治療慢性心臟病的方法

2023-11-06 12:52:57 4

專利名稱：治療慢性心臟病的方法
本申請要求於1999年1月22日申請的美國臨時申請序號60/116,736的優先權，所述臨時申請的公開內容通過引用結合到本文中。
本發明總的來講涉及BPI蛋白產物的新的治療用途，所述用途涉及治療包括但不限於慢性狀態的慢性心臟病，例如充血性心力衰竭和心肌病。
背景技術：
慢性心臟病在發達國家中是死亡率和發病率的主要原因。一種類型的慢性心臟病是心肌病，它實際上是一組性質不同的、其特徵為心肌功能障礙的疾病，所述心肌功能障礙與心臟病例如冠狀動脈粥樣硬化、瓣膜機能障礙和高血壓的通常的病因不相關。心肌病按血液動力學分為擴張性心肌病、肥大性心肌病、限制性心肌病和閉塞性心肌病，並可能具有已知或特發病性病因。在擴張性心肌病的病因中有妊娠、藥物和毒素(例如酒精、古柯鹼和化療藥物(包括多柔比星和柔紅黴素、放線菌素D、達卡巴嗪、環磷醯胺、絲裂黴素和anthracycline))、感染過程和自身免疫過程。肥大性心肌病在50％以上的病例中是遺傳性的並具有一種特殊型式的心肌肥大(肌肉的增厚)，通常具有一種模式的室間隔的不對稱增厚(也稱為不對稱性室間隔肥大)。限制性心肌病通常為心肌的浸潤性疾病例如澱粉樣變、血色素沉著症或糖原貯積病的結果，並且還可以在某些糖尿病患者中觀察到。閉塞性心肌病可以由心內膜心肌纖維化和嗜酸細胞過多症候群引起。所有所述心肌病的一種共同併發症是進行性充血性心力衰竭。
充血性心力衰竭通常定義為心臟在正常灌注壓力(filling pressure)下沒有能力傳遞一定量的足以滿足外周組織代謝需要的氧合血。慢性充血性心力衰竭可以導致冠心病、心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄、高血壓、特發性不對稱室間隔肥大、主動脈縮窄、主動脈回流、左房室瓣回流、左向右分流、肥大性肌、心包填塞、縮窄性心包炎、左房室瓣狹窄、左心房粘液瘤、左心房血栓、cortriatriatum和許多其它病症。充血性心力衰竭一般不同於不適當氧傳遞例如出血引起的循環性虛脫的其它病因、或嚴重容積損失、由流體過載引起的充血和外周需量增加引起的高排血量衰竭的其它病因，外周需量增加在例如甲狀腺毒症、動靜脈瘻、佩吉特病(Paget’s disease)和貧血的情況下發生。充血性心力衰竭的治療通常集中於治療液體過載和心力衰竭的主要病因和症狀。矯正可逆病因後仍持續的慢性充血性心力衰竭用以下藥物治療利尿藥(包括噻嗪類利尿藥例如氯噻嗪和氫氯噻嗪、髓袢利尿藥例如依他尼酸、呋噻米、託拉塞米(torsemide)和布美他尼、保鉀利尿劑(potassium sparing agents)例如螺內酯、氨苯蝶啶和阿米洛利、和其它藥物例如美託拉宗和其它喹唑啉-磺胺類藥物)、血管擴張藥(包括硝酸甘油、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝普鈉、前列環素、卡託普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利和氯沙坦)、增強肌收縮力藥(例如洋地黃或地高辛)，偶爾用β-受體阻斷藥，或這些措施的組合。
最近的研究指出，在包括充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎在內的各種各樣的心臟病中觀察到促炎細胞因子的增加。Hegewisch S等，Lancet 1990；2294-295；Levine B等，N.Engl.J.Med.1990；323(4)236-241；Mann DL等，Chest 1994；105897-904；和Givertz MM等，Lancet1998；35234-38。例如，細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF)由人心肌細胞合成，並且TNF的表達水平與患者心臟功能障礙的程度有關。Torre-Amione G等，J.Am.Coll.Cardiol.1996；271201-1206；Torre-Amione G.RD等，Circulation 1995；921487-1493；和Torre-Amione G等，Circulation 1996；93704-711。在動物中，心臟合成TNF本身足以引起心肌病和致死性心力衰竭。Bryant D等，Circ.1998；97175-183和Kubota T等，J.Am.Coll.Cardiol.1997；346A(摘要)。此外，早期人類試驗已經證實，對TNF的拮抗作用改善NYHA III型心力衰竭患者的心力衰竭或特發性擴張性心肌病。Deswal等，Circulation 961-323(1997)；和Sliwa等，Lancet 3511091-1093(1998)。然而，對細胞因子分泌的最初剌激還不了解。
