黃酮咪唑類化合物及其製備方法與流程

2023-12-10 05:57:52 1

本發明涉及有機藥物合成領域，尤其涉及一類黃酮咪唑類化合物，或此類化合物藥學上可接受的鹽,及其製備方法。

背景技術：

黃酮類化合物(亦稱類黃酮)一類重要的天然有機化合物，具有廣譜的生理及藥理活性，毒性低、生物活性強，是中藥的重要成分，廣泛存在於水果、蔬菜、牧草、藥用植物。然而天然類黃酮，結構複雜，溶解度差，生理活性利用率不高，限制了其臨床廣泛應用，因此，科研工作者著力於對黃酮進行結構改造，一方面增強其溶解度，提高生物利用度；另一方面力求研發出活性更強、毒副作用更小的黃酮類新化合物。

蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp1b)是一種重要的胞內調節蛋白，通過催化胰島素受體及胰島素受體底物酪氨酸殘基的去磷酸化對胰島素信號轉導起重要的負調控作用，近年研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1b可能成為抗2型糖尿病藥物研究的一個新靶點。

目前，對於黃酮咪唑類衍生物的開發仍處於研究階段。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明提供了一種結構新穎的黃酮咪唑類化合物及其製備方法，同時對其進行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp1b)抑制活性測試。

本發明一方面提供了一種黃酮咪唑類化合物，其通式為i、ii或iii：

其中：r1為氫、烷基或羥基；r2為氫、烷基或羥基；r3為氫、烷基或羥基；r4為氫、烷基、取代芳香基；r5為氫或正丁基；r6為氫或氯；或上述化合物在藥學上可接受的鹽。

進一步地，所述鹽為鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。

本發明另一方面提供了所述黃酮咪唑類化合物的合成方法，包括如下步驟：將中間體、取代基咪唑醛、naoh和乙醇溶劑充分反應，即得通式i-iii所述的黃酮咪唑類化合物。

進一步地，所述中間體、取代基咪唑醛和naoh的反應摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。

進一步地，所述中間體的製備方法包括是取代酚、zncl2、氯乙腈和乙醚充分反應，通入hcl氣體，得到的白色固體再用鹽酸回流、冷卻，即得中間體。

進一步地，所述取代基咪唑醛為2-咪唑醛、n-正丙基-2-咪唑醛、n-正戊基-2-咪唑醛、n-正己基-2-咪唑醛、n-3-氯苄基-2-咪唑醛、n-4-氯苄基-2-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、n-4-氟苄基-2-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、n-正丙基-4-咪唑醛、n-正戊基-4-咪唑醛、n-正己基-4-咪唑醛、n-3-氯苄基-4-咪唑醛、n-4-氯苄基-4-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛、n-4-氟苄基-4-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、n-正丙基-5-咪唑醛、n-正戊基-5-咪唑醛、n-正己基-5-咪唑醛、n-3-氯苄基-5-咪唑醛、n-4-氯苄基-5-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、n-4-氟苄基-5-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。

進一步地，所述取代基咪唑醛的製備方法是相應咪唑醛、滷代烴、碳酸鉀和乙腈充分反應，即得取代基咪唑醛。

此外，本發明還提供了上述黃酮咪唑類化合物在製備預防或治療2型糖尿病藥物中的應用。

本發明的有益效果在於:

體外蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp1b)活性檢測結果顯示，本發明合成的黃酮咪唑類化合物對ptp1b均表現出一定的抑制作用，更為重要的是，部分化合物ic50值可達10-7。因此，該類化合物有望為2型糖尿病治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助於解決臨床治療問題。此外，該類化合物的合成路線短，製備方法簡單，原料易得，成本低。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。優選實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照試劑製造廠商所建議的條件進行。

本發明一種典型的實施方式提供了一種黃酮咪唑類化合物，其通式為i、ii或iii：

其中：r1為氫、烷基或羥基；r2為氫、烷基或羥基；r3為氫、烷基或羥基；r4為氫、烷基、取代芳香基；r5為氫或正丁基；r6為氫或氯；或上述化合物在藥學上可接收的鹽。

本發明利用藥物拼合原理，將黃酮藥物與咪唑片段拼合，根據houben-hoesch反應原理生成，設計合成了一類結構新穎的黃酮咪唑類化合物即通式i-iii所示化合物。

