表面治療損傷或罹患組織的組合物及方法

2023-12-08 04:13:16 1

專利名稱：：表面治療損傷或罹患組織的組合物及方法
技術領域：
：本發明涉及損傷組織或罹患組織表面治療的方法及其組合物。更具體說來，本發明涉及有效地治療損傷或罹患皮膚和組織以及促進損傷或罹患皮膚和組織癒合的組合物及其方法。這裡所用的術語「表面治療」指的是對動物或人體外表面的治療，或是對由於外科手術或遭受外傷諸外因引起的動物或人體的內表面損傷的治療。術語「損傷組織」指的是因外科手術、局部缺血、燒傷、毒素、外傷或其它的有害性損傷所致的組織損傷。術語「罹患組織」指的是遭受諸如酵母菌、細菌或病毒之類的微生物感染或生物體的聯合感染的組織。這種感染可能並非組織損傷引起，也可能是組織損傷的結果。術語「燒傷」指的是因熱、電、電離或太陽輻射或化學試劑等因素所致的組織損傷。無論是因外科手術、局部缺血、燒傷、毒素、外傷還是其它有害性損傷所致的組織損傷都產生相似的不正常生理學反應。皮膚的損傷導致表皮層的破壞，有時也引起器官的真皮層破壞，使得真皮層下面的組織暴露於外界環境中，導致機體失血、體液喪失、並增加感染的危險。由種種表面損害所致的組織損傷產生相似的生理學反應，並需相同的護理和予防措施。燒傷是由熱、電、電離或太陽輻射、或化學試劑所致的組織損傷。燒傷的共同機理是蛋白質變性致細胞損傷或死亡。這種損傷與引起燒傷的特殊因子的作用類型、作用持續時間及作用強度相一致。因為這些因子侵害其所在之處的有機體，從而使與此環境直接接觸的組織，如皮膚，很快遭受損害。在電燒傷過程中，因為絕大部份電阻存在於皮膚與導體的接觸點，因此，這類燒傷通常禍及皮膚及其下鄰組織，引起幾乎任何大小和深度的損傷，所形成的壞死組織通常比原發區範圍大。化學燒傷是由強酸強鹼、酚類、甲酚、芥子氣、路易氏氣、磷等等所致，它們都能產生在數小時內緩慢擴大的壞死區。輻射燒傷來自電離(放射性)輻射、或者更普遍的是來自太陽輻射。這種類型的燒傷可引起皮膚的改變，包括從輕度的紅斑到伴有水皰或潰瘍的明顯腫脹。燒傷的最初局部跡象是伴有毛細血管通透性增加的毛細血管和小血管擴張，引起表皮下血漿滲出產生水腫。其次，在組織學上可以看到細胞腫脹或伴有胞漿凝固的固縮核等細胞損傷的證據。此外、膠原纖維失去了其排列的清晰性。在癒合過程同時，死亡組織被去除，新的上皮細胞開始覆蓋損傷區。在淺表燒傷中，從未損傷表皮成分、毛髮、毛囊和汗腺很快開始再生作用，除非有感染發生，否則幾乎不產生疤痕。在深度燒傷中(指表皮和大部分真皮破壞)，表皮再生作用從傷口邊緣或零落的皮膚殘存組織開始。這一再生過程是緩慢的，在被表皮覆蓋之前會形成過量的肉芽組織，除非儘快進行植皮，否則這類傷口通常會收縮、變形或產生失去功能的疤痕。燒傷的全身性效應很快可以危及病人的生命。原發或神經源性休克包括由於血管擴張引起突然虛脫，它可能是因病人疼痛、恐懼和焦慮引起的反射機制所致，這種休克很少是致命性的。繼發性休克呈穩性發展，但如果燒傷面大，它也可發展迅速。由於血管壁的損傷所致的毛細血管通透性的增加，使得大量的體液透入傷口區，並從燒傷表面排出。這種滲出液包括水、血漿、晶體樣物質以及約2/3的血漿蛋白。這種體液的喪失是以血漿的喪失為代價的。當表皮破損後，細菌就可能侵入。死亡組織以及溫暖和潮溼的環境為細菌的生長提供了理想的條件。病原菌的類型部分取決於燒傷的部位，在身體上部的燒傷中，諸如鏈球菌和葡萄球菌之類的鼻咽部寄居物佔主導地位;而在身體下部的燒傷中，冷型細菌和梭狀芽胞桿菌是主要的。所需要的是一種覆蓋燒傷區和防止燒傷區遭受環境感染的方法。燒傷通常分成三種類型。一度燒傷的損傷僅限於表皮的外層，並伴有紅斑，體溫升高，敏感和疼痛，常常伴有水腫，但不起泡。