一種天然產物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的合成方法與流程

2023-12-10 06:07:12

本發明屬於有機合成領域，具體地說是一種天然產物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的合成方法。

背景技術：

四氫氧雜噸酮中的二聚分子屬於呫噸酮類天然產物中的二聚體型天然產物，其二聚方式是由兩個四氫呫噸酮的單體通過2,2-連接。它具有抗菌活性，如：對枯草芽孢桿菌的抑制活性能達到ld99為5.5μg/ml。其結構如下：

報導過該天然產物的合成方法有：

nat.chem.2015,7(3),234-240。

其合成路線如下：

在該方法中，1)梅克曼縮合時反應的選擇性較差，產率較低。

2)反應前期是消旋合成，隨後對碘代物採用手性拆分的方法得到了手性的化合物，損失了一半的產物，這非常不符合原子經濟性。

3)由於原料的限制導致後續衍生化比較困難，阻礙了其藥物化學的進一步研究。

技術實現要素：

針對現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一條手性合成路線，且原料易於衍生化，以促進該天然產物後續藥物化學的研究。

實現本發明目的具體技術方案是：

一種天然產物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的合成方法，特點是：以式1化合物為起始原料，經過麥可加成，溴代以及消除、林德格倫氧化和甲酯化得到式3化合物，再經過溴代，根岸偶聯，乙二醇保護以及臭氧切斷得到式6化合物，然後發生腦文格縮合串聯的6π電環化得到式7化合物，然後再經過芳構化、甲基保護以及脫乙二醇保護得到式10化合物，緊接著經過環氧化、環氧開環、戴斯馬丁氧化以及二碘化釤還原得到式12化合物，隨後經過脫甲基保護、對烯醇的甲基保護以及碘代得到式14化合物，最後經過鈴木—宮浦偶聯一鍋法得到二聚體式15化合物，脫除保護後即得所述天然產物四氫氧雜噸酮中的二聚分子；具體合成路線如下：

式1化合物至式4化合物的合成，參考文獻《angew.chem.int.ed.2008,47,6579-6582》製備。

a)在反應容器中加入式4化合物、四氫呋喃和n,n-二甲基甲醯胺，然後加入四三苯基膦鈀，與乙烯基格氏試劑製備的鋅試劑室溫反應3個小時，發生根岸偶聯即得式5化合物；其中，式4化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式4化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式4化合物︰四三苯基膦鈀＝20︰1；

b)在反應容器中加入式5化合物、對甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯室溫反應35分鐘，得乙二醇保護的產物，隨後將粗品加入二氯甲烷，-78℃下進行臭氧切斷10分鐘，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式5化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式5化合物︰對甲苯磺酸＝10︰1；

c)式6化合物在以叔丁醇作為溶劑，三乙胺為催化劑的條件下，與5-甲基-1,3-環己二酮50-80℃反應3.5個小時，發生腦文格縮合串聯的6π電環化，即得式7化合物；其中，式6化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式6化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式6化合物︰三乙胺︰5-甲基-1,3-環己二酮＝10:1:10；

d)式7化合物在以四氫呋喃為溶劑，氫化鈉為鹼的條件下，與n-溴代琥珀醯亞胺，-78℃反應1個小時，發生羰基α位的溴代，隨後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯逐漸升至室溫反應11個小時，發生消除進而芳構化，即得式8化合物；其中，式7化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式7化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式7化合物︰氫化鈉︰n-溴代琥珀醯亞胺︰1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯＝1:1:1:1；

e)式8化合物在以丙酮為溶劑，碳酸鉀為鹼的條件下，與碘甲烷40-80℃反應7個小時，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式8化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式8化合物︰碳酸鉀︰碘甲烷＝1:2:10；

f)式9化合物在以丙酮和水作為混合溶劑的條件下，與吡啶對甲苯磺酸40-80℃反應2.5個小時，即脫除乙二醇得式10化合物；其中，式9化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式9化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式9化合物︰吡啶對甲苯磺酸＝10:1；

g)式10化合物在以甲醇為溶劑，氫氧化鈉和雙氧水的條件下，0-30℃反應4個小時，得環氧化產物；該環氧產物在ph為2-5的緩衝溶液中，室溫反應2個小時，發生環氧的開環得到雙羥基化合物；該雙羥基化合物在以二氯甲烷為溶劑，戴斯馬丁試劑為氧化劑的條件下，室溫反應30分鐘，即得式11化合物；其中，10化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式10化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式10化合物:氫氧化鈉︰雙氧水︰戴斯馬丁試劑＝1:2:2:2；