在相對優選地實施方式中，所述鹽是鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。

本發明另一種典型的實施方式提供了所述黃酮咪唑類化合物的製備方法，將中間體、取代基咪唑醛、naoh和乙醇溶劑充分反應，根據houben-hoesch反應原理，即得通式i-iii所述的黃酮咪唑類化合物。

在相對優選地實施方式中，所述中間體、取代基咪唑醛和naoh的反應摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)

在相對優選地實施方式中，所述中間體的製備方法包括是取代酚、zncl2、氯乙腈和乙醚充分反應，通入hcl氣體，得到的白色固體再用鹽酸回流、冷卻，即得中間體。

在相對優選地實施方式中，取代基咪唑醛為2-咪唑醛、n-正丙基-2-咪唑醛、n-正戊基-2-咪唑醛、n-正己基-2-咪唑醛、n-3-氯苄基-2-咪唑醛、n-4-氯苄基-2-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、n-4-氟苄基-2-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、n-正丙基-4-咪唑醛、n-正戊基-4-咪唑醛、n-正己基-4-咪唑醛、n-3-氯苄基-4-咪唑醛、n-4-氯苄基-4-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛、n-4-氟苄基-4-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、n-正丙基-5-咪唑醛、n-正戊基-5-咪唑醛、n-正己基-5-咪唑醛、n-3-氯苄基-5-咪唑醛、n-4-氯苄基-5-咪唑醛(24)、n-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、n-4-氟苄基-5-咪唑醛、n-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、n-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。

在相對優選地實施方式中，所述取代基咪唑醛的製備方法是，利用親核取代原理，將相應咪唑醛、滷代烴、碳酸鉀和乙腈充分反應，即得取代基咪唑醛。

此外，本發明還提供了上述黃酮咪唑類化合物在製備預防或治療2型糖尿病藥物中的應用。

下面結合實施例對本發明技術方案及其有益效果做進一步的說明:

實施例1、化合物iv-1的製備

按照文獻方法步驟，稱取間苯二酚(4.37g，39.7mmol)，zncl2(0.54g，39.7mmol)，氯乙腈(2.5ml，39.7mmol)置入三頸燒瓶中，用乙醚溶液將其溶解，冰水浴中，通入hcl氣體4個小時後靜置一夜，第二天再次通入hcl氣體1個小時，濾出白色沉澱固體。再將所得的白色固體在1mol/l的鹽酸溶液中回流1個小時，在冰水浴中冷卻凝出大量白色棉絮狀固體，抽濾、乾燥可得6.83g化合物iv-1。淡粉色粉末狀固體，熔點為130～132℃，產率為92.5％。

實施例2、化合物i-1的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，2-咪唑醛(0.48g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.98g化合物i-1，產率為86.9％。

化合物i-1：黃色粉末；熔點157-158℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.39(s,1h,oh),7.61(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),7.33(m,2h,imidazole-4,5-2h),6.79(s,1h,flavone-3-h),6.71(d,j＝8.4hz,1h,flavone-6-h),6.60(s,1h,flavone-8-h)ppm.

實施例3、化合物i-2的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正丙基-2-咪唑醛(0.69g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.11g化合物i-2，產率為82.7％。

化合物i-2：黃色粉末；熔點161-162℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.43(d,j＝0.9hz,1h,imidazole-4-h),7.22(d,j＝0.7hz,1h,imidazole-5-h),6.78–6.63(m,3h,flavone-3-h,flavone-6-h,flavone-8-h),4.15(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.72(dd,j＝14.4,7.3hz,2h,ch2),0.85(t,j＝7.4hz,3h,ch3)ppm.

實施例4、化合物i-3的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正戊基-2-咪唑醛(0.83g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.19g化合物i-3，產率為80.1％。

化合物i-3：黃色粉末；熔點159-160℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.27(d,j＝1.1hz,1h,flavone-5-h),7.12(d,j＝8.9hz,1h,imidazole-4-h),7.07(d,j＝1.1hz,1h,imidazole-5-h),6.18(s,1h,flavone-3-h),5.94–5.90(m,1h,flavone-6-h),5.73(d,j＝1.8hz,1h,flavone-8-h),4.07(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.68(dt,j＝14.5,7.2hz,2h,ch2),1.30(dd,j＝15.1,8.0hz,2h,ch2),1.24–1.19(m,2h,ch2),0.85(t,j＝7.1hz,3h,ch3)ppm.