細菌內毒素或脂多糖(LPS)在膿毒病期間是TNF產生的主要誘導物。對於心臟病，已經主要在心肺分流術的範圍內檢測到內毒素的作用，其驅動的假說是內毒素可能存在於體外迴路或可能在非搏動性低流量灌注之後繼發跨過腸壁易位。Riddington DW等，JAMA 1996；2751007-1012和Wan S等，Chest 1997；112676-692。這些研究已經證實，在心肺分流術期間只有瞬時低水平的內毒素血症，並且在大多數患者中在心肺分流術完成後迅速消退。Nilsson L，J ThoracCardiovasc Surg 1990；100777-780；Casey WF，Crit.Care Med.1992；20(8)1090-1096；Khabar KS等，Clin Immunol Immunopathol 1997；8597-103；Jansen NJ，Ann Thorac Surg 1992；54744-747。Bennett-Guerrero E等，JAMA 1997；277646-650報導，手術前較低水平的抗內毒素抗體與手術後併發症危險增加有關，並假設該差異是由於對內毒素的免疫性差引起的。
研究者因此遠遠不能證實或沒能試圖證實，在大多數心臟病患者中持續存在內毒素血症。Nilsson L，J Thorac Cardiovasc Surg 1990；100777-780；Casey WF，Crit.Care Med.1992；20(8)1090-1096；KhabarKS等，Clin Immunol Immunopathol 1997；8597-103；Jansen NJ，AnnThorac Surg 1992；54744-747。還參見Niebauer J，Eur.Heart J.1998；19174，報導了水腫性慢性充血性心力衰竭成年患者中血漿內毒素水平的升高與LBP或抗內毒素抗體(長期內毒素暴露的指示劑)水平的升高不相關。
BPI是一種從哺乳動物多形核白細胞(PMN或嗜中性粒細胞)的顆粒中分離的蛋白質，所述細胞在防禦侵入性微生物中是必需的血細胞。通過聯合離子交換層析[Elsbach，J.Biol.Chem.，25411000(1979)]或大腸桿菌親和層析[Weiss等，Blood.69652(1987)]的酸提取法，已經從PMN中分離出人BPI蛋白。以這種方式獲得的BPI在本文中稱為天然BPI，並已經顯示對廣譜革蘭氏陰性菌具有有效殺菌活性。人BPI的分子量約為55,000道爾頓(55kD)。完整人BPI蛋白的胺基酸序列和編碼所述蛋白的DNA核酸序列已經在Gray等，J.Biol.Chem.，2649505(1989)的

圖1中報導，該文獻通過引用結合到本文中。Gray等的胺基酸序列本文陳述於SEQ ID NO1中。美國專利第5,198,541號公開了編碼BPI蛋白(包括BPI全蛋白和BPI的片段)的重組基因和表達所述BPI蛋白的方法。
BPI是一種強陽離子蛋白。BPI的N-端一半高淨正電荷；所述分子的C-端一半的淨電荷為-3。[Elsbach和Weiss(1981)，參見上文]。分子量約為25kD的BPI的蛋白酶解N-端片段基本上具有天然衍生的55kD人BPI全蛋白的所有抗菌效能。[Ooi等，J.Bio.Chem.，26214891-14894(1987)]。與N-端部分相反，分離的人BPI蛋白的C-端區域對革氏蘭陰性生物只表現出微弱可檢測的抗菌活性。[Ooi等，J.Exp.Med.，174649(1991)]。約23kD的N-端BPI片段，稱為「rBPI23」，已經通過重組方法產生，並仍保留對革氏蘭陰性生物的抗菌活性。[Gazzano-Santoro等，Infect.Immun.604754-4761(1992)]。BPI的N-端類似物rBPI21已經根據Horwitz等，Protein Expression Purification，828-40(1996)中所述的方法產生。
BPI殺菌效果最初報導為對革蘭氏陰性種有高度特異性，例如載於Elsbach和Weiss，InflammationBasic Principles and ClinicalCorrelates，Gallin等編輯，第30章，Raven Press，Ltd.(1992)。BPI殺傷革蘭氏陰性菌的確切機制還沒有完全闡明，但是認為BPI必須首先通過陽離子BPI蛋白和LPS上的帶負電荷的位點之間的靜電作用和疏水作用與細菌表面結合。在敏感性革蘭氏陰性菌中，認為BPI結合破壞LPS結構，導致降解磷脂和肽聚糖的細菌酶的活化，改變細胞外膜的通透性並起始最終導致細胞死亡的事件。[Elsbach和Weiss(1992)，參見上文]。已經將LPS稱為「內毒素」，因為它刺激有效的炎症反應，即宿主炎性細胞釋放傳遞質，這可能最終導致不可逆內毒素性體克。BPI與脂質A結合，據報導脂質A為LPS的毒性最強和生物活性最大的組分。
BPI蛋白產物具有多種多樣的有益活性。BPI蛋白產物是革蘭氏陰性菌的殺菌劑，如描述於美國專利第5,198,541和5,523,288號中，這兩個專利均通過引用結合到本文中。國際公布號WO 94/20130(通過引用結合到本文中)提出用BPI蛋白產物治療感染(例如胃腸道感染)來自革蘭氏陰性菌螺桿菌屬(Helicobacter)的菌種的患者的方法。BPI蛋白產物還提高在革蘭氏陰性菌感染中抗生素治療的效果，如描述於美國專利第5,523,288號和國際公布號WO 95/08344(PCT/US94/11255)，其通過引用結合到本文中。BPI蛋白產物還是革蘭氏陽性菌和支原體的殺菌劑，並增強在革蘭氏陽性菌感染中抗生素的效力，如描述於美國專利第5,578,572和5,783,561號和國際公布號WO 95/19180(PCT/US95/00656)，其通過引用結合到本文中。BPI蛋白產物表現出抗真菌活性，並提高其它抗真菌劑的活性，如描述於美國專利第5,627,153號和國際公布號WO 95/19179(PCT/US95/00498)，和其它在美國專利第5,858,974號中關於抗真菌肽的描述，該專利還是於1994年7月20日申請的美國申請序號08/504,841的部分連續申請以及相應的國際公布號WO 96/08509(PCT/US95/09262)和WO 97/04008(PCT/US96/03845)，所有所述專利和申請都通過引用結合到本文中。