甲雙胍、奧利司他和藥用載體在藥物製備中的應用，所述藥物用於控制或降低不患有糖尿病的肥胖或超重患者的體重，其中二甲雙胍用於加強奧利司他的抗肥胖功效。
根據本發明，可以將二甲雙胍和奧利司他同時或順序施用。在本發明的優選實施方式中，同時施用二甲雙胍和奧利司他，更優選以包含二甲雙胍和奧利司他的同一製劑進行同時施用。
因此，根據另一實施方式，本發明涉及包含二甲雙胍、奧利司他和藥用載體的藥物組合物。應理解，該組合物含有治療有效劑量的各活性化合物。
表述「治療有效」是指化合物用於預防或改善機體紊亂的嚴重性的能力，且同時避免與其他可替代治療法通常相關的不利副作用。表述「治療有效」可理解為等同於表述「對治療、預防或抑制是有效的」，且兩者都意指限制各化合物在用於聯合療法時的量，以達到使控制體重或治療肥胖得以改善的目標。
在藥物組合物中各化合物的相對量是可變化的並可以為如上描述的量。可以藥物組合物來提供如上描述的二甲雙胍和奧利司他，使得各化合物的優選量通過單一劑量形式提供，例如單一注射或單一膠囊，或者至多兩個或兩個以上的劑量形式(dosage form)。
如上所述，本發明的一個實施方式涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的二甲雙胍和奧利司他以及至少一種藥用載體、輔劑或稀釋劑和其他根據需要的活性化合物的組合。
因此，根據另一實施方式，本發明的藥物組合物還包括其他活性化合物例如貝特類藥物和/或他汀類藥物。
在本發明的框架內，貝特類藥物被定義為PPARα激動劑(過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑)，包括纖維酸(fibric acid)衍生物和這些纖維酸衍生物的藥用鹽和酯。纖維酸衍生物降低了富含甘油三酸酯的脂蛋白如VLDL的水平，提高了HDL水平，並對LDL有可變的作用。對VLDL水平的作用似乎主要是由於脂蛋白脂肪酶活性的提高，特別是在肌肉中。這導致VLDL甘油三酸酯成分水解的增強和VLDL分解代謝的增強。纖維酸劑也可改變VLDL的組成，例如，通過降低apoC-III的肝合成，所述apoC-III為脂蛋白脂肪酶活性的抑制劑。還報導這些化合物可能通過抑制脂肪酸合成和促進脂肪酸氧化來降低肝內VLDL甘油三酸酯合成。
貝特類藥物可從吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環丙貝特、苄氯貝特、比尼貝特、塞普咯貝特(ciplofibrate)、克利貝特、依託貝特、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、益多酯、纖維酸衍生物(例如非諾貝酸或氯貝酸)或所述纖維酸衍生物的可藥用鹽或酯組成的組中選擇。
優選的貝特類藥物是非諾貝特、非諾貝酸或非諾貝酸的藥用鹽或酯。
在本發明的優選實施方式中，貝特類藥物為非諾貝特。在此使用的術語非諾貝特表示(2-[4-(4-氯苯甲醯)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙酯)或者其鹽。
貝特類藥物可以具有小的顆粒尺寸，例如，貝特類藥物顆粒的平均粒度小於約20μm，更優選小於約10μm。貝特類藥物能被微粉化或與表面活性劑共微粉化。
貝特類藥物的有效劑量範圍為每天約10mg至約3000mg，以單劑量或多劑量施用，優選範圍為每天約50mg至約1200mg，更優選範圍為每天約50mg至約300mg，本領域熟練技術人員將會理解和意識到給定貝特類藥物的有效劑量將隨該貝特類藥物的效用而變化。
在本發明的框架內，他汀類藥物被定義為羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶A)是對膽固醇生物合成中的限速反應(甲羥戊酸)進行催化的微粒體酶。HMG-CoA還原酶抑制劑抑制HMG-CoA還原酶，因此抑制或影響膽固醇的合成。膽固醇合成的抑制可導致血液膽固醇水平的降低。
他汀類藥物可從洛伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、伊伐他汀和羅蘇伐他汀組成的組中選擇。他汀類藥物可以為選自由氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和諸如四甲基銨離子等銨陽離子組成的組中的鹽形式。
他汀類藥物的有效劑量範圍依據所使用的特定他汀類藥物為每天約0.1mg至約100mg。
本發明的組合物優選腸內或腸胃外施用(腸胃外施用包括皮下施用、肌內施用、皮內施用、乳房內施用、靜脈內施用或本領域內已知的其他施用方法)，或口服更佳，但其他給藥途徑，如直腸施用也並未排除在外。
