α-1蛋白酶抑制劑組合物、方法和試劑盒的製作方法
2023-12-10 04:17:51 1
專利名稱：α-1蛋白酶抑制劑組合物、方法和試劑盒的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含α I-蛋白酶抑制劑(API)的組合物，特別是穩定的API組合物。本發明還涉及用於向受試者提供API，特別是向受試者提供 治療或預防有效量API的方法和試劑盒。
背景技術：
API缺陷是相對常見的遺傳病，其使受累個體易感肝臟疾病和/或肺氣腫。稱作蛋白酶抑制劑類型Z (PiZ)的最常見類型API缺陷作為常染色體隱性性狀遺傳，並且在大多數北歐和北美人群中大約1700個活產新生兒中有一例受影響。PiZ突變是導致單胺基酸替代的單核苷酸替代(穀氨酸342變成賴氨酸)。人API具有394個胺基酸，一個半胱氨酸殘基，和3個糖側鏈，總分子量為52kDa。單活性中心環(RCL)位於位置358-359上的Met-Ser序列。API的三級結構包含8個確定的α-螺旋(A-H)和3個大的β-摺疊(A-C)。據認為，舍平類(serpins)通過不可逆的「自殺-底物」機制起作用。當舍平被蛋白酶切割時經歷構象改變，由此RCL被切割並插入到Αβ-摺疊的中心中，並且蛋白酶轉位到分子的遠端。該結構轉變導致舍平的穩定化和蛋白酶三級結構的全面變形，這使其催化結構失活。據信，API的生物學活性會受例如化學修飾影響，包括分子間或分子內聚合作用、氧化作用、複合體形成和/或被非特異性蛋白酶切割。據認為，API的主要生理功能是抑制中性白細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3。PiZ API缺陷個體中所產生的API在功能上是有活性的，儘管它們的特異性彈性蛋白酶抑制能力會降低。API合成的主要位點在肝臟，然而，它還在肝外細胞類型，包括巨噬細胞、腸上皮細胞和腸帕內特細胞中合成。API缺陷中肺損傷的發病機制是因為可利用的API活性的顯著減少。已經發現，API構成超過90%的肺泡灌洗液內中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑活性。因此，很明顯，在許多API缺陷個體中所見的破壞性肺疾病是因為肺內彈性蛋白酶與API之間淨平衡的混亂。反過來，中性白細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3的不受抑制的活性導致肺結締組織完整性的緩慢破壞。結締組織的這種破壞導致過度膨脹和肺回縮力的降低，這導致呼出的空氣流減少。吸菸因為引起API存在下的氧化失活而使問題惡化。當前，對於具有API缺陷相關病理學的個體的治療選擇是有限的。與API缺陷相關的肝臟疾病已經通過原位肝移植治療。已經討論了替換缺陷的API基因的體細胞基因治療，但是仍沒有成功使用。因此，仍然需要穩定的且提供在向受試者施用後具有所希望的API血漿生物利用率水平的API組合物。
發明內容
本文在一個方面中提供組合物，包含(a) α 1_蛋白酶抑制劑(API);和(b)至少
一種胺基酸。
在另一個方面中，本發明提供用於製備組合物的方法。在其它方面中，提供包含組合物的試劑盒。
圖I是顯示在實施例I中表I中所示液體API製劑的聚集特性的圖。圖2是顯示包含丙氨酸、蔗糖、或者蔗糖/丙氨酸的API製劑的聚集特性的圖。圖3是顯示包含丙氨酸、甘露醇、或者甘露醇/丙氨酸的API製劑的聚集特性的圖。圖4是顯示包含丙氨酸、蔗糖、或者海藻糖的API製劑的聚集特性的圖。圖5是顯示胺基酸濃度對在40°C下孵育I周后API製劑聚集影響的圖。圖6是顯示胺基酸濃度對在40°C下孵育2周後API製劑聚集影響的圖。圖7是顯示包含丙氨酸和包含或不包含不同濃度氧清除劑的API製劑的聚集特性的圖。