BPI蛋白產物表現出抗原生動物活性，如描述於美國專利第5,646,114號和國際公布號WO 96/01647(PCT/US95/08624)，其通過引用結合到本文中。BPI蛋白產物表現出抗衣原體活性，如描述於共同擁有的、同時待審的於1996年8月9日申請的美國申請序號08/694,843和WO 98/06415(PCT/US97/13810)，其通過引用結合到本文中。最後，BPI蛋白產物表現出抗分枝桿菌活性，如描述於共同擁有的、同時待審的於1996年4月1日申請的美國申請序號08/626,646，該申請還是於1994年8月14日申請的美國申請序號08/285,803的連續申請，該連續申請又是於1993年3月12日申請的美國申請序號08/031,145以及相應的國際公布號WO 94/20129(PCT/US94/02463)的部分連續申請，所有所述申請和專利都通過引用結合到本文中。
BPI蛋白產物在循環中帶有內毒素的人中的作用，包括對TNF、IL-6和內毒素的作用描述於美國專利第5,643,875號，該專利通過引用結合到本文中。
BPI蛋白產物還可用於治療特定病症，例如人腦膜炎球菌血症(如描述於共同擁有的、同時待審的於1996年5月10日申請的美國申請序號08/644,287和於1997年9月10日申請的連續申請第08/927,437號以及國際公布號WO 97/42966(PCT/US97/08016)，所有所述申請和專利都通過引用結合到本文中)、人出血性創傷(如描述於美國專利第5,756,464號、於1997年5月23日申請的美國申請序號08/862,785和相應的國際公布號WO 97/44056(PCT/US97/08941)，所有所述申請和專利都通過引用結合到本文中)、燒傷(如描述於美國專利第5,494,896號，該專利通過引用結合到本文中)、局部缺血/再灌注損傷(如描述於美國專利第5,578,568號，通過引用結合到本文中)、和肝切除(如描述於共同擁有的、同時待審的於1996年1月3日申請的美國申請序號08/582,230，該申請還是於1994年10月5日申請的美國申請序號08/318,357的連續申請，後者又是於1993年10月5日申請的美國申請序號08/132,510以及相應的國際公布號WO 95/10297(PCT/US94/11404)的部分連續申請，所有所述申請和專利都通過引用結合到本文中)。
BPI蛋白產物還中和外源性肝素的抗凝血活性，如描述於美國專利第5,348,942號，該專利通過引用結合到本文中，並可用來治療慢性炎性疾病例如類風溼性關節炎和反應性關節炎，並可用來抑制血管生成以及可用來治療血管生成相關的疾病包括惡性腫瘤、眼視網膜病和子宮內膜異位，如描述於美國專利第5,639,727、5,807,818和5,837,678號以及國際公布號WO 94/20128(PCT/US94/02401)，所有所述專利都通過引用結合到本文中。
BPI蛋白產物還可用於抗血栓形成的方法中，如描述於美國專利第5,741,779號和於1998年4月20日申請的美國申請序號09/063,465以及相應的WO 97/42967(PCT/US7/08017)，所有所述專利和申請都通過引用結合到本文中。
發明概述本發明提供涉及治療慢性心臟病患者的BPI蛋白產物新的治療用途。具體設計了應用按照本發明的BPI蛋白產物來預防性或治療性治療人(特別是表現出循環LPS和循環LBP(血漿或血清中)水平升高的慢性心臟病的人)慢性心臟病狀態或病症。慢性心臟病狀態或病症包括但不限於心肌病、慢性充血性心力衰竭和先天性心臟缺陷。
本文所用的慢性充血性心力衰竭包括長期充血性心力衰竭(即持續2周以上、或3周以上、或1個月以上、或2個月以上、或3個月以上的充血性心力衰竭)、矯正可逆病因後仍持續的充血性心力衰竭和與急性心肌梗死或急性感染過程不直接相關的充血性心力衰竭。
可以導致充血性心力衰竭或發紺性心臟病的先天性心臟缺陷包括肺動脈閉鎖、異常全肺靜脈血回流、室間隔缺損、左心發育不全症候群、右心室雙出口、右肺動脈狹窄、主動脈弓斷離(interrupted aorticarch)、Ebsteins畸形、Fallot四聯症、房室管、大動脈和動脈幹錯位。
設計了給予一種BPI蛋白產物可以伴隨同時給予其它已知的治療劑，以治療慢性心臟病狀態。例如，本領域已知的用於治療充血性心力衰竭的藥物包括利尿藥(包括噻嗪類利尿藥例如氯噻嗪、氫氯噻嗪和美託拉宗，髓袢利尿藥例如依他尼酸、呋噻米、託拉塞米和布美他尼及其同源藥物、保鉀利尿劑例如螺內酯、坎利酮、氨苯蝶啶和阿米洛利、和其它例如美託拉宗和其它喹唑啉-磺胺類藥)、血管擴張藥(包括硝酸血管擴張藥例如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、和硝普鈉、肼屈嗪、前列環素，ACE抑制劑例如卡託普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，和血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦)、增強肌收縮力藥(例如強心苷類，包括洋地黃或地高辛)、磷酸二酯酶抑制劑(例如氨力農和米力農，主要可用於短期支持)、偶爾用β-腎上腺素能受體拮抗劑(β-受體阻滯劑例如普萘洛爾、美託洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾、醋丁洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛和塞利洛爾)、或這些措施的組合。參見，例如，Goodman和Gilman，第34章，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，McGraw Hill，New York(1996)，通過引用結合到本文中。