二度燒傷的損傷延伸到整個表皮層，同時包括部分真皮層，但它還不足以幹擾表皮細胞的迅速再生，此時伴有小皰、皰疹或大皰的形成。三度燒傷或全程燒傷，可以看到表皮層和真皮層兩者都遭到破壞，此時常常不起泡，但因為神經末梢受到了破壞，所以在急性的初始疼痛之後，並不常伴有嚴重疼痛。燒傷的表面可以是燒焦的、凝固的、或是白色而無生命的(就象渣殼一樣)，有時它對針刺是不敏感的。燒傷在不同部位可以顯示出不同的操作程度。通常要區分二度燒傷和三度燒傷是很困難的，直至三度深區域明朗化，方可識別。對所有燒傷類型的常規性治療包括減輕疼痛，進行嚴格的無菌處理以及護理創口，予防休克發生或減輕休克程度、控制感染、消除水腫和維持營養。化學燒傷的局部治療因引起燒傷的試劑不同而有所不同。在治療中，這些創傷的護理同因熱燒傷所致的差不多大小和程度的創傷的護理類似。對一度燒傷和二度燒傷的常規性治療包括用冷水或熱水和六氯苯或綠皂液溫和地清洗燒傷創面，然後再用消毒等滲鹽水衝洗。破損表皮上的汙物、油脂或其它汙染物全部需要除掉，未破損的皰疹一般可以完整保留。對於暴露療法而言，允許傷口乾燥。對於包紮型治療，需要應用無菌細網吸收紗布。對於燒傷肢體，通常要用加壓敷料，它包括用機械碎紗(mechanic′swaste)腹形墊覆蓋的外加數層消毒吸收紗布，所有這些都是通過牢固地使用吸收紗布或通過彈性繃帶來包住的。如果燒傷沒有感染徵象的併發症，上述加壓敷料可以保留於原處直至燒傷痊癒。如果肢體被固定和抬高，燒傷將痊癒得更好，因為這些措施減少了淋巴液的流動和限制了感染的擴散。三度燒傷的特徵是皮膚深層的破壞，以致於表皮的再生必須大量地或完全從創口邊緣進行。常規的治療與前面述及的治療原則是一致的。但是，為了避免創傷癒合太慢和形成變形疤痕，對於大於幾個平方釐米的燒傷需要植皮。在較小的三度深燒傷區，可以在損傷後的幾天內將燒傷區切除植皮，這種植皮術是將全厚度皮膚切成小塊移植的(Splitthicknessgraft)。對於大於體表面積15%的燒傷，需要立即對病人進行補液。對於有廣泛三度燒傷病人的創面，通常用0.5%的硝酸銀溶液或高磺胺脂進行處理。然而有些醫生贊成暴露療法。它的優點在於操作簡單、能更好地控制高燒和較易於行動。為防止細菌汙染，需要特殊的有良好通風的病房。手部和足部的燒傷比軀幹的環狀面燒傷更不適宜採用這種暴露療法。暴露療法並不能減小疼痛和滲出液的喪失。目前，它被認為更適合於面部、頸部、軀幹側面或肢體近端燒傷的局部治療形式。總的說來，對燒傷區進行清洗和清創後，病人應被安置於外科學上認為清潔或消毒的床單上，床上帶有支架，病房應具有合適的溫度和溼度。在48～72小時之內、富含蛋白質的滲出液會在燒傷面形成痂殼。所採用的補液、抗體、電解質和膠體治療、植皮以及其它形式的治療與包紮療法相同。美國專利4，879，109號描述了用聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物治療燒傷。該專利所描述的嵌段共聚物既可單獨使用，也可與其它化合物聯合使用，以增加損傷組織的體液流量。因為這類共聚物是通過幹擾血液和其它生物液體中的病理性疏水性相互作用而起作用的，所以這些組合物必須引入到循環系統才會有效地發揮作用。美國專利3，687，575號描述了用一種含銀離子的水性凝膠治療燒傷。該專利描述了一種在低溫下為液態、而高溫下呈凝膠態的獨特性質的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。將銀離子加入到凝膠中，然後將組合物用於治療燒傷。上述專利所述的組合物系使用常規銀離子治療燒傷法，將銀離子溶於共聚物基質中即可。美國專利3，867，533和3，748，276及3，740，421中描述了水性凝膠的製備方法。