用塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法

2023-11-11 01:29:07 1

專利名稱：用塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法
技術領域：
本發明涉及原料藥甲氧苄氨嘧啶的生產技術，特別是一種用塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法。
化學原料藥甲氧苄氨嘧啶(Trime thoprim，簡稱TMP)的生產，一般都是以五倍子為起始原料提取鞣酸(單寧酸)，將鞣酸水解得到的沒食子酸經甲基化得3、4、5-三甲氧基苯甲酸，再經酯化製得3、4、5-三甲氧基苯甲酸酯，然後經醯肼化，氧化、縮合，環合而製得甲氧苄氨嘧啶。為了改革工藝節省工序，亦可將鞣酸直接製備3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，即可將鞣酸水解，甲基化、甲酯化三個步驟簡化為一步進行。可是中國五倍子產量有限，目前還比較緊缺，為了解決甲氧苄氨嘧啶生產原料問題，美國專利450 1920「三甲氧基苯甲酸鹽和三甲氧基苯甲酸的製備」公開了以可水解的單寧液在鹼性介質中用甲基化試劑進行甲基化反應生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸鹽，再經中和後得到中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸。其原料可水解單寧可以從塔拉，中國五倍子，蘇馬克葉等得到。其生產工藝包括用甲基化試劑在鹼性介質中進行甲基化反應生成甲基化單寧，再用水解試劑在鹼性水解條件下進行水解反應生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸鹽;最後用酸中和三甲氧基苯甲酸鹽生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸。即以塔拉單寧為原料，生產製藥包括甲氧苄氨嘧啶的中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸。
根據已有技術的現狀及其中國五倍子資源緊缺的實際情況，為了開闢甲氧苄氨嘧啶生產原料的新途徑，本發明的目的在於提供一種用塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法。以塔拉為原料浸提出塔拉單寧液之後，直接製得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，然後經醯肼化，氧化，縮合，環合而製得甲氧苄氨嘧啶。
本發明採用南美所產豆科植物刺雲實(Caesalpinia Spinosa)的豆夾(Tara，譯音塔拉)為原料，經浸提-甲酯化-醯肼化-氧化-縮合-環合而製備甲氧苄氨嘧啶(TMP)。其生產工藝過程為(1)塔拉單寧液的製備刺雲實豆夾內塔拉單寧(Taratannin)含量為42-46%，豆夾預先粉碎為20-80目的塔拉粉，定量投入浸提罐內，加5-10倍重量的水控制浸提溫度在40-100℃，浸取時間為2-16小時，然後過濾分離塔拉渣，浸提率可達93-98%，浸提液再經濃縮後，得到含單寧30-50%的濃縮液-塔拉單寧液。
(2)、3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯的製備塔拉單寧水解後所得的設食子酸是合成甲氧苄氨嘧啶的基本骨架。水解後的沒食子酸在鹼性介質中用甲基化試劑進行反應可生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸鹽，再在鹼性介質中進一步與甲基化試劑進行酯化反應即可製得中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。本發明將水解，甲基化、酯化三步反應一步進行，即用塔拉單寧液加硫酸二甲酯和鹼液直接製得中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。其具體生產工藝為
將上述浸提的塔拉單寧液送入反應器中，加入2.5-4倍重量的硫酸二甲酯，控制反應溫度20-40℃，再加入3.5-5倍重量的30%的氫氧化鈉液，升溫到60-80℃。控制PH8-10，保溫反應20-60分鐘，再加入2-3倍重量的30%的氫氧化鈉液，升溫蒸水1-2小時，使其進行水解反應，然後降溫至30-50℃，再加入3-4倍重量的硫酸二甲酯，控制PH8-10，待甲酯化反應完畢後加水稀釋，冷卻過濾即得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，一般收率可達90-99%。