實施例5、化合物i-4的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正己基-2-咪唑醛(0.97g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.59g化合物i-4，產率為76.2％。

化合物i-4：黃色粉末；熔點165-167℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.55(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.36(d,j＝0.8hz,1h,imidazole-4-h),7.15(d,j＝0.6hz,1h,imidazole-5-h),6.71(d,j＝1.8hz,1h,flavone-3-h),6.66(dd,j＝8.5,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.58(s,1h,flavone-8-h),4.11(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.62(dd,j＝14.1,7.1hz,2h,ch2),1.22–1.10(m,8h,ch2),0.76(t,j＝6.9hz,3h,ch3)ppm..

實施例6、化合物i-5的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-3-氯苄基-2-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.17g化合物i-5，產率為66.9％。

化合物i-5：黃色粉末；熔點171-172℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.39(d,j＝1.1hz,1h,flavone-5-h),7.38–7.33(m,2h,ph-2,4-2h),7.16(d,j＝1.0hz,1h,imidazole-5-h),7.09–7.02(m,2h,ph-5,6-2h),6.15(s,1h,imidazole-4-h),5.88(dd,j＝8.9,1.8hz,1h,flavone-3-h),5.67(d,j＝1.8hz,1h,flavone-6-h),5.43(s,1h,flavone-8-h),5.29(s,2h,ch2)ppm.

實施例7、化合物i-6的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氯苄基-2-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.14g化合物i-6，產率為64.5％。

化合物i-6：黃色粉末；熔點176-177℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.31(d,j＝1.1hz,1h,flavone-5-h),7.39–7.30(m,2h,ph-2,6-2h),7.21(d,j＝1.0hz,1h,imidazole-5-h),7.10–7.00(m,2h,ph-3,5-2h),6.10(s,1h,imidazole-4-h),5.85(dd,j＝8.5,1.6hz,1h,flavone-3-h),5.61(d,j＝1.6hz,1h,flavone-6-h),5.40(s,1h,flavone-8-h),5.21(s,2h,ch2)ppm.

實施例8、化合物i-7的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛(1.27g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.29g化合物i-7，產率為66.7％。

化合物i-7：黃色粉末；熔點174-175℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.06(s,1h,oh),7.84(d,1h,imidazole-5-h),7.72(d,1h,imidazole-4-h),7.54(d,j＝6.5hz,1h,flavone-5-h),7.41(d,j＝6.4hz,1h,ph-3-h),6.78(d,j＝54.6hz,4h,ph-5,6-2h,flavone-3,6-2h),6.55(s,1h,flavone-8-h),5.59(s,2h,ch2)ppm.

實施例9、化合物i-8的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氟苄基-2-咪唑醛(1.02g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.15g化合物i-8，產率為68.5％。

化合物i-8：黃色粉末；熔點174-175℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35(d,j＝1.1hz,1h,flavone-5-h),7.19(d,j＝2.8hz,2h,ph-2,6-2h),7.17(s,2h,ph-3,5-2h),7.13(d,j＝1.0hz,1h,imidazole-5-h),7.08(d,j＝8.9hz,1h,imidazole-4-h),6.17(s,1h,flavone-3-h),5.88(dd,j＝8.1,2.6hz,1h,flavone-6-h),5.68(d,j＝1.8hz,1h,flavone-8-h),5.38(s,2h,ch2)ppm.

實施例10、化合物i-9的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛(1.08g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.93g化合物i-9，產率為53.5％。

化合物i-9：黃色粉末；熔點168-169℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.04(d,1h,imidazole-5-h),7.69(d,1h,imidazole-4-h),7.48(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),7.11(d,j＝8.6hz,2h,ph-2,6-2h),6.94(d,j＝8.6hz,2h,ph-3,5-2h),6.65(s,1h,flavone-3-h),6.60(d,j＝6.3hz,2h,flavone-6-h,flavone-8-h),5.50(s,2h,ch2),3.69(s,3h,ch3)ppm.