上述文獻引入本申請作為參考。美國專利3，867，533描述了在水性凝膠中加入大量水溶性藥物或美容活性有機成份。美國專利3，748，276中描述了在凝膠中加入常規抗微生物的製劑。然而上述專利中無一公開過將酸性粘多糖與共聚物的混合物用於製備對燒傷組織有表面治療效果的組合物。美國專利4，760，131描述了用纖維膠原，肝素和未脫囊泡的血小板或血小板釋放物的水性混合物治療軟組織創傷的方法。該專利指出膠原/聚葡糖胺的混懸液對創傷癒合速度和程度僅有極少效果。為了使該組合物有效地治療軟組織創傷，必須在組合物中加入血小板成分。Saliba等人的幾篇文章中報導了結合使用靜脈注射、皮下注射和表面施用大劑量肝素的方法來治療人類燒傷。因為肝素可溶於水溶液中，所以肝素溶液必須不斷地用針頭噴灑到燒傷區或滴到燒傷區。燒傷區的水泡必須弄破，並用針頭將肝素注入。此外，他們的報導還公開了燒傷的表面治療必須配合數天的大劑量肝素靜脈給藥。然而，要使肝素治療有效，必須使用大劑量，因而勢必危及凝血系統和增加出血的危險，從而此法的應用受到限制。(參見Saliba，M.J.，「HeparinEfficacyinBurnsⅡHumanthermalburntreatmentwithlargedosesoftopicalandparenteralheparin」Clin.Aviat.andAero.Med.，41(11)，pgs.1302-1306.(1970);Saliba，M.J.，etal，Largeburnsinhumans，treatmentWithheparin，「JAMA，225(3)，pgs.261-269.(1973))。Rudolph和Tauschel的文章公開了將肝素與尿囊素和右旋泛醯醇聯合使用可有效地減輕實驗性紅斑的抗炎性反應。作者報導在沒用尿囊素和右旋泛醯醇的肝素油劑的比較試驗表明，油劑中的肝素的作用效果與不含肝素的油劑基質的作用基本相同。(參見Tauschel，H.D.，etal，「InvestigationsofthePercutaneousActivityofaCombinationofHeparin，AllantoinandDexpanthenolinaSpecificOintmentBase.Anti-InflammatoryEffectofUVErythemaintheGuineaPig，」ArzneimForxch/DrugRes.32(Ⅱ)(9)，Pgs.1096-1100(1982)andRudolph，C.，etal.，「InvestigationsintothePercutaneousActivityofaCombinationofHeparin，Allantoin，DexpanthenolinaSpecificOintmentBase.Antiallergic/Anti-InflammatoryEffectinthePCATestinRats，」Arzeim.-Forsch./DrugRes.34(Ⅱ)(12)，pgs.1766-8(1984))。Raake曾觀察過肝素的抗炎效果(Raake，W.，「ComparisonoftheAnti-inflammatoryEffectofMucopolysaccharideOintmentswithOintmentsContainingHeparinintheUVErythemaTest，」Arzenim-Forsch/DrugRes.34(Ⅰ)(4)，pgs.449-451(1984))。Raake的這篇文獻既沒有公開有關肝素用於創傷治療的任何研究情況，也沒有公開肝素與泊洛沙姆(Poloxamer)的聯合使用的情況。