(3)、3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼的製備將上述製得的3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯與水合肼進行雙分子親核取代反應，生成3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼。具體工藝過程是將3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯投入帶回流裝置的反應器內，加50-80%重量的水合肼加熱至95-97℃。回流反應2-3小時，加入80-90℃的熱水於95℃左右攪拌20分鐘，使結晶全部溶解後，降溫冷卻至室溫或10℃左右，經過濾，水洗即得3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼。
(4)3、4、5-三甲氧基苯甲醛的製備採用氧化性能較溫和的鐵氰化鉀為氧化劑，在一定溫度下即可將上述製備的3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼氧化成3、4、5-三甲氧基苯甲醛。具體生產工藝為將3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼與5-6倍量17%的氨水和10-12倍量的甲苯混合，於25-35℃溫度條件下，緩緩滴加3-3.2倍量的20%的鐵氰化鉀溶液，保溫反應0.5-2小時，氧化反應完畢後進行過濾，濾液分層後去掉水層，甲苯醛層分別用1.5%的鹽酸，2%的碳酸鈉和水各洗滌一次，減壓回收甲苯至幹，即得3、4、5-三甲氧基苯甲醛。
(5)、2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙烯腈的製備將丙烯腈在醇鈉催化下與甲醇發生親核加成，形成甲氧丙腈，再與3、4、5-三甲氧基苯甲醛進行克內費納格爾(Knoevonagel)縮合反應，生成2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙稀腈。具體生產工藝是將100%量的甲醇鈉用少量乙酸乙酯在一定溫度條件下反應30-50分鐘，冷卻到10℃時滴加25%量的甲醇和50%量丙烯腈混合液，控制溫度20-25℃再投入500%量3、4、5-三甲氧基苯甲醛，並在22-28℃保溫反應10小時，縮合反應結束後，冷卻到5-10℃過濾，水洗至中性，低溫乾燥後即為2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙稀腈。
(6)甲氧苄氨嘧啶的製備將上述製得的2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙稀腈與甲醇發生親核加成反應，先生成2-二甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苄基)-丙腈，再與胍脫去二分子甲醇，環合而得到甲氧苄氨嘧啶。具體生產工藝是將25%量的甲醇鈉，40%量的無水乙醇和少量乙酸乙酯，在30-50℃溫度條件下反應30-50℃分鐘加入100%量的2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙烯腈，回流反應2-5小時，然後加入58%量的硝酸胍，在74-76℃回流反應2小時;或於回流反應2-5小時後，再加入硝酸胍，甲醇鈉和少量乙酸乙酯，回流反應2小時，然後開始蒸去乙醇，再於90-97℃回流反應4小時。反應結束後，再加水回流30分鐘，冷卻至10℃以下，過濾，洗滌，乾燥，即得甲氧苄氨嘧啶粗品。將粗品溶於稀醋酸中，加活性炭在90-98℃脫色，趁熱過濾，濾液在70℃用氨水中和到PH8.5-9.5，冷卻，過濾，用水洗滌乾燥，即得成品甲氧苄氨嘧啶。
與已有技術相比，在五倍子原料緊缺的情況下，開闢了代用原料生產化學原料藥甲氧苄氨嘧啶的新途徑，按照本發明以塔拉為原料生產甲氧苄氨嘧啶與用五倍子為原料生產甲氧苄氨嘧啶相比生產成本可降低10%以上。本發明與美國專利4501920相比，可直接從塔拉單寧液製備三甲氧基苯甲酸甲酯，工藝過程簡單，且收率可由84-87%提高到90-99%。
實施例一以塔拉為原料，經過下述六個工藝過程可以生產出甲氧苄氨嘧啶(TMP)。
(1)浸提稱取預先粉碎至20-80目的塔拉粉1000克，投入浸提罐中，加10升水，控制浸提溫度在40-100℃，用30-60轉/分的速度進行攪拌，浸提2-16小時，浸提完畢後過濾，浸提液經濃縮後得到30-50%的塔拉單寧液。