本發明還設計了應用BPI蛋白產物製備用於預防性或治療性治療慢性心臟病狀態的藥物。
考慮描述其目前優選的實施方案的以下發明詳述時，本發明的許多其它方面和優點對本領域技術人員是顯而易見的。
附圖簡述圖1A顯示完成本研究方案的所有患者的血漿LPS水平(n＝29)。圖1B顯示來自內毒素血症患者手術前的數據(n＝11)。而圖1C顯示來自無內毒素血症患者手術前的數據(n＝18)。
圖2顯示來自完成本研究方案的所有患者的血漿LBP水平(n＝29)。
圖3顯示來自完成本研究方案的所有患者的血漿IL-6水平(n＝29)。
圖4A和圖4B顯示手術後臨床過程嚴重的(n＝15)與不嚴重的(n＝15)的患者中的手術前血漿LPS(圖4B)和LBP(圖4A)水平。
發明詳述本發明提供涉及治療慢性心臟病的BPI蛋白產物、尤其是BPI衍生肽的新的治療用途。本文所用的「治療」包括預防性和治療性兩種治療。本發明設計了治療慢性心臟病患者的方法，所述方法包括將治療有效量的殺菌/通透性增加的蛋白(BPI)蛋白產物給予那些患者，以便緩解內毒素血症的負性生理作用。
本發明基於相當大比例的慢性心臟病患者在手術前表現出與該慢性心臟病有關的內毒素血症的證據的發現，並且該內毒素血症與這些患者的較差預後相關。因此，本發明的一個基礎是預期內毒素血症不僅僅為慢性心臟病的副作用，而是造成慢性心臟病病理學的重要因素。
具體設計的BPI蛋白產物的治療用途是治療患有慢性心臟病的哺乳動物、包括人，所述慢性心臟病不同於急性心臟病狀態例如心肌梗死、由於出血引起的循環性虛脫等。
根據心肺分流術期間和之後的內毒素血症的嚴重程度與較差的手術後的結果有關，本發明的另一方面是治療經受心肺分流術的患者。因此，預期用BPI蛋白產物治療，將改善手術後的結果。
本文所用的「BPI蛋白產物」包括天然和重組產生的BPI蛋白；BPI蛋白的天然的、合成的和重組生物活性的多肽片段；BPI蛋白或其片段的生物活性多肽變異體，包括雜種融合蛋白和二聚體；BPI蛋白或其片段或變異體的生物活性多肽類似物，包括半胱氨酸取代的類似物；和BPI衍生肽。通過本領域任何已知方法，可以產生和/或分離按照本發明給予的BPI蛋白產物。美國專利第5,198,541號，該專利的公開內容通過引用結合到本文中，該專利公開了BPI蛋白包括重組BPI全蛋白(稱為rBPI)和BPI的重組片段的重組編碼基因和所述BPI蛋白的表達方法。美國專利第5,439,807號和相應的國際公布號WO93/23540(PCT/US93/04752)(這些專利都通過引用結合到本文中)公開了純化在培養物中遺傳轉化的哺乳動物宿主細胞中表達並由所述哺乳動物宿主細胞分泌的重組BPI蛋白產物的新方法，還公開了人們可以如何產生大量的適合於摻入穩定的、均質藥用製劑中的重組BPI產物。
BPI的生物活性片段(BPI片段)包括具有與天然人BPI全蛋白相同或相似胺基酸序列的生物活性分子，只是所述片段分子缺乏所述全蛋白質的氨基端的胺基酸、內部胺基酸和/或羧基端的胺基酸。這類片段非限制性的實例包括大約25kD天然人BPI的N-端片段(描述於Ooi等，J.Exp.Med.，174649(1991))和編碼來自天然人BPI的1至約193至199的N-端胺基酸的DNA的重組表達產物(描述於Gazzano-Santoro等，Infect.Immun.604754-4761(1992))，後者稱為rBPI23。在該出版物中，將表達載體用作編碼具有成熟人BPI N端的31個殘基的信號序列和前199個胺基酸的重組表達產物(rBPI23)的DNA的一種來源，如陳述於Gray等的圖1中，參見上文，只是位於位置151的纈氨酸被指定為GTG而不是GTC，並且殘基185是穀氨酸(由GAG指定)而不是賴氨酸(由AAG指定)。也已經產生了具有陳述於Gray等的圖1中(參見上文)的序列(SEQ ID NO1和SEQ ID NO2)的重組全蛋白質(rBPI)，除了關於rBPI23所注釋的以外以及只是殘基417是丙氨酸(由GCT指定)而不是纈氨酸(由GTT指定)。由BPI的殘基10-193組成的片段已經描述於共同擁有的、同時待審的於1998年6月19日申請的美國申請序號09/099,725，該申請通過引用結合到本文中。其它實例包括BPI片段的二聚體形式，如描述於美國專利第5,447,913號和相應的國際公布號WO 95/24209(PCT/US95/03125)，所有所述專利通過引用結合到本文中。
BPI的生物活性變異體(BPI變異體)包括但不限於重組雜種融合蛋白和BPI變異體的二聚體形式，所述融合蛋白包含BPI全蛋白或其生物活性片段和至少一種另一多肽的至少一部分。這類雜種融合蛋白和二聚體形式的實例描述於美國專利第5,643,570號和相應的國際公布號WO 93/23434(PCT/US93/04754)(所述專利都通過引用結合到本文中)，並包括在氨基末端包含BPI蛋白或其生物活性片段和在羧基末端包含免疫球蛋白重鏈的至少一個恆定區或其等位基因變異體的雜種融合蛋白。