h)根據權利要求1所述的天然產物四氫氧雜噸酮中的二聚分子的全合成方法，其特徵在於：式11化合物在以四氫呋喃為溶劑，六甲基磷醯三胺和甲醇的條件下，用二碘化釤作為還原劑，0--78℃反應1個小時，即得式12化合物；其中，11化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式11化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式11化合物︰六甲基磷醯三胺︰甲醇︰二碘化釤＝1:1:1:5；

i)式12化合物在以二氯甲烷作為溶劑，三溴化硼的條件下，-78℃升至室溫反應40分鐘，脫除甲基保護；隨後再以乙腈作為溶劑，氟化氫水溶液的條件下實現叔丁基二甲基矽基的脫除，最後再以二氯甲烷和甲醇為混合溶劑，在三甲基矽基重氮甲烷的條件下，對烯醇進行甲基保護得到式13化合物；其中，12化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式12化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式12化合物︰三溴化硼︰氟化氫︰三甲基矽基重氮甲烷＝1:5:5:5；

j)式13化合物在苄基三甲基二氯碘酸銨和碳酸鈣的條件下，以甲醇和二氯甲烷為混合溶劑，發生酚羥基鄰位的選擇性碘代，得到式14化合物；其中，13化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式13化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式13化合物︰苄基三甲基二氯碘酸銨︰碳酸鈣＝1:1:5；

k)式14化合物在聯硼酸頻那醇酯和磷酸鉀條件下，以醋酸鈀作為催化劑，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯為配體，四氫呋喃和水為溶劑，發生鈴木—宮浦偶聯一鍋法得到式15化合物；其中，14化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式14化合物對應適用範圍為10ml；其物質的量的比為式14化合物︰聯硼酸頻那醇酯︰磷酸鉀︰醋酸鈀︰2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯＝10:15:30:1:3；

l)式15化合物在以3n鹽酸和甲醇溶劑中，脫除烯醇甲醚保護得到四氫氧雜噸酮中的二聚分子；其中，15化合物的摩爾量為0.1到100摩爾；溶劑的用量為每毫摩爾(mmol)式15化合物對應適用範圍為10ml。

本發明的有益效果：

1)在該方法中，式6化合物發生腦文格縮合串聯的6π電環化得到式7化合物，選擇性好，產率較高，解決了先前文獻報導中梅克曼縮合時反應的選擇性較差，產率較低的問題。

2)本發明提供了一條手性合成路線，且原料易於衍生化，促進了該天然產物後續藥物化學的研究。

具體實施方式

下面對本發明作進一步詳細、完整地說明。

在乾燥的1000ml的圓底瓶中加入1,3-二噻烷(5.57g,46.3mmol)和四氫呋喃(400ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5m,18.5ml,46.3mmol)。加完後反應1個小時，加入六甲基磷醯三胺(15.4ml,88mmol)，5分鐘後滴加式1化合物(10g,44.1mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)，繼續反應1個小時。加入三乙胺(12.3ml,88mmol)和三甲基氯矽烷(11.3ml,88mmol)，緩慢升至室溫。加入300mlph＝7的緩衝溶液淬滅反應，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併有機相，依次用水(200ml)和飽和氯化鈉(200ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，旋幹得粗品。將所得粗品溶於叔丁醇/水(100:1,1200ml)的混合溶劑中，加入n-溴代琥珀醯亞胺(47.2g,264mmol)，室溫反應後，加入飽和碳酸氫鈉(1000ml)淬滅反應，旋走叔丁醇，加入乙酸乙酯(500ml×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉(1000ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(2％-8％乙酸乙酯/石油醚)分離得式2化合物(5.79g,52％)。rf＝0.55(10％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h).

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ200.6,193.5,152.3,138.0,59.6,33.5,30.9,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0.[α]d27＝-26.0°(c＝0.2,chcl3)。