對於從本發明化合物製備口服藥物組合物，惰性的藥用載體可以為固體或液體。固態形式製劑包括粉劑、片劑、包衣片劑、糖衣劑、錠劑(troche)、糖錠劑、分散性顆粒劑、膠囊劑和袋劑(sachet)。口服用組合物可按照藥組合物製備領域內的任何已知方法製備。
固體載體可以是一種或多種可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或藥片崩解劑的物質；其也可以是囊化材料。
在粉劑中，載體是精細粉碎的固體，其與精細粉碎的活性組分混合。在片劑中，活性化合物和具有必需粘合性質的載體以適當的比例混合併按所需求的形狀和尺寸進行壓制。
合適的載體包括，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發明也包括二甲雙胍、奧利司他與作為載體的囊化材料的製劑，從而提供其中二甲雙胍和奧利司他(具有或不具有其他載體)被載體所包圍的囊，該載體因此與二甲雙胍和奧利司他相關聯。在某種近似意義上，袋劑也同樣被包括其中。片劑、粉劑、袋劑和膠囊劑能被用作適宜口服施用的固體劑型。
片劑可以無包衣包裹或按已知技術進行包衣包裹以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，並因此在更長時間裡提供持續作用。例如，可以採用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等時間延遲材料。
口服用製劑也可以硬明膠膠囊形式提供，其中活性化合物與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性化合物以本身形式存在，或與水或與例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油介質混合。
可以製備水性懸浮液，該水性懸浮液包含與適於製備水性懸浮液的賦形劑混合的活性化合物。所述賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或潤溼劑，例如天然存在的磷脂如卵磷脂、氧化烯與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、氧化烯與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合物如十七乙烯氧基十六醇、氧化乙烯與來自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或氧化乙烯與來自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
水性懸浮液也可包含一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一種或多種染色劑、一種或多種調味劑、一種或多種甜味劑。
油性懸浮液可以通過將活性化合物懸浮在omega-3脂肪酸、諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等蔬菜油或諸如液態石蠟等礦物油中而製得。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
可加入甜味劑和調味劑以提供可口的口服製劑，其可通過加入抗壞血酸等抗氧化劑來進行保存。
通過加入水而適宜製備水性懸浮液的分散性粉劑和顆粒劑提供了與分散或潤溼劑、懸浮劑和一種或幾種防腐劑混合的活性化合物。適宜的分散或潤溼劑和懸浮劑可以上文中已提到的分散或潤溼劑和懸浮劑為例。額外的賦形劑，如甜味劑、調味劑和著色劑也可存在。
包含新組合的糖漿劑和酏劑可與甜味劑一起製得。這樣的製劑也可包含鎮痛劑、防腐劑、調味和著色劑。
液體形式的製劑包括適宜口服的溶液、懸浮液和乳液。口服水溶液可通過將活性化合物溶解在水中並按所需加入適宜的調味劑、著色劑、穩定劑和增稠劑而製得。乙醇、丙二醇和其他可藥用的非水溶劑也可加入以改善活性化合物的溶解性。口服水性懸浮液也可通過將精細粉碎的活性化合物與諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物製劑領域內已知的其他懸浮劑等粘性材料一同分散在水中製得。
優選藥物組合物為單位劑量形式。在這種形式下，製劑被分為包含適當量活性化合物的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的製劑、包含單獨劑量的製劑的包裝，比如，裝在小瓶或安瓿中的包裝的片劑、膠囊劑和粉劑。單位劑量形式也可以是膠囊劑，扁囊劑或片劑本身，或者其也可以是適當數量的任何這些包裝形式。