BPI的生物活性類似物(BPI類似物)包括但不限於其中一個或更多個胺基酸已經被一個不同的胺基酸取代的BPI蛋白產物。例如，美國專利第5,420,019號和相應的國際公布號WO 94/18323(PCT/US94/01235)(所有所述專利都通過引用結合到本文中)公開了其中一個半胱氨酸被一個不同的胺基酸取代的BPI和BPI片段的多肽類似物。由該申請描述的穩定的BPI蛋白產物是編碼BPI全蛋白的N-端胺基酸的胺基酸1至約193或199的DNA的表達產物，但是其中位於殘基號132的半胱氨酸用丙氨酸取代並被命名為rBPI21Δcys或rBPI21。該BPI N-端類似物rBPI21的產生已經描述於Horwitz等，ProteinExpression Purification，828-40(1996)。同樣，由其中在位置132的半胱氨酸用一個丙氨酸取代的BPI殘基10-193組成的片段(命名為「rBPI(10-193)C132A」或「rBPI(10-193)ala132」)已經描述於共同擁有的、同時待審的於1998年6月19日申請的美國申請序號09/099,725。其它實例包括BPI類似物的二聚體形式；例如，美國專利第5,447,913號和相應的國際公布號WO 95/24209(PCT/US95/03125)，所有所述專利都通過引用結合到本文中。
按照本發明的方法可用的其它BPI蛋白產物是衍生自或基於通過合成方法或重組方法產生的BPI的肽(BPI衍生肽)，例如在以下專利式申請中公開的肽國際公布號WO 97/04008(PCT/US96/03845)，該專利對應于于1996年3月21日申請的美國申請序號08/621,259；和國際公布號WO 96/08509(PCT/US95/09262)，該專利對應於美國專利第5,858,974號；和國際公布號WO 95/19372(PCT/US94/10427)，該專利對應於美國專利第5,652,332號；和國際公布號WO94/20532(PCT/US94/02465)，該專利對應於美國專利第5,733,872號的連續申請的美國專利第5,763,567號，美國專利第5,733,872號是於1994年1月14日申請的美國申請序號08/183,222的部分連續申請，該申請是於1993年7月15日申請的美國申請序號08/093,202的部分連續申請(對應於國際公布號WO 94/20128(PCT/US94/02401))，該申請是美國專利第5,348,942號的部分連續申請；以及國際申請號PCT/US97/05287，它對應於美國專利第5,851,802號，所有所述專利和申請的公開內容都通過引用結合到本文中。
目前優選的BPI蛋白產物包括重組產生的BPI的N-端類似物和片段、尤其是分子量大約在20-25kD之間的那些類似物和片段例如rBPI21或rBPI23、rBPI(10-193)C132A(rBPI(10-193)ala132」)、這些N-端蛋白的二聚體形式(例如rBPI42二聚體)和BPI衍生肽。
最好是用包含一種BPI蛋白產物和一種藥學上可接的稀釋劑、輔助劑或載體的藥用組合物完成給予BPI蛋白產物。可以不結合或結合已知表面活性劑或其它治療劑給予所述BPI蛋白產物。含有BPI蛋白產物(例如rBPI23)的穩定的藥用組合物包含濃度為1mg/ml的BPI蛋白產物的檸檬酸緩衝鹽水(5或20mM檸檬酸鹽、150mM NaCl、pH5.0)，所述緩衝鹽水包含0.1％(重量)poloxamer 188(Pluronic F-68，BASF Wyandotte，Parsippany，NJ)和0.002％(重量)聚山梨酯80(吐溫80，ICI Americas Inc.，Wilmington，DE)。含有BPI蛋白產物(例如rBPI21)的另一穩定的藥用組合物在5mM檸檬酸鹽、150mM NaCl、0.2％poloxamer 188和0.002％聚山梨酯80中包含濃度為2mg/ml BPI的蛋白產物。這樣的優選組合描述於美國專利第5,488,034和5,696,090號和相應的國際公布號WO 94/17819(PCT/US94/01239)，所有所述專利的公開內容都通過引用結合到本文中。如以下申請所描述於1996年1月12日申請的美國申請序號08/586,133，該申請本身又是於1995年9月19日申請的美國申請序號08/530,599的部分連續申請，後一申請本身又是於1995年1月13日申請的美國申請序號08/372,104的部分連續申請，和相應的國際公布號WO96/21436(PCT/US96/01095)，所有所述申請都通過引用結合到本文中，可以利用具有活性增強的BPI蛋白產物的其它poloxamer製劑。
可以系統或局部給予包含BPI蛋白產物的治療組合物。系統給藥途徑包括口服、靜脈內注射、肌內注射或皮下注射(包括用於長期釋放的緩釋型製劑(depot))、眼內和眼球後、鞘內、腹膜內(例如通過腹腔內灌洗)、肺內(使用藥物粉或氣霧化或煙霧化藥物溶液)或經皮。
當胃腸外給予時，BPI蛋白產物組合物注射的劑量範圍一般為1μg/kg/天-100mg/kg/天，優選的劑量範圍為0.1mg/kg/天-20mg/kg/天，更優選的劑量範圍為1-20mg/kg/天，而最優選的劑量範圍為2-10mg/kg/天。所述治療可以繼之以連續輸注或周期性注射或輸注例如1-3天，每天的劑量相同、減少或增加，還根據治療醫師的決定。當靜脈內給予時，最好通過開始短暫輸注，然後連續輸注給予BPI蛋白產物。優選的靜脈內方案是1-20mg/kg BPI蛋白產物的短暫靜脈內輸注，然後以劑量為1-20mg/kg/天連續靜脈內輸注，持續多達1周。特別優選的靜脈內給藥方案為開始1-4mg/kg短暫靜脈內輸注，然後以劑量為1-4mg/kg/天連續靜脈內輸注，持續多達72小時。