在100ml的圓底瓶中加入乙腈和水(5:1,14ml)，再依次加入式2化合物(729mg,2.87mmol)、二水合磷酸二氫鈉(2.24g,14.4mmol)、2-甲基-2丁烯(2.4ml,28.6mmol)，攪拌溶解後冷卻至0℃，加入亞氯酸鈉(518mg,5.73mmol)。加完後升至室溫反應5個小時，0℃加入飽和亞硫酸氫鈉(5ml)，再加入乙酸乙酯(10ml×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品。將該粗品溶於丙酮(28ml)中，加入碳酸鉀(790mg,5.7mmol)，攪拌下加入硫酸二甲酯(0.27ml,2.87mmol)，室溫下反應13個小時。加入水(5ml)淬滅反應，旋走丙酮，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(15ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(2％-5％乙酸乙酯/石油醚)分離得式3化合物(470mg,58％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),4.84(t,j＝3.6hz,1h),3.83(s,3h),2.82(dt,j＝17.0,8.5hz,1h),2.39(dt,j＝16.9,4.3hz,1h),2.11(dt,j＝8.3,4.0hz,2h),0.86(s,9h),0.15(s,3h),0.08(s,3h)。

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ200.1,166.5,148.1,132.4,62.6,52.5,32.8,31.1,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h24o4sina[m]+:307.1336；found307.1360.[α]d27＝-14.3°(c＝0.3,chcl3)。

在乾燥的1000ml的圓底瓶中加入式3化合物(11.17g,39mmol)和二氯甲烷(400ml)，冷卻至0℃，緩慢滴加n-溴代琥珀醯亞胺(7.3g,41mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，反應半個小時後加入三乙胺(8.2ml,59mmol)，逐漸升至室溫反應1個小時。加入飽和碳酸氫鈉(100ml)淬滅反應，旋走二氯甲烷，加入乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化銨(100ml)和飽和氯化鈉(200ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(2％-6％乙酸乙酯/石油醚)分離得式4化合物(12.12g,85％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h)。

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ189.9,165.9,153.8,122.5,68.9,52.5,34.3,32.0,25.4(3c),17.8,-4.5,-5.4。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h23bro4sina[m]+:385.0441；found385.0429.[α]d27＝16.7°(c＝1.4,chcl3)。

在乾燥的250ml的圓底瓶中加入活化的溴化鋅(1.55g,6.9mmol)和四氫呋喃(46ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入乙烯基格氏試劑(1.0m,8ml)，升至室溫。在另一乾燥的250ml的圓底瓶中加入式4化合物(1.3g,3.6mmol)、四三苯基膦鈀(206mg,0.18mmol)、四氫呋喃(46ml)、n,n-二甲基甲醯胺(46ml)，攪拌溶解後導入上述體系中，室溫下反應3個小時。加入飽和氯化銨(80ml)淬滅反應，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(100ml×2)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(1％-6％乙酸乙酯/石油醚)分離得式5化合物(794mg,71％)。rf＝0.48(10％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.37(dd,j＝17.7,11.7hz,1h),5.70(dd,j＝17.7,1.3hz,1h),5.40(dd,j＝11.7,1.4hz,1h),4.84(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.78(s,3h),2.70(ddd,j＝16.5,6.3,4.3hz,1h),2.41(ddd,j＝16.3,11.4,4.6hz,1h),2.25(tt,j＝6.2,4.7hz,1h),2.13–2.00(m,1h),0.87(s,9h),0.11(s,3h),0.08(s,3h)。

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ197.7,167.9,148.7,133.5,129.1,122.4,67.5,52.1,35.4,31.9,25.5(3c),17.9,-4.4,-5.3。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc16h26o4sina[m]+:333.1493；found333.1514.[α]d27＝10.1°(c＝0.3,chcl3)。

在25ml的圓底瓶中加入式5化合物(794mg,2.6mmol)、乙二醇(4ml,71.6mmol)、原甲酸三乙酯(5.1ml,30.6mmol)，攪拌下加入對甲苯磺酸(172mg,0.9mmol)，室溫下反應35分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(15ml)淬滅，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(20ml×3)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得乙二醇保護的粗品。將上述粗品溶於二氯甲烷中，冷卻至-78℃，通入臭氧反應10分鐘，加入三苯基膦(1.3g,5.0mmol)，升至室溫攪拌1個小時，旋幹溶劑，使用柱色譜(1％-10％乙酸乙酯/石油醚)分離得式6化合物(701mg,77％)。rf＝0.40(20％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.67(s,1h),4.62(dd,j＝8.3,5.0hz,1h),4.21–4.15(m,1h),4.14–3.98(m,3h),3.79(s,3h),2.09–1.94(m,2h),1.88(ddd,j＝10.2,7.4,5.1hz,1h),1.68(ddd,j＝14.9,12.4,2.5hz,1h),0.85(s,9h),0.09(s,3h),0.05(s,3h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.9,167.4,147.9,136.2,105.6,67.7,65.9,65.5,52.3,31.1,30.1,25.5(3c),17.8,-4.4,-5.2。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h28o6sina[m]+:379.1547；found379.1559.[α]d27＝4.3°(c＝0.2,chcl3)。