為二甲雙胍研製的製劑也可用於包含二甲雙胍和奧利司他的本發明的藥物組合物。這樣的二甲雙胍製劑在如下專利中得以描述胃滯留劑(WO 9855107和WO 9907342)、控釋的二甲雙胍組合物(WO 0236100)、以單元核控釋(WO 9947125)、使用400mg或更少的二甲雙胍的治療(US6,100,300)、二甲雙胍的新型鹽(WO 9929314)、兩相控釋傳送系統(WO9947128)、二甲雙胍製劑(WO 9608243)、控釋(WO 0103964和WO0239984)、二甲雙胍片劑(WO 03004009)、持續釋放組合物(WO02067905)、控釋組合物(WO 0211701)、胃滯留劑(WO 0006129)、用於改善傳送的固體載體(WO 0137808)、用於持續釋放組合物的包衣(WO02085335)、改進釋放的組合物(WO 03002151)、二甲雙胍的液體製劑(WO 0247607)、控釋裝置(WO 02094227)、二甲雙胍快釋片劑(JP2002326927)。在這些製劑中，優選一日一次的二甲雙胍製劑。
本發明的組合物也可腸胃外施用(或者皮下施用，或者靜脈施用，或者肌內施用，或者胸骨內施用，或者通過以無菌可注射水溶液或油性(olagenous)懸浮液形式的輸注技術進行施用)。這樣的懸浮液可根據已知技術使用如上文提到的適宜的分散或潤溼劑和懸浮劑，或其他可接受的物質製備。無菌可注射製劑可以是位於無毒可腸胃外使用的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，比如1，3-丁二醇的溶液。在這些可被採用的適宜載體和溶劑中，水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液可被提及。另外，無菌的不揮發性油也通常用作溶劑或懸浮介質。為這個目的，任何溫和的不揮發性油都可被採用，所述不揮發性油包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，n-3聚不飽和脂肪酸也可被用於注射劑的製備。
本發明的組合物也可採用噴霧器用的氣霧劑或溶液的形式通過吸入施用，或者以通過將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合製成栓劑的形式通過直腸施用，該栓劑常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸內融解以釋放藥物。這樣的材料包括可可油和聚乙二醇。
所述組合物優選為控釋組合物。
日劑量能在很寬的範圍內變化，並可根據每個特定案例進行調整以滿足個體需要。通常，對於成人施用，適當的日劑量已在前文描述，儘管如此，在有利的情況下，也可超過所述認為是優選的劑量範圍。日劑量可單劑或多劑施用。
欲施用的各化合物的量將依賴於許多因素，包括患者年齡、病情嚴重性和患者的既往病史。每單位劑量通常包含(1)約100mg至1000mg的二甲雙胍和/或(2)約50mg至約720mg，優選約120mg至約360mg的奧利司他。典型的單位劑量優選含有500mg、850mg或1000mg的二甲雙胍(850mg為特別優選)和/或120mg的奧利司他。然而，應理解包含劑量與上述優選劑量生物等價的二甲雙胍和/或奧利司他的製劑在本發明的範圍之內。例如，含有一劑與Glucophage850製劑的劑量生物等效的二甲雙胍的製劑包含在所附權利要求中。
當藥物組合物包含貝特類藥物時，每單位劑量通常含有約10mg至約1000mg，優選約50mg至600mg，更優選約50mg至約200mg的貝特類藥物。當藥物組合物包含他汀類藥物時，每單位劑量通常含有約0.1mg至100mg的他汀類藥物，例如0.1mg、0.3mg、0.8mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg或80mg的他汀類藥物。
本發明進一步涉及適用於實施上述治療方法的試劑盒。在一個實施方式中，所述試劑盒包含(i)一單位劑量或多單位劑量的二甲雙胍，(ii)一單位劑量或多單位劑量的奧利司他，(iii)可選的一單位劑量或多單位劑量的貝特類藥物，和(iv)可選的一單位劑量或多單位劑量的他汀類藥物，以足以實現本發明方法的量同時或順序施用。
實施例利用以下實施例來示例性描述本發明，該實施例不是解釋為限制本發明，而僅僅是示例性描述本發明的一些優選特性。