圖8是顯示實施例6中所述API製劑在5 °C下的效能特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖9是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下濁度(NTU)特性的圖「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖10是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下比活性特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖11是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下脫醯胺作用特性的圖「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖12是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下聚集增加特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖13是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下聚集特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖14是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下寡聚體水平特性的圖「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖15是顯示實施例6中所述API製劑在5°C下單體水平特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖16是顯示實施例6中所述API製劑在25°C下效能特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖17是顯示實施例6中所述API製劑在25 °C下NTU特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖18是顯示實施例6中所述API製劑在25°C下比活性特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖19是顯示實施例6中所述API製劑在25°C下脫醯胺作用特性的圖「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖20是顯示實施例6中所述API製劑在25°C下聚集增加特性的圖「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml)/甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖21是顯示實施例6中所述API製劑在25°C下聚集特性的圖「甘氨酸」指製劑 I (API (50mg/ml)/ 甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑 2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸 / 蔗糖」指製劑 3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且 「NaCl 」 指製劑 4 (API (50mg/ml) /NaCl (250mM))。圖22是顯示API製劑在25°C下寡聚體特性的圖。「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml) /甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸/蔗糖」指製劑3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且「NaCl」指製劑4(API(50mg/ml)/NaCl(250mM))。
圖23是顯示API製劑在25°C下單體特性的圖。「甘氨酸」指製劑I (API (50mg/ml) /甘氨酸(250mM));「丙氨酸」指製劑2 (API (50mg/ml)/L-丙氨酸(250mM))丙氨酸/蔗糖」指製劑3(API(50mg/ml)/L-丙氨酸(125mM)/蔗糖(125mM));並且「NaCl」指製劑4(API(50mg/ml)/NaCl(250mM))。圖24是pH和蛋白質濃度對於在40°C下API溶液中I周、2周和3周聚集的2D-等值線圖。圖25是40°C下I周、2周和3周的API溶液的pH和聚集相互作用圖。圖26顯示pH對40°C下I周、2周和3周的API溶液中聚集的影響。圖27顯示蛋白質濃度對40°C下I周、2周和3周API溶液中聚集特性的影響。