實施例11、化合物ii-1的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，4-咪唑醛(0.48g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.95g化合物ii-1，產率為83.5％。

化合物ii-1：黃色粉末；熔點158-159℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.44(s,1h,oh),7.91(s,1h,imidazole-2-h),7.79(s,1h,flavone-5-h),7.59(d,j＝8.4hz,1h,imidazole-5-h)),6.85(d,j＝1.8hz,1h,flavone-3-h),6.77–6.72(m,2h,flavone-6-h,flavone-8-h)ppm.

實施例12、化合物ii-2的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正丙基-4-咪唑醛(0.69g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.42g化合物ii-2，產率為31.7％。

化合物ii-2：黃色粉末；熔點157-158℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.96(s,1h,imidazole-2-h),7.75(s,1h,imidazole-5-h),7.54(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),6.81(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.71(d,j＝2.0hz,1h,flavone-6-h),6.69(s,1h,flavone-8-h),4.10(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.64(dd,j＝14.4,7.3hz,2h,ch2),0.78(t,j＝7.4hz,3h,ch3)ppm.

實施例13、化合物ii-3的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正戊基-4-咪唑醛(0.83g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.47g化合物ii-3，產率為32.1％。

化合物ii-3：黃色粉末；熔點164-165℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.44(s,1h,oh),7.93(s,1h,imidazole-2-h),7.77(s,1h,imidazole-5-h),7.60(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),6.87(s,1h,flavone-3-h),6.77(dd,j＝8.5,1.6hz,1h,flavone-6-h),6.74(s,1h,flavone-8-h),4.18(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.68(dt,j＝14.7,7.3hz,2h,ch2),1.29(dt,j＝14.0,6.9hz,2h,ch2),1.21(dd,j＝15.1,6.9hz,2h,ch2),0.85(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.

實施例14、化合物ii-4的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正己基-4-咪唑醛(0.97g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.59g化合物ii-4，產率為36.2％。

化合物ii-4：黃色粉末；熔點163-164℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.33(s,1h,oh),7.92(s,1h,imidazole-2-h),7.77(s,1h,imidazole-5-h),7.60(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),6.85(d,j＝1.8hz,1h,flavone-3-h),6.76(d,j＝1.9hz,1h,flavone-6-h),6.74(s,1h,flavone-8-h),4.17(t,j＝7.1hz,2h,imidazole-ch2),1.71–1.63(m,2h,ch2),1.27–1.21(m,8h,ch2),0.84(t,j＝7.0hz,3h,ch3)ppm.

實施例15、化合物ii-5的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-3-氯苄基-4-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.65g化合物ii-5，產率為36.9％。

化合物ii-5：黃色粉末；熔點167-168℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.28(s,1h,oh),8.13(s,1h,imidazole-2-h),7.85(s,1h,imidazole-4-h),7.57(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),7.38(dd,j＝18.0,7.7hz,2h,ph-h),7.25(s,1h,ph-2-h),7.10(d,j＝7.5hz,1h,ph-h),6.83(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.72(dd,j＝8.5,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.69(s,1h,flavone-8-h),5.55(s,2h,ch2)ppm.

實施例16、化合物ii-6的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氯苄基-4-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.61g化合物ii-6，產率為34.5％。

化合物ii-6：黃色粉末；熔點171-172℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.62(s,1h,oh),9.08(s,1h,imidazole-2-h),8.18(s,1h,imidazole-4-h),7.60(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.47(d,j＝8.5hz,2h,ph-2,6-2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h,ph-3,5-2h),6.91(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.77(dd,j＝8.5,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.72(s,1h,flavone-8-h),5.70(s,2h,ch2)ppm.

實施例17、化合物ii-7的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛(1.27g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.69g化合物ii-7，產率為35.7％。

化合物ii-7：黃色粉末；熔點181-182℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.02(s,1h,oh),7.85(s,1h,imidazole-2-h),7.72(s,1h,imidazole-4-h),7.54(d,j＝6.9hz,1h,flavone-5-h),7.41(d,j＝6.2hz,1h,ph-3-h),6.77(d,j＝54.8hz,4h,ph-5,6-2h,flavone-3,6-2h),6.59(s,1h,flavone-8-h),5.58(s,2h,ch2)ppm.