所需要的是一種治療燒傷和其它表面損傷的方法，使損傷區得以覆蓋並防止損傷區受到環境因素的影響。這種治療方法應該抑制炎症發生，減輕疼痛和加速創傷的癒合但不致於引起象血液凝固這些內源性生理性機制的破壞。此外，這種治療方法應該易於使用，並且應在一個較長的時期內有效。本發明提供了一種損傷組織表面治療的組合物和方法。本發明的組合物包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和有效濃度的酸性粘多糖的溶液。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有以下通式其中a是以C3H6O為代表的、分子量至少為2250D的疏水基的整數數目;b是以C2H4O為代表的，佔共聚物重量10-90%的親水基的整數數目，其中的親水基優選範圍是50-90%。依照本發明，共聚物單獨或和酸性粘多糖二者被溶於水溶液中。優選的酸性粘多糖應具有極少或沒有抗凝活性或者具有足夠的分子大小或電荷，以便它在循環中不被吸收，從而避免許多酸性粘多糖顯示出毒性。然後將組合物表面施用於損傷組織。這就使得酸性粘多糖在極少或不產生血液凝固系統破壞作用的濃度下發揮治療作用。因為優選的共聚物在室溫或室溫以下是一種液態，而在體溫下是一種凝膠態，所以這種水性凝膠組合物在損傷組織上形成一層保護性凝膠。含有本發明組合物的溶液並不期望能加速損傷或罹患組織的癒合，而是使損傷組織保持溼潤的同時能予防微生物汙染。據信本發明的共聚物可形成一種減緩粘多糖向損傷或罹患組織擴散的基質。因此，含有酸性粘多糖的凝膠化共聚物的混合物可提供以粘多糖在較長時期內對損傷區進行連續不斷的浸浴。因為共聚物凝膠是一個水性凝膠，所以它也具有凝膠保持罹患或損傷組織溼潤而無包紮損傷組織之不便的優點。如果認為必要，其它藥物活性劑可以加到共聚物/酸性粘多糖的混合物中。例如常用的抗微生物劑可以加到共聚物/聚葡糖胺混合物中以防止損傷組織感染。生成因子，如人類生長激素，組織衍生生長激素、表皮生長因子，血小板衍生生長因子、成纖維細胞生長因子和/或神經生長因子也可以加到共聚物/酸性粘多糖混合物中以促進健康組織的再生。這對燒傷治療尤其重要。本發明的組合物還包括為酸性粘多糖混合可接受的藥物性表面載體。這些載體可以是任何適宜的商售軟膏，蠟膏或油膏。其它的藥物性活性劑可以加到載體中。該組合物表面施用於損傷或罹患組織。因此，本發明的目的是提供一種對損傷或罹患組織進行有效的表面治療的組合物和方法。本發明的目的還在於提供一種治療燒傷的有效組合物和方法。本發明的目的還在於提供一種治療由外傷所致的組織損傷的有效組合物和方法。本發明的目的還在於提供一種加速癒合過程的組合物和方法。本發明的目的還在於提供能在損傷或罹患組織上形成水性凝膠以保持損傷或罹患組織溼潤的組合物和方法。本發明的目的還在於提供一種含麻醉劑的組合物和方法，當它用於損傷或罹患組織時可以抑制疼痛。本發明的目的還在於提供一種能形成透明的保護層覆蓋於損傷或罹患組織以便於觀察損傷組織癒合過程的組合物和方法。通過下列有關公開實施例和所附權利要求書的詳細描述，本發明的上述目的，其它目的，特徵和優點便顯而易見。依照本發明，提供了一種對損傷或罹患組織進行有效的表面治療的水性凝膠組合物。本發明的水性凝膠組合物含有酸性粘多糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物，該嵌段共聚物具有在室溫或低於室溫時為液態而在體溫時呈凝膠態的物理性質。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有的通式如下其中a是以C3H6O為代表的，分子量至少為2250D的疏水基的整數數目，b是以C2H4O為代表的，佔共聚物重量50～90%的親水基的整數數目。