根據優良醫療規範和單個患者的臨床病症測定，本領域技術人員對於包含BPI蛋白產物的治療組合物可以容易地最優化其有效劑量和給藥方案。
本文所用的「同時給予」或「共同給予(co-administration)」包括互相結合或聯合在一起、或之前或之後給予所述藥物。可以通過不同途徑給予所述BPI蛋白產物和第二種藥物。例如，可以靜脈內給予所述BPI蛋白產物，而靜脈內、肌內、皮下、口服或腹膜內給予第二種藥物。可以以相同靜脈內路線順序地給予或可以以不同靜脈路線給予所述BPI蛋白產物和第二種藥物。或者，可以以用於胃傳遞的特殊形式給予所述BPI蛋白產物，而例如口服給予第二種藥物。可以同時或順序地給予配製的BPI蛋白產物和第二種藥物，只要以某種方式給予它們，使得足以使所有藥物在作用部位達到有效濃度。
研究以下說明性實施例時，將了解本發明的其它方面和優點。實施例1論述一項研究，其中在心肺分流術手術之前和之後在1小時、8小時、24小時、48小時和72小時，測試30名複雜慢性心臟病兒童的內毒素血症的標誌。
實施例1經the Institutional Review Board at the University of TexasSouthwestern Medical Center批准的本實驗方案，是非盲法預期研究，其中將30名重症先天性心臟病兒童順序地進行登記，等待手術修補和/或減輕的。1名左心發育不全症候群患者在手術中死亡，因此只在手術前的分析中包括該名兒童患者的數據。本研究不包括有手術前感染臨床跡象的患者。
所述30名登記兒童的年齡範圍為4天-402天(平均年齡59天)，體重2.0-9.5kg(平均體重4.0kg)。性別、年齡、心臟病診斷和手術修補列於以下表1中。
表1.病人特徵性別 年齡-天 體重(kg) 診斷*方法男 349 8.90 肺動脈閉鎖 RVOT重建男 65.70 TAPVR TAPVR修補女 265 6.60 TAPVR TAPVR修補男 53.30 主動脈弓斷離 主動脈弓修補男 44 3.50 Ebstein畸形，VSD VSD修補男 245 8.09 VSDVSD修補女 72.50 HLHS Norwood方法女 10 3.4 HLHS Norwood方法女 210 6.70 VSDVSD修補男 163 5.00 DORV，RPA狹窄 DKS女 395 8.20 TOF四聯症修復男10 2.50TGA，DORV 動脈轉換男75 3.60AV管AV管修補男4 4.40TGA 動脈轉換男4 3.60TGA 動脈轉換男4 3.35LV橫紋肌肉瘤腫瘤切除術男26 3.70TAPVR TAPVR修補女1103.20TAPVR TAPVR修補女1262.00動脈幹 RVOT重建男4029.50TOF 四聯症修復男25 2.60肺動脈閉鎖 RVOT重建女1054.40AV管AV管修補男1785.80TOF 四聯症修復男5 4.40TGA 動脈轉換男1024.10TAPVR TAPVR修補女5 3.70TAPVR TAPVR修補男6 3.10HLHSNorwood方法女1205.40AV管AV管修補男4 3.80TGA 動脈轉換男3357.50TOF 四聯症修復*RVOT-右室流出道；TAPVR-異常全肺靜脈血回流；VSD-室間隔缺損；HLHS-左心發育不全症候群；DORV-右心室雙出口；RPA-右肺動脈；DKS-Damus-Kaye-Stansel分流手術；TOF-Fallot四聯症；AV管-房室管；TGA-大動脈錯位。
用七氟烷、一氧化氮和氧誘導麻醉；用靜脈內羅庫溴銨和芬太尼促進插管。用芬太尼(30-50mcg/kg)、異氟烷和泮庫溴銨維持麻醉。9名患者接受氨甲環酸(50-100mg/kg)，3名患者接受抑肽酶(劑量達到350單位/mL總血容量)。
如下進行心肺分流術。體外迴路包括旋轉擠壓蠕動泵、膜型氧合器和心切開術過濾器。建立心肺分流術之前，將患者的血用肝素(300單位/kg)抗凝固。為了完成手術，13名患者進行深低溫循環停止(核心溫度16-18℃)，使其餘的患者冷到核心溫度為25-30℃。在完成心肺分流術之前，對所有患者進行血液過濾，儘量去除過多的游離水並達到血紅蛋白＞12gm/dL。
手術前和在心肺分流術完成後的1小時、8小時、24小時、48小時和72小時，獲得用於測定LPS、LBP和IL-6的血液樣品。在麻醉誘導和氣管插管術後，立即從新放置的中央靜脈導管獲得手術前樣品。為了測定內毒素水平，將血液樣品收集到肝素化VacutainerTM試管(Becton-Dickson，Rutherford NJ)中，選擇用於低內毒素含量(Bio Whitaker，Walkersville，MD)，立即放置到冰上，然後由研究人員至到實驗室。通過離心(180xg，10分鐘，2-8℃)獲得富含血小板的血漿。進行測定之前，樣品一直貯藏在-70℃。
以盲法方式進行LPS、LBP和IL-6的分析。按照生產商的說明，通過採用動力學顯色鱟變形細胞溶解物試驗(Endochrome-KTM，Endosafe，Charleston，SC)，測定LPS在富含血小板的血漿中的水平。LPS的濃度以相對於大腸桿菌O55B5對照標準內毒素的每毫升內毒素單位(EU)表示。根據Meszaros S等，Infect.Immun.1995；63363-365的描述，通過ELISA測定LBP水平。使用夾層ELISA(RD Systems，Minneapolis)測量IL-6。