在200ml的圓底瓶中加入式6化合物(2.24g,6.3mmol)，5-甲基-1,3-環己二酮(955mg,7.6mmol)和叔丁醇(100ml)，加熱至65℃，緩慢滴加三乙胺(0.174ml,1.26mmol)，反應3.5個小時。加入飽和氯化銨(50ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(200ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式6化合物(700mg)和式7化合物(1.32g,46％,66％回收產率)。rf＝0.29(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.61(d,j＝5.0hz,1h),4.05–3.77(m,5h),3.63(d,j＝3.2hz,3h),2.63–2.00(m,6h),1.85(dd,j＝13.5,2.8hz,1h),1.76–1.62(m,2h).,1.02(t,j＝6.2hz,3h),0.79(s,9h),0.03(d,j＝3.0hz,3h),-0.00(d,j＝1.8hz,3h)。

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ194.5,194.1,172.6,172.3,167.9,167.8,123.3,123.2,117.6,117.2,111.6,111.1,106.1(2c),86.7,86.6,75.6,75.5,65.3(2c),63.5,63.4,51.8(2c),44.8,44.2,35.6,35.2,33.0,32.9,28.3,27.9,27.9,27.3,25.4(6c),20.9,20.5,17.7(2c),-4.9(4c)。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc24h36o7sina[m]+:487.2123；found487.2148.[α]d27＝113.1°(c＝0.8,chcl3)。

在乾燥的25ml支口反應管中加入式7化合物(454mg,1.0mmol)和氫化鈉(60mg,1.5mmol)，冷卻至-78℃，加入四氫呋喃(31ml)，反應1個小時後加入n-溴代琥珀醯亞胺(175.4mg,1.0mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，反應2個小時後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59ml,4.0mmol)，逐漸升至室溫反應11個小時。冷卻至0℃，加入飽和亞硫酸鈉(5ml)淬滅反應，旋走四氫呋喃，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式8化合物(370mg,81％)。rf＝0.25(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.92(s,1h),6.31(s,1h),6.11(s,1h),5.16(br,1h),4.18–4.09(m,2h),4.06–3.99(m,1h),4.00–3.89(m,2h),3.64(s,3h),2.51–2.39(m,1h),2.21(s,3h),2.02–1.94(m,1h),1.85–1.75(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)ppm。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.5,154.3,151.9,140.9,126.9,118.0,109.0,108.8,106.9,106.1,84.2,76.4,65.4,63.8,51.8,33.2,28.0,25.7(3c),21.7,18.0,-4.5,-4.9ppm。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc24h34o7sina[m]+:485.1966；found485.1975.[α]d27＝108.3°(c＝0.5,chcl3)。

在50ml的圓底瓶中加入式8化合物(948mg,2.0mmol)、碳酸鉀(708mg,5.0mmol)和丙酮(20ml)，室溫下加入碘甲烷(0.62ml,10mmol)，將體系加熱至60℃反應7個小時。旋走丙酮，加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式9化合物(913mg,93％)。rf＝0.59(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(s,1h),6.35(s,1h),6.21(s,1h),4.18–4.08(m,2h),4.06–3.98(m,1h),3.98–3.88(m,2h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),2.54–2.40(m,1h),2.29(s,3h),2.01–1.93(m,1h),1.86–1.72(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.4,155.7,154.0,140.7,126.6,118.3,108.9,107.1,107.0,104.4,84.1,76.5,65.4,63.7,55.4,51.7,33.3,28.1,25.7(3c),22.2,18.0,-4.5,-4.9。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc25h36o7sina[m]+:499.2123；found499.2150.[α]d27＝403.2°(c＝0.7,chcl3)。

在100ml圓底瓶中加入式9化合物(913mg,1.9mmol)、丙酮和水的混合溶劑(8:1,38ml)，室溫下加入吡啶對甲苯磺酸鹽(962.6mg,3.8mmol)。將體系加熱至60℃，反應2.5個小時。旋幹，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式10化合物(704mg,85％)。rf＝0.61(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.45(s,1h),6.24(s,1h),4.39(dd,j＝11.3,5.0hz,1h),3.79(s,3h),3.61(s,3h),2.70–2.62(m,1h),2.52–2.37(m,2h),2.32(s,3h),2.01–1.93(m,1h),0.92(s,9h),0.25(s,3h),0.14(s,3h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ195.7,169.6,157.8,155.5,144.5,127.8,124.1,109.3,107.9,104.8,83.8,73.8,55.5,52.1,36.4,27.6,25.6(3c),22.5,18.0,-4.5,-4.9。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o6sina[m]+:455.1860；found455.1881.[α]d27＝89.9°(c＝0.5,chcl3)。