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物優選的是具有分子量約為2250-6000D的由C3H6O代表的疏水基，C3H6O最優選的分子量約為4000D。表面活性共聚嵌段物是在鹼催化劑存在下將氧化乙烯和氧化丙烯於高溫和壓力下縮合而成。在每一個共聚物中，結合形成高聚物鏈的單體單位的數目存在一些統計學的差異，所給出的分子量大約是每一製備中共聚物分子的平均分子量。可以理解，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段物不必是純化的，只要不引起整個物理化學性質的根本改變，嵌段物中可以混有少量其它物質。有關這些產物製備的更詳細討論可見於美國專利2，674，619中，該文獻引入本申請作為參考文獻。本發明共聚物部分的製備已在美國專利3，925，241和3，867，533中有過描述，這二篇專利也引入本申請作為參考文獻。下列的通式用於解釋嵌段共聚物可用於製備本發明凝膠的嵌段共聚物列於表Ⅰ中表一疏水基平均分子量＊親水基平均重量百分數＊＊共聚物大約總分量22505046002250707500225080107502750454910275060645027508013500325035491032504560503250506550325080155004000154710400025534040003561504000701350040008020000＊疏水基指共聚物分子中(C3H6O)a部分＊＊親水基指共聚物分子中(C2H4O)b部分並非所有通式為HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH的嵌段共聚物都可以用於本發明，鑑於這些嵌段共聚物的水溶液的性質，有三種可變因素影響凝膠的形成。因此有必要識別這三種可變因素的某一最小值。這三種可變因素是(1)、凝膠中嵌段共聚物的重量百分比濃度;(2)、共聚物疏水部分(C3H6O)的分子量;以及(3)共聚物親水部份(C2H4O)b的重量百分比。這些最小值定義為含有某種特定疏水基的嵌段共聚物的最小重量百分比濃度、要形成凝膠，其中氧化乙烯必需具有一最小重量百分比。因此，在某種特定嵌段共聚物於水溶液中形成凝膠之前，有特定分子量的疏水基需具最小濃度，氧化乙烯亦需具最小重量百分比。含有特定分子量疏水基的最小重量百分濃度的例子列於表Ⅱ中表Ⅱ疏水基分子量形成凝膠的最小所需氧化乙烯的嵌段共聚物重量百分比濃度最小重量百分比的總分子量2250405046002750404549102750306064503250303549104000501547104000303561504000207013500在水溶液中形成凝膠必需有至少40%重量濃度的嵌段共聚物，該共聚物含有分子量至少為2，250的疏水基。疏水基中至少縮合有50%重量氧化乙烯。在所有的情況下，高於表Ⅰ所示的最小值的嵌段共聚物將在水溶液中形成90%或更高重量百分比濃度的凝膠。然而，當重量百分比濃度高於90%，凝膠會變得與初始的嵌段共聚物本身不易於區分。可以理解，疏水基的分子量可以是表Ⅰ中未列出的其它值，因此，例如所用的疏水基分子量約為2，500，可以看出重量百分濃度為40%的嵌段共聚物便能在水溶液中形成凝膠，相應的嵌段共聚物中存在重量百分比為45%的氧化乙烯。從表Ⅰ和Ⅱ的數據可以看出，製備本發明的凝膠組合物必須遵從下列規定1.當通式中a是平均分子量為約2250D的疏水基的整數數目時，那麼氧化乙烯的含量為共聚物重量的50～90%，共聚物總的平均分子量為4600～10750D，凝膠組合物含有40～50%重量百分比的共聚物。