實施例18、化合物ii-8的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氟苄基-4-咪唑醛(1.02g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.65g化合物ii-8，產率為38.5％。

化合物ii-8：黃色粉末；熔點171-172℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.38(s,1h,oh),8.17(s,1h,imidazole-2-h),7.96(s,1h,imidazole-5-h),7.52(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.41–7.36(m,2h,ph-2,6-2h),7.20–7.14(m,2h,ph-3,5-2h),6.77(s,1h,flavone-3-h),6.67(dd,j＝8.4,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.59(s,1h,flavone-8-h),5.29(s,2h,ch2)ppm.

實施例19、化合物ii-9的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛(1.08g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.41g化合物ii-9，產率為23.5％。

化合物ii-9：黃色粉末；熔點184-185℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:8.05(s,1h,imidazole-2-h),7.77(s,1h,imidazole-5-h),7.50(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.13(d,j＝8.7hz,2h,ph-2,6-2h),6.92(d,j＝8.7hz,2h,ph-3,5-2h),6.70(s,1h,flavone-3-h),6.63(d,j＝6.4hz,2h,flavone-6-h,flavone-8-h),5.40(s,2h,ch2),3.71(s,3h,ch3)ppm.

實施例20、化合物iii-1的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正丙基-5-咪唑醛(0.69g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.47g化合物iii-1，產率為34.5％。

化合物iii-1：黃色粉末；熔點162-163℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.18(s,1h,oh),7.90(s,1h,imidazole-2-h),7.83(d,j＝1.0hz,1h,imidazole-4-h),7.59(dd,j＝8.4,2.9hz,1h,flavone-5-h),6.78(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.73–6.70(m,1h,flavone-6-h),6.65(s,1h,flavone-8-h),4.03(dd,j＝9.5,4.6hz,2h,imidazole-ch2),1.80(dt,j＝14.3,7.3hz,2h,ch2),0.88–0.83(m,3h,ch3)ppm.

實施例21、化合物iii-2的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正戊基-5-咪唑醛(0.83g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.43g化合物iii-2，產率為29.2％。

化合物iii-2：黃色粉末；熔點157-158℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.24(s,1h,oh),7.89(s,1h,imidazole-2-h),7.82(s,1h,imidazole-4-h),7.58(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),6.78(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.70(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),6.64(s,1h,flavone-8-h),4.05(t,j＝7.2hz,2h,imidazole-ch2),1.77(dt,j＝14.8,7.4hz,2h,ch2),1.31(dt,j＝14.3,7.2hz,2h,ch2),1.23(td,j＝8.0,4.0hz,2h,ch2),0.87(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.實施例22、化合物iii-3的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正己基-5-咪唑醛(0.97g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.56g化合物iii-3，產率為34.2％。

化合物iii-3：黃色粉末；熔點162-163℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ7.88(s,1h),7.81(s,1h),7.56(d,j＝8.5hz,1h),6.71(s,1h),6.66(dd,j＝

8.5,1.7hz,1h),6.61(s,1h),4.05(t,j＝7.1hz,2h),1.76(dt,j＝14.5,7.3hz,2h),1.30–1.23(m,8h),0.86(t,j＝6.9hz,3h).

實施例23、化合物iii-4的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-3-氯苄基-5-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.58g化合物iii-4，產率為33.1％。

化合物iii-4：黃色粉末；熔點163-164℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:7.97(d,j＝6.2hz,2h,imidazole-2-h,imidazole-5-h),7.57(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),7.44–7.40(m,3h,ph-4,5,6-3h),6.72(d,j＝1.8hz,1h,flavone-3-h),6.69(d,j＝1.9hz,1h,flavone-6-h),6.67(t,j＝2.4hz,1h,ph-h),6.63(s,1h,flavone-8-h),5.34(s,2h,ch2)ppm.

實施例24、化合物iii-5的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氯苄基-5-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.55g化合物iii-5，產率為31.1％。

化合物iii-5：黃色粉末；熔點174-175℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:7.93(d,j＝7.8hz,2h,imidazole-2-h,imidazole-4-h),7.53(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.45(d,j＝8.4hz,2h,ph-2,6-2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h,ph-3,5-2h),6.69(d,j＝1.6hz,1h,flavone-3-h),6.65(dd,j＝8.5,1.7hz,1h,flavone-6-h),6.59(s,1h,flavone-8-h),5.33(s,2h,ch2)ppm.