發明詳述本發明基於這樣一個發現，即通過在組合物中還包含一種或更多種胺基酸製備相對穩定的包含API的組合物。在具體實施方案中，本發明包括適於提供API用於向受試者施用以起治療或者預防作用的穩定的、包含API的藥物組合物。與API相關(例如低於正常血漿API水平)以及本實施方案對其特別有用的病症和疾病的非限定性實例包括但不限於，肺疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如肺氣腫)、肝疾病、血管疾病(例如顱內動脈瘤、動脈肌纖維發育不良、嚴重出血病症和高血壓)、脂膜炎、眼疾病(例如前葡萄膜炎)、系統性壞死性血管炎和Wegener肉芽腫病。I.組合物在一個方面中，本發明提供一種組合物，包含(i)API ;和(ii)至少一種胺基酸。在一些實施方案中，組合物由API和至少一種胺基酸組成或者基本上由API和至少一種胺基酸組成。本發明的組合物可以以相對純的形式提供。例如，在一些實施方案中，組合物可表徵為製藥級。組合物可以是固體、液體或者半固體形式。例如，組合物可以是液體製劑，包括但不限於水性溶液、水性混懸液、油混懸液等。備選地，組合物可以是凍幹製劑、乾粉末、固體顆粒等。其它實例包括但不限於膠體、乳劑、凝膠和軟膏。在一個實施方案中，組合物是液體製劑，優選水性溶液。在另一實施方案中，組合物適宜製藥用途，例如包含藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。在一個實施方案中，組合物是包含API、胺基酸和藥學上可接受的載體的藥物組合 物。如本文所使用「藥學上可接受的載體」包括生理上相容的任何的和全部的溶劑、分散介質、包衣等。載體類型可以基於預期施用途徑選擇。在一些實施方案中，載體適宜通過但不限於靜脈內、吸入、腸胃外、皮下、肌內、靜脈內、關節內、支氣管內、腹內、囊內、軟骨內、腔內、體腔內、小腦內、腦室內、結腸內、子宮頸內、胃內、肝內、心肌內、骨內、骨盆內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、肺內、直腸內、腎內、視網膜內、椎管內、滑膜內、胸內、子宮內、膀胱內、推注、陰道、直腸、頰、舌下、鼻內、或經皮方式的途徑施用。藥學上可接受的載體包括無菌水性溶液或分散液和用於製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在一些實施方案中，組合物是無菌的並且在一種或更多種製造和儲存條件下是穩定的。組合物可以配製成為溶液、微乳劑、脂質體、或者其它有序結構。例如，無菌的可注射溶液可以通過過濾除菌製備。可以通過將API混合到包含分散介質的無菌媒介物中製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，其優選從先前無菌過濾溶液提供包含API和胺基酸加上任何額外期望成分的粉末的組合物。示例性的稀釋劑(例如用於組合物的稀釋、重構等)可以包括，但不限於，無菌水、注射用制菌水(BWFI)、pH緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽溶液和Ringer溶液或右旋糖溶液。稀釋劑任選包含防腐劑。所採用的防腐劑的量通過評價不同防腐劑濃度與API的兼容性和防腐劑功效測試確定。吸入治療包括向呼吸道施用氣溶膠形式的藥物。氣溶膠遞送基於這樣的概念，即如果分子是生物可利用時，則向佔肺上皮95%的肺深部區(肺泡)的遞送可以顯著增強蛋白質跨上皮細胞膜的轉運。液體氣溶膠可以通過將API溶液噴霧產生。備選地，固體顆粒可以是從計量吸入器施用的在推進劑中混懸的粉末形式，或者僅作為從乾粉末吸入器施用的粉末。例如，可以通過從溶液凍幹(冷凍乾燥)API、然後將凍幹的藥物磨成或研成用於肺施用的期望粒度大小分布來製備固體顆粒氣溶膠。另一技術包括噴霧乾燥，它是利用來自熱氣流(通常是空氣)的熱將通過連續液體給料的噴霧所產生的分散微滴蒸發的脫水過程。使用這些方法，包含API的組合物可以乾燥成細顆粒，優選含有例如充當水替代劑的適宜的賦形劑類型和量。增壓計量吸入器是目前本領域眾所周知的。