2.當通式中的a為平均分子量約為2，750D的疏水基整數數目時，氧化乙烯的含量為共聚物重量的45～90%，共聚物總的平均分子量為4，910～13，500D，凝膠組合物含有40-50%重量百分比的共聚物。3.當通式中的a為平均分子量是約3，250D的疏水基整數數目時，氧化乙烯的含量為共聚物重量的35-90%，共聚物總的平均分子量為4，910～15，510D，凝膠組合物含有30～50%重量百分比的共聚物。4.當通式中的a是平均分子量為約4，000D的疏水基整數數目時，氧化乙烯的含量為共聚物重量的35～90%，共聚物總的平均分子量為6，150～20，000D，凝膠組合物含有30～50%重量百分比的共聚物。進一步限定若通式中的a是平均分子量為約4，000D的疏水基整數數目時，那麼氧化乙烯的含量為70～90%(重量比)，嵌段共聚物總的平均分子量為16，000～20，000D，凝膠組合物含有15～50%重量百分比的共聚物。優選的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是poloxamer407，它的化學通式為α-H-ω-OH-聚(氧乙烯)101-聚(氧丙烯)56-聚(氧乙烯)101。它也可以由下列通式表示其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物的總分子量約為13，500D。許多不同的酸性粘多糖在本發明中是有效的。與共聚物混和或溶解在一起的酸性粘多糖，也稱為聚葡糖胺，通常含有重複的二糖單元。每一個二糖單元含有一個氨基己糖的衍生物，通常為右旋葡糖胺或右旋半乳糖胺。酸性粘多糖的重複二糖單元的二種糖中至少有一種糖含有一個在PH7時帶負電荷的酸性基團，負性基團可以是羧酸根基團或硫酸根基團。右旋葡糖醛酸是酸性己糖的一個例子，它是將右旋葡萄糖的δ碳原子氧化成羧酸根基團衍生而來。因此，酸性粘多糖是雜多糖，因為它們含有至少兩種在鏈長度和電荷密度方面不同的單糖序列，前綴-muco-指這些多糖首先從粘蛋白中分離出，粘蛋白系粘稠分泌液的滑潤蛋白多糖。來源於動物組織細胞間粘接成分的酸性粘多糖透明質酸含有許多交替的右旋葡糖醛酸和N-乙醯-右旋葡糖胺單元。透明質酸形成高粘度的膠凍樣溶液，它常與其它的粘多糖相結合。軟骨素是軟骨蛋白多糖的主要多糖成分，它含有交替的右旋葡糖醛酸和N-乙醯-右旋葡糖胺的單元。軟骨素可以認為是其它廣泛分布的多糖的母體物質，如硫酸軟骨素A和C，它們的區別僅僅在於硫酸根酯化到半乳糖胺基基塊上的位置不同。長期被稱為硫酸軟骨素的另一種重要粘多糖是硫酸皮膚素(4-硫酸α-L-iduronosyl-(1-3)-β-D-N-乙醯半乳糖胺酯)，皮膚素含有iduronosyl和乙醯半乳糖胺的重複二糖單元。它能從包括血管壁和皮膚在內的不同組織分離而來。硫酸皮膚素能催化凝血酶-肝素輔因子Ⅱ的相互作用，儘管硫酸皮膚素有抗血栓形成的作用，但皮膚素化合物通常只有微弱抗凝作用。酸性多糖肝素是由某些類型的細胞產生的，這些細胞在動脈血管壁中含量尤其豐富。象其它粘多糖一樣，肝素是作為蛋白多糖的部份合成的陰離子糖鏈，肝素的基本構架是交替的糖醛酸和N-乙醯葡糖胺單元，其中主要的重複二糖單元是左旋艾杜糖醛酸和2-氨基-2-脫氧右旋葡萄糖。左旋艾杜糖醛酸是右旋葡糖醛酸在生物合成時其5位上異構化而產生的。在一般情況下左旋艾杜糖醛酸殘基的增加與肝素硫酸化程度的增加是平行的。如果異構化和硫酸化反應完成，那麼每個二糖單元就含有三個硫酸根，即這三個硫酸根由氨基糖上的一個N-硫酸根和一個6-0-硫酸根以及左旋艾杜糖醛酸上的一個2-0-硫酸根組成。