實施例25、化合物iii-6的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛(1.27g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.63g化合物iii-6，產率為32.7％。

化合物iii-6：黃色粉末；熔點180-181℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.44(s,1h,oh),7.96–7.92(m,2h,imidazole-2-h,imidazole-4-h),7.71(d,j＝2.1hz,1h,flavone-5-h),7.58(d,j＝8.4hz,1h,ph-3-h),7.48(dd,j＝8.4,2.1hz,1h,ph-5-h),7.17(d,j＝8.4hz,1h,ph-6-h),6.82(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.74(dd,j＝8.5,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.65(s,1h,flavone-8-h),5.44(s,2h,ch2)ppm.

實施例26、化合物iii-7的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氟苄基-5-咪唑醛(1.02g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.59g化合物iii-7，產率為35.5％。

化合物iii-7：黃色粉末；熔點170-171℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.72(s,1h,oh),9.43(s,1h,imidazole-2-h),8.29(s,1h,imidazole-4-h),7.60(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.46–7.40(m,2h,ph-2,6-2h),7.29–7.22(m,2h,ph-3,5-2h),6.93(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.81–6.75(m,2h,flavone-6-h,flavone-8-h),5.74(s,2h,ch2)ppm.

實施例27、化合物iii-8的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛(1.08g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到0.40g化合物iii-8，產率為23.1％。

化合物iii-8：黃色粉末；熔點172-173℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h,oh),7.94(d,j＝15.2hz,2h,imidazole-2-h,imidazole-5-h),7.57(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),7.33(d,j＝8.7hz,2h,ph-2,6-2h),6.95(d,j＝8.7hz,2h,ph-3,5-2h),6.87(d,j＝1.9hz,1h,flavone-3-h),6.75(dd,j＝8.4,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.64(s,1h,flavone-8-h),5.25(s,2h,ch2),3.74(s,3h,ch3)ppm.

實施例28、化合物iii-9的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(0.93g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.22g化合物iii-9，產率為76.9％。

化合物iii-9：黃色粉末；熔點177-178℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.93(s,1h,oh),10.63(s,1h,nh),7.69–7.59(m,1h,flavone-5-h),6.96–6.75(m,2h,flavone-3,6-2h),6.74–6.64(m,1h,flavone-8-h),2.81–2.66(m,2h,ch2),1.84–1.68(m,2h,ch2),1.39(ddd,j＝29.0,14.6,7.5hz,2h,ch2),1.01–0.89(m,3h,ch3)ppm.

實施例29、化合物iii-10的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.14g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.46g化合物iii-10，產率為81.2％。

化合物iii-10：黃色粉末；熔點191-192℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.30(s,1h,oh),7.63(d,j＝8.4hz,1h,flavone-5-h),6.75(d,j＝2.0hz,1h,flavone-3-h),6.72(dd,j＝4.8,1.8hz,1h,flavone-6-h),6.59(s,1h,flavone-8-h),4.12–4.05(m,2h,n-ch2),2.74–2.67(m,2h,imidazole-ch2),1.65(tt,j＝10.9,7.4hz,4h,n-ch2ch2,imidazole-ch2ch2ch2),1.38(dd,j＝15.0,7.4hz,2h,imidazole-ch2ch2ch2),0.92(t,j＝7.4hz,3h,ch3),0.87(t,j＝7.4hz,3h,ch3)ppm.

實施例30、化合物iii-11的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.28g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.55g化合物iii-11，產率為80.2％。

化合物iii-11：黃色粉末；熔點157-158℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h,oh),7.63(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),6.73(dd,j＝8.5,2.0hz,1h,flavone-3-h),6.70–6.68(m,1h,flavone-6-h),6.60(s,1h,flavone-8-h),4.11(t,j＝7.5hz,2h,n-ch2),2.74–2.64(m,2h,imidazole-ch2),1.67(dd,j＝15.1,7.4hz,2h,ch2),1.61–1.54(m,2h,ch2),1.38(dd,j＝14.9,7.4hz,2h,ch2),1.24(s,2h,ch2),1.18–1.16(m,2h,ch2),0.92(t,j＝7.4hz,3h,ch3),0.80–0.75(m,3h,ch3)ppm.