(2)甲酯化量取上述浸提所得塔拉單寧液3000ml放入反應器，加入1700-1900ml30%的氫氧化鈉液，控制溫度在30-40℃，隨後加入1500-1700ml硫酸二甲酯，升溫至60-80℃，控制PH8.5-10反應30-60分鐘，再加入1400-1600ml的氫氧化鈉液，升溫蒸水約1-2小時進行水解反應，然後降溫至35-50℃，再加入1800-2000ml硫酸二甲酯，控制PH8-10，甲酯化完畢後加水稀釋，冷卻後過濾即得中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯;
(3)醯肼化稱取上述製得的3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯500克，投入反應器內，加入50-80%量的水合肼，加熱至95-97℃、回流反應2-3小時，然後加入90℃熱水於95℃溫度下攪拌10分鐘，使結晶全部溶解後冷卻至10℃，過濾，水洗即得到3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼;
(4)氧化稱取上述製得的3、4、5-三甲氧基苯甲醯肼500克，置入反應器內，與5-6倍量17%的氨水和10-12倍量的甲苯混合，在30-35℃溫度條件下慢慢滴加20%的鐵氰化鉀溶液，保溫攪拌反應30-60分鐘，然後過濾，濾液分層，甲苯醛層分別用1.5%的鹽酸2%的碳酸鈉和水各洗滌一次，減壓回收甲苯至幹，即得3、4、5-三甲氧基苯甲醛;
(5)縮合在反應器中先將100%量的甲醇鈉用少量的乙酸乙酯在40-50℃反應30-50分鐘後冷卻到10℃時滴加25%量的甲醇和50%量的丙稀腈混合液，控制溫度22-25℃，滴加完後投入500克3、4、5-三甲氧基苯甲醛，並於24-25℃溫度條件下保溫反應10小時，然後冷卻至5-10℃，過濾，水洗到中性，低溫乾燥後即得2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙稀腈;
(6)環合將110克甲醇鈉，195克無水乙醇和少量的乙酸乙酯置於反應器中，在50℃溫度條件下進行皂化反應30-50分鐘，加入500克2-甲氧甲基-3-(3、4、5-三甲氧基苯基)-丙稀腈，回流2小時後蒸出混醇，再繼續回流2-3小時，然後加入290克硝酸胍及16克甲醇鈉和少量乙酸乙酯，回流2小時，然後開始蒸去乙醇，再於90-92℃回流反應4小時之後再加水回流30分鐘，冷卻至10℃以下，過濾並洗滌乾燥後即得甲氧苄氨嘧啶粗品。將粗品溶於稀醋酸中，加活性炭在90-98℃脫色，趁熱過濾，濾液於70℃用氨水中和到PH8.5-9.5，冷卻、過濾，用水洗滌，乾燥即得成品甲氧苄氨嘧啶。
權利要求
1.用塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法，是將塔拉粉碎後浸提所得的塔拉單寧液經甲酯化醯肼化，氧化，縮合，環合而製得甲氧苄氨嘧啶，本發明其技術，特徵在於a、將刺雲實豆夾粉碎為20-80目的塔拉粉，定量投入浸提罐內，加5-10倍重量的水控制浸提溫度在40-100℃，浸取2-16小時過濾後得浸提液再經濃縮而得到含塔拉單寧30-50%的塔拉單寧液；b、利用浸提所得的塔拉單寧液，加硫酸二甲酯和鹼液直接製取中間體3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，即將上述浸提所得的塔拉單寧液送入反應器中，加入2.5-4倍重量的硫酸二甲酯，控制反應溫度20-40℃，再加入3.5-5倍重量的30%的氫氧化鈉液，升溫至60-80℃，控制PH8-10，保溫反應20-60分鐘，再加入2-3倍重量的30%的氫氧化鈉液，升溫蒸水1-2小時，然後降溫至30-50℃，再加入3-4倍重量的硫酸二甲酯，控制PH8-10，待甲酯化反應完畢後加水稀釋，冷卻過濾，即得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本發明涉及原料藥甲氧苄氨嘧啶(TMP)生產技術，是一種以塔拉生產甲氧苄氨嘧啶的方法，一般是以五倍子為原料提取鞣酸(單寧酸)後經水解，甲基化，甲酯化製得中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯。由於五倍子資源緊缺，本發明以南美剌去實豆莢(Tara，譯音塔拉)為原料浸提塔拉單寧後直接進行甲酯化反應製備中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再進一步製備TMP。本發明工藝簡便，比用五倍子生產TMP的成本可降低10％以上，效益顯著。
文檔編號C07D239/42GK1077951SQ92103069
公開日1993年11月3日 申請日期1992年4月21日 優先權日1992年4月21日
發明者邱弘行, 高松虎, 趙祖慶, 劉林 申請人:遵義第二製藥廠