可以使用適宜向患者肺或鼻子應用藥物的任何增壓計量吸入器。可以選擇氣溶膠製劑和計量閥門以提供治療或者預防有效量的API。A. API術語「API」，如本文所使用，旨在是廣義的，除非另外明確說明。該術語指API的所有天然存在的多形體。該術語還包括API的功能片段、包含API的嵌合蛋白質或者其功能片段、通過API的一個或更多個胺基酸的相似替代所得到的同源物、和物種同源物。該術語還指其為重組DNA技術產物的所有API多肽，包括其為轉基因技術產物的API。例如，編碼API的基因可以以如此的方式插入到編碼乳乳清蛋白的哺乳動物基因中，使得DNA序列在乳腺中表達，如例如美國專利號5，322，775中所述，其關於產生蛋白質性質化合物的教導通過引用併入本文。該術語還指通過本領域已知的方法，諸如例如固相肽合成化學合成的所有API蛋白質。該術語還指從血漿製備的API。該術語還指可以商業上得到的API。API可以對應於人或者非人API。在一個實施方案中，API是血漿來源的API。在另一實施方案中，API從Cohn級分IV-I糊製備。在另外的實施方案中，API從白蛋白耗竭的血漿級分、Cohn V沉澱物、或者預純化的API製備級分製備。美國專利號6，974，792關於製備API的方法的教導通過引用併入本文。
在另外的實施方案中，API是重組API。API的胺基酸和核苷酸序列和/或重組API的產生描述於例如美國專利號 4，711，848 ;4，732，973 ;4，931，373 ;5，079，336 ;5，134，119 ；5，218，091 ;6，072，029 ；和 Wright 等，Biotechnology, 9 :830 (1991)；以及 Archibald 等，PNAS，87 :5178(1990)中，每一文獻關於API序列、重組API、和/或API的重組表達的教導通過引用併入本文。在一個實施方案中，組合物表徵為包含具有大於90%純度的API。在另外的實施方案中，API具有大於95%，優選至少大約99%的純度。在一些實施方案中，組合物中所有API的至少大約50 %，示例性地大約50 %至大約100 %，大約60 %至大約90 %，大約70 %至大約80%是活性的API。在一個實施方案中，組合物包含治療有效量的API。「治療有效量」指在需要的劑量和時間階段有效地達到期望治療結果(諸如例如，與先天性API缺陷相關的肺氣腫的減少或者抑制)的量。API的治療有效量會根據因素例如疾病狀態、年齡、性別、和個體受試者體重、和API引起受試者中期望反應的能力而改變。治療有效量還可以是其中API的治療有益效果大於任何毒性或有害作用的量。在另外的實施方案中，組合物包含預防有效量的API。「預防有效量」指在需要的劑量和時間階段下有效實現期望預防結果(諸如例如，防止或者抑制與API先天性缺陷相關的肺氣腫)的量。預防有效量可以如上對於確定治療有效量所述確定。當確定API的治療或預防有效量時要考慮的一個因素是接受治療的受試者生物腔室中，諸如例如受試者下呼吸道或者上皮內襯液(ELF)中表達的功能活性API的濃度。當確定API的治療或者預防有效量時還考慮的另一因素是API的藥理學(例如藥物動力學)。API的藥物動力學指受試者血液中的API濃度或者水平。血液中API水平的藥物動力學參數或量度包括曲線下面積(AUC)、Cmin(即波谷)、和Cmax。AUC是在固定的給藥階段內(例如8、12和24小時)受試者血液內API的總暴露。Cmin(即波谷水平)是在固定的給藥階段期間API的最低血液水平。Cmax是在固定的給藥階段內受試者血液內達到的API最高或者峰值水平。在一個實施方案中，施用的治療或者預防有效量足以達到或者維持高於靶閾值水平的API血液(例如血漿)波谷水平。在一個實施方案中，靶閾值水平是至少大約10mg/dL，示例性地大約 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、和 200mg/dL。在另一實施方案中，治療或預防有效量足以達到或者維持至少大約50mg/dL的API血液波谷水平。在另外的實施方案中，API的治療或預防有效量足以維持至少大約80mg/dL的血液API波谷水平。在一個實施方案中，組合物中API濃度是至少大約O. lmg/ml，示例性地至少大約O. 1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、和 1000mg/ml。