實施例二甲雙胍和奧利司他的共同施用對體重的作用該研究被設計來評估二甲雙胍和奧利司他的組合對體重的作用。
歸納於表1中的本研究的數據說明(1)在單獨用二甲雙胍處理的小鼠或單獨用奧利司他處理的小鼠與餵食標準飲食的小鼠間觀察到顯著差別(在處理過的小鼠中沒有觀察到體重正常化)，同時(2)在用二甲雙胍和奧利司他的組合處理的小鼠和餵食標準飲食的小鼠間沒有觀察到顯著差別(處理過的小鼠的體重正常化)。
因此，當奧利司他和二甲雙胍組合施用時，可以得到更好的體重控制效果。
方法動物將體重約20克的C57BL/6EOPS雄性小鼠用於研究。C57BL/6EOPS小鼠為正常小鼠，當餵食高脂肪飲食時其變肥胖和並發高血糖。它們五隻一組放入單獨的籠子，置於溫度、溼度和光線可控的房間(21℃～23℃±2℃，12小時-12小時白天-黑夜循環)。給它們餵食標準實驗室飲食或高脂肪飲食，並可自由飲用水。在適應環境後，將它們根據體重隨機分為20隻一組。
實驗組包括·第一組餵食標準飲食的小鼠·第二組餵食高脂肪飲食的小鼠，並用混在飲食中的奧利司他2mg/kg口服(p.o.)處理·第三組餵食高脂肪飲食的小鼠，並用混在飲食中的二甲雙胍100mg/kg口服處理·第四組餵食高脂肪飲食的小鼠，並用混在飲食中的奧利司他2mg/kg(口服)和二甲雙胍100mg/kg(口服)處理。
研究開始時記錄體重，並在處理後一周和三周分別記錄體重。
統計所有數據均以平均值±平均標準誤差(s.e.m.)表示。數據均進行以基線校正的協方差分析，並進行了Turkey-Kramer調整以進行多重比較。P＜0.1被視為顯著(與標準飲食相比)。
表1
*p＜0.1；**p＜0.05；***p＜0.0001；°＝不顯著
權利要求
1.二甲雙胍、奧利司他和藥用載體在用於肥胖症治療的藥物製備中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其中二甲雙胍為藥用鹽形式。
3.如權利要求2所述的應用，其中所述鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、穀氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽和磷酸鹽。
4.如權利要求1～3所述的應用，其中二甲雙胍為藥用鹽形式，所述藥用鹽選自鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯代苯氧基醋酸鹽。
5.如權利要求1～4任一項所述的應用，其中二甲雙胍和奧利司他是同時或順序施用的。
6.如權利要求1～5任一項所述的應用，其中二甲雙胍的有效劑量範圍為每天約100mg至約3000mg。
7.如權利要求1～6任一項所述的應用，其中奧利司他的有效劑量範圍為每天約50mg至約1440mg。
8.含有二甲雙胍、奧利司他和藥用載體的藥物組合物。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中二甲雙胍為藥用鹽形式。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、穀氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽和磷酸鹽。
11.如權利要求8～10任一項所述的藥物組合物，其中二甲雙胍為藥用鹽形式，該藥用鹽選自鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯代苯氧基醋酸鹽。
12.如權利要求8～11任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物含有約100mg～約1000mg的二甲雙胍。
13.如權利要求8～12任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物含有約50mg～約720mg的奧利司他。
14.如權利要求8～13任一項所述的藥物組合物，該藥物組合物含有500mg、850mg或1000mg的二甲雙胍和120mg奧利司他。
全文摘要
本發明涉及二甲雙胍和奧利司他在肥胖症的治療或預防中的應用。本發明還涉及二甲雙胍和奧利司他在治療肥胖症患者中的應用。
文檔編號A61K31/337GK1929832SQ200580007925
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月11日 優先權日2004年3月12日
發明者吉恩-路易斯·朱尼安, 阿蘭·埃德加 申請人:愛爾蘭福尼雅實驗室有限公司