預期性確定重度(對輕度)手術後的病程。按照對Wemovsky等，Circulation 1995；922226-2235所用標度的修改，估計手術後心肌功能障礙的嚴重程度。具體來說，如下計算收縮能支持計分(inotropicsupport score)每1.0mcg/kg/分鐘的多巴胺或多巴酚丁胺以及每0.01mcg/kg/分鐘的腎上腺素得到的計分為1。在前24小時內具有淨正性液體平衡＞40cc/kg和收縮能支持計分＞12或手術期間死亡的兒童被認為具有嚴重的臨床病程。在知道LPS、LBP或IL-6值之前，對手術後疾病的嚴重程度進行計分。
在Social Sciences的統計學程序包(SPSS)上進行所有統計學的分析。進行非參數數據的Wilcoxon帶符號秩檢驗，以確定LPS、LBP或IL-6的顯著上升是否在手術後已經發在。進行非參數數據的Mann-Whitney檢驗，以確定與具有輕度臨床過程的那些患者相比在更嚴度臨床過程患者之間的LPS或LBP濃度是否有顯著差別。
或者通過直接檢測LPS升高或者通過檢測升高的LBP血漿水平＞2SD(高於健康成人的平均值)，30名患者中的29名(96％)在本研究期間具有內毒素血症的跡象。所有患者的LPS、LBP和IL-6水平示於圖1A、圖2和圖3中。圖1A顯示來自完成本研究方案的所有兒童的數據，說明LPS在所有時間點均升高。手術前和手術後LPS水平之間的差別沒有統計學上的顯著性。為了更好地闡明內毒素動力學，我們將患者分為兩組心肺分流術前有內毒素血症的那些患者和心肺分流術(CPB)前無內毒素血症的那些患者。這兩組患者的水平分別示於圖1B和1C中。
在CPB之前，12名患者具有血漿內毒素的顯著升高。在這些患者中，完成心肺分流術之後內毒素趨於下降，可能是由於血液稀釋/部分交換輸血引起的(圖1B)；但是在本研究期間內毒素水平仍保持異常升高。在手術前無內毒素血症的那些兒童中，在分流術後血漿內毒素水平顯著上升，在分流術後1小時時達到峰值，並且此後仍保持顯著升高(p＜0.0001)(圖1C)。
在完成心肺分流術和血過濾後，血漿LBP立即有瞬時的但為顯著的減少。在心肺分流術後1小時的血漿LBP的減少為統計學顯著性(p＜0.0001)，而此後所有時間點的LBP增加也高度一致，與手術前水平比較有統計學顯著性(p＜0.0001)。對於手術前有和無內毒素血症的患者而言，LBP中的這種上升是相似的。同樣，與手術前水平比較，在CPB之後所有時間點的IL-6有顯著上升(圖3)。
最後，當比較手術前LPS和LBP水平時，確定經歷預期性確定的更嚴重臨床過程的兒童是否可能不同於輕度患者。在該比較中，病情更嚴重的兒童與經歷手術後輕度過程的患者比較，具有顯著較高的手術前血漿LBP(p＜0.02)(圖4A)和趨於較高的手術前LPS(p＜0.05)(圖4B)。另外，手術前有內毒素血症的12名患者中，有3名死亡(25％)，相比之下在手術前無內毒素血症的18名患者中為0死亡(p＝0.054)。
通過將手術前有或無內毒素血症那些患者分類，闡明了手術期間內毒素血症的基礎生物學。在手術前有內毒素血症的患者中，心肺分流術後內毒素水平一開始下降，但在本研究整個期間，仍保持異常升高。這種一開始降低可以是由於心肺分流術的稀釋效應引起的，由於嬰兒的血量少，或者或許由於完成心肺分流術之前通過血過濾清除內毒素而引起。Millar AB，Ann Thorac Surg 1993；561499-1502。也可能是與手術前無內毒素血症的患者比較，手術前有內毒素血症的這些患者可能誘發和增強了內毒素清除的機制。Dentener MA等，Journal ofInfectious Diseases 1997；175108-117；Dentener MA，Journal ofInfectious Diseases 1995；171739-743和Gazzano-Santoro等，Infect.Immunol.1994；62，No41185-1191。
相比之下，手術前無內毒素血症的患者在心肺分流術後1小時和8小時證實血漿內毒素顯著升高。已經引用了諸多因素來闡明在心肺分流術期間內毒素血症。首先，有許多內毒素的來源包括體外迴路、輸注溶液、藥物和手術材料。更重要的是，在成人患者中已經證明心肺分流術期間腸通透性增加，使細菌易位以及將內毒素釋放到所述循環中。分流術期間改善腸灌注的措施例如搏動性灌注或較高流量和減少分流術前的腸細菌負荷的攻擊性抗生素方案，導致較低的血漿LPS水平。Watarida S等，J Thorac Cardiovasc Surg 1994；108620-625；和Quigley RL等，Perfusion 1995；1027-31。
手術前LPS和LBP水平在相當大比例的慢性心臟病兒童患者中升高，這一發現表明，內毒素血症與慢性心臟病本身相關。根據LPS和LBP水平的升高測量，結果的嚴重程度與內毒素血症有關，這一發現表明，可以用內毒素血症的測量預測預後。因此，預期用BPI蛋白產物治療內毒素血症來緩解慢性心臟病的病徵和症狀，並改善這些患者的預後。
對本領域技術人員而言，預期有上述本發明的許多修改和變化。因此，本發明應只受所附權利要求書中的這類限制。
序列表110XOMA TECHNOLOGY LTD.