實施例31、化合物iii-12的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.42g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.59g化合物iii-12，產率為76.8％。

化合物iii-12：黃色粉末；熔點192-193℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.26(s,1h,oh),7.64(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),6.73(dd,j＝8.5,2.0hz,1h,flavone-3-h),6.69(d,j＝1.9hz,1h,flavone-6-h),6.59(s,1h,flavone-8-h),4.16–4.05(m,2h,n-ch2),2.69(t,j＝7.6hz,2h,imidazole-ch2),1.68(dd,j＝15.1,7.4hz,2h,ch2),1.59(dd,j＝14.4,7.2hz,2h,ch2),1.38(dq,j＝14.6,7.4hz,2h,ch2),1.32–1.22(m,4h,ch2),0.93(t,j＝7.4hz,3h,ch3),0.82(t,j＝6.8hz,3h,ch3)ppm.

實施例32、化合物iii-13的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.55g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.62g化合物iii-13，產率為73.1％。

化合物iii-13：黃色粉末；熔點190-191℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h,oh),7.59(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.41–7.32(m,2h,ph-4,5-2h),7.15(s,1h,ph-3-h),6.97–6.92(m,1h,ph-6-h),6.70(dd,j＝8.5,2.0hz,1h,flavone-3-h),6.54(d,j＝1.9hz,1h,flavone-6-h),6.51(s,1h,flavone-8-h),5.47(s,2h,n-ch2),2.66(t,j＝7.6hz,2h,imidazole-ch2),1.56(dt,j＝15.2,7.5hz,2h,ch2),1.30(dq,j＝14.6,7.3hz,2h,ch2),0.83(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.

實施例33、化合物iii-14的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.55g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.58g化合物iii-14，產率為71.2％。

化合物iii-14：黃色粉末；熔點194-195℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.40(s,1h,oh),7.57(d,j＝8.5hz,1h,flavone-5-h),7.42(d,j＝8.3hz,2h,ph-2,6-2h),7.05(d,j＝8.4hz,2h,ph-3,5-2h),6.72(d,j＝8.6hz,1h,flavone-3-h),6.61–6.57(m,1h,flavone-6-h),6.48(s,1h,flavone-8-h),5.45(s,2h,imidazole-ch2),2.65(t,j＝7.6hz,2h,ch2),1.56(dt,j＝15.2,7.6hz,2h,ch2),1.30(dd,j＝14.8,7.4hz,2h,ch2),0.83(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.

實施例34、化合物iii-15的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.73g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.67g化合物iii-15，產率為69.9％。

化合物iii-15：黃色粉末；熔點190-191℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.73(s,1h,oh),7.55(dd,j＝8.5,2.1hz,1h,flavone-5-h),7.52–7.46(m,1h,ph-3-h),7.23–7.17(m,1h,ph-5-h),6.71–6.66(m,1h,ph-6-h),6.54(d,j＝2.2hz,1h,flavone-3-h),6.48(dd,j＝8.4,1.9hz,1h,flavone-6-h),6.42(t,j＝2.0hz,1h,flavone-8-h),5.43(s,2h,n-ch2),2.63–2.54(m,2h,imidazole-ch2),1.77–1.62(m,2h,ch2),1.37(dd,j＝14.8,7.3hz,2h,ch2),0.90(t,j＝8.4hz,3h,ch3)ppm.

實施例35、化合物iii-16的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.47g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.30g化合物iii-16，產率為60.9％。

化合物iii-16：黃色粉末；熔點195-196℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.43(s,1h,oh),7.58(dd,j＝8.5,1.2hz,1h,flavone-5-h),7.19(t,j＝8.7hz,2h,ph-2,6-2h),7.09(dd,j＝8.7,5.4hz,2h,ph-3,5-2h),6.72(ddd,j＝8.5,3.9,1.9hz,1h,flavone-3-h),6.63–6.58(m,1h,flavone-6-h),6.50(s,1h,flavone-8-h),5.43(s,2h,imidazole-ch2),2.66(t,j＝7.5hz,2h,ch2),1.57(dd,j＝14.9,7.4hz,2h,ch2),1.30(dd,j＝14.5,7.2hz,2h,ch2),0.84(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.