在100ml圓底瓶中加入式10化合物(320mg,0.74mmol)和甲醇(15ml)，冷卻至0℃，依次加入30％的雙氧水(0.42ml)和10％w/w氫氧化鈉水溶液(0.165ml)，反應2個小時後補加30％的雙氧水(0.42ml)和10％w/w氫氧化鈉水溶液(0.165ml)，繼續反應2個小時。加入飽和硫代硫酸鈉(5ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(15ml)洗。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得環氧化的粗產物。往該粗產物中加入ph為2的緩衝溶液(50ml)，室溫下反應2個小時。加入飽和碳酸氫鈉(50ml)中和，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得雙羥基化合物的粗產物。將該粗產物溶於50ml二氯甲烷中，加入戴斯馬丁氧化劑(589mg,1.4mmol)，室溫下反應30分鐘。旋走二氯甲烷，加入飽和碳酸氫鈉(10ml)、飽和硫代硫酸鈉(3ml)和乙酸乙酯(5ml)，攪拌至澄清，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(20ml)洗。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分離得式11化合物(277mg,81％)rf＝0.35(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),6.36(s,1h),4.67(d,j＝4.8hz,1h),4.38(dd,j＝10.7,6.1hz,1h),3.89(s,3h),3.81(s,3h),2.79–2.58(m,2h),2.35(s,3h),2.22–2.11(m,1h),2.06(ddd,j＝10.7,6.7,3.1hz,1h),0.86(s,9h),-0.06(s,3h),-0.09(s,3h)。

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.3,185.7,167.0,161.0,158.9,149.7,111.0,105.7,105.3,90.6,78.4,68.9,56.0,52.5,33.9,28.8,25.3(3c),22.5,17.7,-4.8,-5.2。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:487.1759；found487.1774.[α]d27＝15.7°(c＝0.4,chcl3)。

在乾燥的50ml反應管中加入式11化合物(115mg,0.25mmol)、六甲基磷醯三胺(0.173ml,1.0mmol)、甲醇(0.1ml,2.5mmol)和四氫呋喃(5ml)。液氮冷凍乾燥除氧三次，將體系冷卻至-78℃，滴加二碘化釤的四氫呋喃溶液(0.1m,10ml)，反應1個小時。反應完全後往體系中通入氧氣至黃色，加入飽和硫代硫酸鈉(5ml)淬滅，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(5％-20％乙酸乙酯/石油醚)分離得式12化合物(88mg,79％)。rf＝0.60(30％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ16.08(s,1h),6.47(d,j＝0.5hz,1h),6.33(s,1h),4.22(dd,j＝12.1,5.0hz,1h),3.89(s,3h),3.59(s,3h),2.62–2.56(m,2h),2.38–2.31(m,4h),1.86(ddd,j＝10.7,5.2,2.2hz,1h),0.90(d,j＝2.8hz,9h),0.22(s,3h),0.12(s,3h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ181.8,181.4,170.2,161.2,160.5,147.8,110.6,107.8,105.8,102.5,84.5,72.8,56.0,52.3,29.0,26.4,25.6(3c),22.6,18.0,-4.5,-4.9。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:471.1810；found471.1834.[α]d27＝-75.3°(c＝0.2,chcl3)。

在乾燥的50ml的反應管中加入式11化合物(28.5mg,0.06mmol)和二氯甲烷(4ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.0m,0.3ml)，加完後移除冷浴升至室溫反應40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液(3ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取水相，合併有機相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品。將該粗品溶於乙腈(3ml)中，加入40％的氟化氫水溶液(1ml)，室溫攪拌5.5個小時。加入飽和碳酸氫鈉淬滅至無氣泡冒出，加入水(3ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品。將該粗品溶於二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(1:1,3ml)，冷卻至0℃，加入三甲基矽基重氮甲烷的正己烷溶液(2.0m,0.32ml)，升至室溫反應0.5個小時，加入5％的乙酸水溶液(0.5ml)淬滅反應。再加入飽和碳酸氫鈉(2ml)中和，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(10ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用柱色譜(50％-70％乙酸乙酯/石油醚)分離得式13化合物(7.5mg,35％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.55(s,1h),6.33(s,2h),4.26(dd,j＝12.5,4.5hz,1h),3.93(s,3h),3.69(s,3h),2.88(br,1h),2.84–2.73(m,1h),2.69–2.57(m,1h),2.27(s,3h),2.19(ddd,j＝19.0,12.8,6.5hz,1h),2.12–2.03(m,1h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.7,170.0,168.4,162.9,158.3,149.2,111.0,107.6,106.2,105.6,86.1,71.7,56.3,53.2,24.8,23.8,22.4。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h18o7na[m]+:357.0945；found357.0921.[α]d26＝-103.7°(c＝0.2,chcl3)。