BOARD OF REGENTS，UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM120治療慢性心臟病的方法13029715/3610814014115060/116,7361511999-01-221602170PatentIn Ver.2.021012111813212DNA213智人(Homo sapiens)220221CDS222(31)..(1491)220221成熟肽222(124)..(1491)4001caggccttga ggttttggca gctctggagg atg aga gag aac atg gcc agg ggc 54Met Arg Glu Asn Met Ala Arg Gly-30 -25cct tgc aac gcg ccg aga tgg gtg tcc ctg atg gtg ctc gtc gcc ata 102Pro Cys Asn Ala Pro Arg Trp Val Ser Leu Met Val Leu Val Ala Ile-20 -15 -10ggc acc gcc gtg aca gcg gcc gtc aac cct ggc gtc gtg gtc agg atc 150Gly Thr Ala Val Thr Ala Ala Val Asn Pro Gly Val Val Val Arg Ile-5 -1 1 5tcc cag aag ggc ctg gac tac gcc agc cag cag ggg acg gcc gct ctg 198Ser Gln Lys Gly Leu Asp Tyr Ala Ser Gln Gln Gly Thr Ala Ala Leu10 15 20 25cag aag gag ctg aag agg atc aag att cct gac tac tca gac agc ttt 246Gln Lys Glu Leu Lys Arg Ile Lys Ile Pro Asp Tyr Ser Asp Ser Phe30 35 40aag atc aag cat ctt ggg aag ggg cat tat agc ttc tac agc atg gac 294Lys Ile Lys His Leu Gly Lys Gly His Tyr Ser Phe Tyr Ser 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1.一種治療慢性心臟病患者的方法，所述方法包括將治療有效量的一種殺菌/通透性增加(BPI)蛋白產物給予所述患者的步驟。
2.權利要求1的方法，其中所述BPI蛋白產物是rBPI21。
3.權利要求1的方法，其中所述慢性心臟病是慢性充血性心力衰竭。
4.權利要求1的方法，其中所述慢性心臟病是心肌病。
5.權利要求1的方法，其中所述慢性心臟病是先天性心臟缺陷。
6.權利要求1的方法，其中所述患者表現出循環LPS的水平升高。
7.權利要求1的方法，其中所述患者表現出循環LBP的水平升高。
8.權利要求1的方法，其中所述患者表現出循環LPS和循環LBP的水平升高。
9.權利要求1的方法，所述方法還包括同時給予治療所述慢性心臟病狀態的第二種治療劑。
10.權利要求9的方法，其中所述慢性心臟病狀態是慢性充血性心力衰竭，而所述第二種治療劑選自利尿藥、增強肌收縮力藥、血管擴張藥和β-受體阻滯藥。
11.一種BPI蛋白產物的用途，所述BPI蛋白產物用來生產治療一種慢性心臟病狀態的藥物。
12.權利要求11的用途，其中所述慢性心臟病是慢性充血性心力衰竭。
13.權利要求11的用途，其中所述慢性心臟病是心肌病。
14.權利要求11的用途，其中所述慢性心臟病是先天性心臟缺陷。
15.權利要求11的用途，其中所述患者表現出循環LPS和循環LBP的水平升高。
16.一種BPI蛋白產物的用途，所述BPI蛋白產物用來製備治療慢性心臟病狀態患者的藥物，其中所述患者表現出循環LPS的水平升高。
17.一種BPI蛋白產物的用途，所述BPI蛋白產物用來製備治療慢性心臟病狀態患者的藥物，其中所述患者表現出循環LBP的水平升高。
18.一種BPI蛋白產物的用途，所述BPI蛋白產物用來製備治療慢性心臟病狀態患者的藥物，其中所述患者表現出循環LPS和循環LBP的水平升高。
19.一種BPI蛋白產物的用途，所述BPI蛋白產物用來製備與用於治療慢性心臟病狀態的另一治療劑同時給予的藥物。
全文摘要
本發明公開了涉及治療慢性心臟病的BPI蛋白產物的新的治療用途。
文檔編號A61K38/00GK1353614SQ00805115
公開日2002年6月12日 申請日期2000年1月21日 優先權日1999年1月22日
發明者B·P·吉洛伊爾, P·J·斯坎弄 申請人:愛克索馬技術有限公司, 德克薩斯系統大學評議會