實施例36、化合物iii-17的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.84g，6.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(8.4ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.45g化合物iii-17，產率為66.1％。

化合物iii-17：黃色粉末；熔點190-191℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.35(s,1h,oh),7.49(d,j＝8.6hz,1h,flavone-5-h),7.31(d,j＝8.7hz,2h,ph-2,6-2h),6.91(d,j＝8.7hz,2h,ph-3,5-2h),6.77(d,j＝1.5hz,1h,flavone-3-h),6.65(dd,j＝8.5,1.5hz,1h,flavone-6-h),6.60(s,1h,flavone-8-h),5.23(s,2h,ch2),3.67(s,3h,ch3),2.54(t,j＝7.1hz,2h,ch2),1.52(dd,j＝14.1,7.2hz,2h,ch2),1.32(dd,j＝14.2,7.3hz,2h,ch2),0.81(t,j＝7.3hz,3h,ch3)ppm.

實施例37、化合物iii-17的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.53g，5.0mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(7ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.27g化合物iii-17，產率為58.0％。

實施例38、化合物iii-17的製備

向盛有化合物iv-1(0.93g，5.0mmol)，n-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(2.30g，7.5mmol)和適量乙醇(15ml)的100ml圓底燒瓶中，滴加10％naoh(10.5ml)，常溫攪拌反應24h，薄層色譜跟蹤至反應結束，用1mol/l的稀鹽酸將其中和至ph＝7，再經重結晶、乾燥後得到1.39g化合物iii-17，產率為66.1％。

參照上述代表性實施例1～38並結合本領域的常規技術手段，本領域技術人員可以製得通式i-iii所示的其它結構的黃酮咪唑類化合物。

體外蛋白酪氨酸磷酸酶1b的抑制活性實驗

1.測試原理

利用比色法來測定化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1b的抑制活性，蛋白酪氨酸磷酸酶1b有去磷酸化的作用，底物對硝基苯磷酸二鈉(pnpp)在蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp1b)的作用下反應生成產物對硝基苯酚(pnp)，在鹼性條件下，可以對硝基苯酚去質子化，生成淡黃色水溶性物質，在405nm下有吸收峰。如果化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1b有抑制作用，那麼反應體系中產物生成的量將會減少，紫外405nm處吸光值減弱，表明酶反應的速率下降。

2.實驗步驟

將上述化合物1-36中的每種化合物分別配置成10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7mol/l的7種濃度的溶液。設計反應體系，其中反應體系的緩衝液包含10mmol·l-1的nacl溶液，50mmol/l的tris-cl溶液，ph為7.13，10％丙三醇(glycerol)，10％牛血清蛋白(bsa)，ph為7.13。在96孔板中總反應體系的體積為100μl，實驗組每孔依次加入83μl的100nmol/l的蛋白酪氨酸磷酸酶1b，10μl不同梯度濃度化合物，然後加入2μl的50mmol/lpnpp，震蕩30s混勻，由於合成的藥物本身有顏色，所以同時設定不加化合物和不加蛋白酪氨酸磷酸酶1b的孔為對照組，整個反應在30℃下進行，30分鐘後加入5μlnaoh溶液終止反應。

3.測試結果

用酶標儀測定各個孔的吸光度，從而確定不同化合物的各個濃度對蛋白酪氨酸磷酸酶1b的抑制效果，以抑制百分數為縱坐標，化合物濃度對數值為橫坐標，製作ptp1b活性抑制曲線。

分析得出化合物的ic50值如下表：

表1化合物i-iii的ptp1b酶活性抑制數據

從表1可以看出，本發明實施例i-iii製得的化合物對ptp1b酶均表現出一定的抑制作用，更為重要的是，部分化合物的抑酶活性可達到10-7，本發明研究結果為開發以蛋白酪氨酸磷酸酶1b為靶點的治療藥物提供了基本的理論依據。該類化合物的合成路線短，製備方法簡單，原料易得，成本低，因此，該類化合物有望為2型糖尿病治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助於解決臨床治療問題。

儘管已經結合當前考慮的示例性實施方式對本發明做了描述，但是應當理解，本發明並不局限於所披露的實施方式，包含在本發明的精神和所附權利要求範圍內的各種修改和等同替換都應包括在本申請的保護範圍之內。