在10ml圓底瓶中加入式13化合物(19.6mg,0.06mmol)、二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(5:1,0.6ml)，室溫下依次加入碳酸鈣(41mg,0.4mmol)和苄基三甲基二氯碘酸銨(20.4mg,0.06mmol)，攪拌反應12個小時。將反應體系過濾硅藻土，旋幹，使用製備型矽膠板分離得式14化合物(14.2mg,53％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.67(s,1h),6.56(s,1h),4.27(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),3.95(s,3h),3.69(s,3h),2.83(br,1h),2.80(d,j＝18.7,6.3,1.7hz,1h),2.71–2.61(m,1h),2.44(s,3h),2.27–2.16(m,1h),2.13–2.07(m,1h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ183.9,169.8,169.5,161.5,158.3,151.7,108.8,106.2,104.7,86.3,82.5,71.6,56.4,53.3,29.5,24.9,23.8。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h17o7ina[m]+:482.9911；found482.9899.[α]d27＝-24.3°(c＝0.1,chcl3)。

在10ml的反應管中加入式14化合物(9.3mg,0.02mmol)、醋酸鈀(0.9mg,0.004mmol)、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(3.5mg,0.008mmol)、聯硼酸頻那醇酯(3.6mg,0.014mmol)和磷酸鉀(12.9mg,0.06mmol)，置換成n2後，加入四氫呋喃和水的混合溶劑(4:1,1ml)，用液氮冷凍除氧3次，加熱至70℃反應6個小時。加入飽和氯化銨(1ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(3ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用製備型矽膠板分離(純乙酸乙酯)得式14化合物(2.7mg)和二聚體化合物(2.5mg,dr＝7:1)，再使用使用製備型矽膠板分離(5％甲醇/二氯甲烷)得式15化合物(2.0mg,30％,42％brsm)。rf＝0.29(5％甲醇/二氯甲烷)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ12.75(s,2h),6.47(s,2h),4.25(dd,j＝12.5,4.4hz,2h),3.90(s,6h),3.71(s,6h),2.87(s,2h),2.76(dd,j＝18.7,4.8hz,2h),2.71–2.57(m,2h),2.29–2.13(m,2h),2.12–2.04(m,2h),2.02(s,6h)。

13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.8(2c),170.2(2c),168.2(2c),160.5(2c),157.6(2c),149.0(2c),116.8(2c),107.9(2c),106.3(2c),105.7(2c),86.1(2c),71.8(2c),56.4(2c),53.0(2c),24.9(2c),23.83(2c),20.8(2c)。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc34h35o14[m]+:667.2021；found667.2026.[α]d26＝-250.0°(c＝0.1,chcl3)。

在5ml的vial瓶中加入式15化合物(1.9mg,0.003mmol)甲醇(0.6ml)，室溫下加入3n鹽酸(0.3ml)，加熱至60℃，反應15分鐘。加入水(1ml)稀釋，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(2ml)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，使用製備型矽膠板分離得(-)-四氫氧雜噸酮中的二聚分子(1.1mg,60％)。rf＝0.36(5％甲醇/二氯甲烷)。

經測試：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.88(s,2h),11.49(s,2h),6.56(s,2h),4.32(dd,j＝12.3,5.1hz,2h),3.76(s,6h),2.80(br,2h),2.70–2.63(m,4h),2.25–2.17(m,2h),2.14–1.99(m,2h),2.06(s,6h)。

13cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.7(2c),177.6(2c),170.2(2c),159.4(2c),157.9(2c),150.2(2c),116.8(2c),109.2(2c),104.9(2c),101.1(2c),84.3(2c),72.0(2c),53.1(2c),27.5(2c),23.8(2c),20.9(2c)。

hrms(m/z):exactmasscalcdforc32h30o14na[m]+:661.1528；found661.1535.[α]d26＝-40.0°(c＝0.01,chcl3)。