在一個實施方案中，組合物中API的比活性是至少大約O. 05mg活性API每mg總蛋白，示例性地，至少大約O. 05,0. I、O. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、或更多活性 API 每 mg 總蛋白。在一些實施方案中，組合物中包含的API的濃度以重量百分比計(w/v)為至少大約I 示例性地大約I至大約60%,大約5至大約55%,大約10至大約45%,大約20至大約 30% (w/v) ο B.胺基酸應當理解，本文明確描述的胺基酸僅是為了說明的目的並且不旨在對可以根據本發明使用的胺基酸進行限制。本文沒有明確描述的其它胺基酸可以基於所觀察到的物理和化學特性容易地分類。此外，本文所描述的一些胺基酸已經就遺傳編碼的胺基酸而言進行了例證，然而，胺基酸無需局限於遺傳編碼的胺基酸，而且還可以包括遺傳上非編碼胺基酸。例如，胺基酸還可以包括天然存在的非編碼胺基酸和合成的胺基酸(例如β-丙氨酸、羥脯氨酸)。還考慮了 L-對映體胺基酸(L-胺基酸)和D-胺基酸以及游離胺基酸形式和/或生理可接受鹽形式和/或其混合物。表I列出了胺基酸的一些非限定性實例。表I.胺基酸
胺基酸~三字母碼單字母碼
甘氨酸 Gl^G
丙氨酸 Al^A
纈氨酸 ΠV
亮氨酸L
異亮氨酸I
甲硫氨酸 MetM
苯丙氨酸 PheF
色氨酸 TrpW
脯氨酸P
絲氨酸S
蘇氨酸 ThiT半胱氨酸C
酪氨酸 TyrY
天冬醯胺 AsnN
穀氨醯胺Gl^Q
賴氨酸 LysK
精氨酸R
組氨酸 Hi^H
權利要求
1.一種組合物，包含 (a)α I-蛋白酶抑制劑(API);和 (b)至少一種胺基酸。
2.權利要求I的組合物，其中所述至少一種胺基酸在組合物中以足以使得當組合物暴露於溫度一段時間時API保留至少50%的活性的總胺基酸量存在。
3.權利要求2的組合物，其中所述溫度是大約5°C至大約40°C。
4.權利要求2的組合物，其中所述時間是至少大約6個月。
5.權利要求I的組合物，其中所述至少一種胺基酸是中性胺基酸或親水胺基酸。
6.權利要求I的組合物，其中所述至少一種胺基酸選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、羥脯氨酸、甘氨酸、脯氨酸、亮氨酸和組氨酸。
7.權利要求I的組合物，其中所述胺基酸是丙氨酸。
8.權利要求I的組合物,其中所述至少一種胺基酸在組合物中以大約O.OlM至大約3M的總胺基酸量存在。
9.權利要求I的組合物，還包含一種或更多種賦形劑。
10.權利要求I的組合物，其中所述一種或更多種賦形劑選自蔗糖、甘露醇、甘油、山梨糖醇、葡聚糖、海藻糖、羥乙基澱粉(HES)JP 1，2-丙二醇。
11.權利要求I的組合物，其中所述組合物還包含藥學上可接受的載體。
12.權利要求I的組合物，其中所述組合物適於向受試者靜脈內施用。
13.權利要求I的組合物，其中所述至少一種胺基酸在組合物中以足以在組合物暴露於溫度達一段時間之後維持小於大約5%的總蛋白質聚集的總胺基酸量存在。
14.權利要求13的組合物，其中所述溫度是大約25°C，其中所述一段時間是大約6個月。
15.權利要求13的組合物，其中所述溫度是大約5°C，其中所述一段時間是大約6個月。
16.權利要求15的組合物，其中所述至少一種胺基酸在組合物中以足以在組合物暴露於溫度達一段時間之後維持小於大約2%的總蛋白質聚集的總胺基酸量存在。
17.權利要求13的組合物，其中組合物的pH為大約6.3至大約7. 4。
18.權利要求13的組合物，其中組合物的pH為大約6.7至大約7. I。
19.權利要求I的組合物，其中組合物是凍幹形式。
20.試劑盒，包含權利要求I的組合物作為適於靜脈內施用的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供包含API和至少一種胺基酸的組合物，特別是包含胺基酸的液體API製劑，以及與其相關的方法和試劑盒。當這些胺基酸摻入到API組合物中時使得API製劑穩定。
文檔編號A61P1/00GK102655876SQ201080054535
公開日2012年9月5日 申請日期2010年11月2日 優先權日2009年11月3日
發明者B·科爾德倫, D·巴尼特, 安東尼·克洛什, 郭建新, 馬克·曼寧 申請人:基立福療法公司