標準豬黏膜肝素中，每個二糖單元大約含2.2個硫酸根殘基，這意味著肝素中存在大量未經修飾的葡糖醛酸，葡糖醛酸向艾杜葡糖醛酸的不完全轉化對肝素的抗凝功能是重要的。肝素具有強抗凝活性，平均分子量低於大約6，000D的低分子量肝素比較高分子量肝素具有更強的抗凝活性，用於本發明的優選酸性粘多糖具有很少或完全沒有抗凝活性。乙醯型肝素是另一組酸性粘多糖，從化學上講，乙醯型肝素具有與肝素相同的糖骨架，但在硫酸根含量和帶電基團的分布方面不同。與肝素相比，乙醯型肝素和其它酸性粘多糖具有顯著的低抗凝特性。已經發現，在實施本發明時，強陰離子酸性粘多糖通常是優選的。「強陰離子性」是指帶高負電荷密度的分子，與弱陰離子性酸性粘多糖相比，強陰離子性酸性粘多糖具有更大的治療效應。強陰離子性酸性粘多糖能用任何可將帶高、低電荷密度的分子區分開來的方法進行製備。電泳或離子交換色譜即是這樣的兩種方法，它們已是本領域技術人員所熟知的。另外一種方法則簡單地將陰離子粘多糖作為游離鹼使用而不是一般生產中的其鈉、鈣、鋰鹽的形式。酸性粘多糖的大小可相差很大，例如，用於本發明表面治療中的粘多糖的分子量可為3，000～3，000，000D，酸性粘多糖優選的平均分子量為約5，000～50，000D，最優選的分子量為10，000～20，000D。可以認為酸性粘多糖的分子量在本發明中不是一個關鍵因素，任何一種酸性粘多糖的製劑都包含一群大小差別很大的分子。分子大小的變化並不一定會減少本發明的效果，本發明利用高分子量的酸性粘多糖將其全身性吸收減為最小，並將其生物性作用限制於局部應用區(參見Emanueleetal.，「TheEffectofMolecularWeightontheBioavailabilityofHeparin」，ThrombosisResearch，Vol.48，Pgs591-596，(1987)，收入本申請作為參考文獻)。因此，應用於本發明的酸性粘多糖有足夠的分子量以便不被全身性吸收。用於本發明的最優選的酸性粘多糖是硫酸皮膚素。依其來源和製備方法的不同，硫酸皮膚素的平均分子量約為30，000D。本發明組合物中，硫酸皮膚素的優選濃度是10～100mg/ml，更優選濃度是25-75mg/ml，最優選濃度為約50mg/ml。用於本發明中的另一種優選酸性粘多糖具有高分子量，該肝素的優選平均分子量約為15，000D。肝素在本發明組合物中的優選濃度為10～100mg/ml，更優選的濃度為20-50mg/ml，最優選的濃度為約25mg/ml。每毫克肝素予期含有約100活性單位。用於本發明的一些熟知的酸性粘多糖包括肝素，硫酸乙醯肝素，類肝素(heparinoids)，硫酸皮膚素，多硫酸戊聚糖，硫酸軟骨素和透明質酸，但不僅限於此。依照本發明，酸性粘多糖可與可接受的藥物性表面用載體相混合，該載體可以含有包括蠟、凡士林和甘油類在內的任何商售基質，但不僅僅限於此。尤其是，酸性粘多糖可以與含有各種藥物活性劑的商售油膏、軟膏和蠟膏混合。依照本發明製備的組合物至少含有下列成分(1)一種藥物性有效濃度的酸性粘多糖，(2)一種水性凝膠，在每100份重量的凝膠中含(a)15～50份聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其優選含量為15～25份，(b)50～85份水，其優選含量為75～85份。本發明的方法包括對人類或動物的損傷或罹患組織表面施用藥用組合物的各步驟，該組合物為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物與酸性粘多糖的混合物，其中的嵌段共聚物具有在室溫或室溫以下為液態，而在體溫下呈凝膠態的物理性質，該組合物在上文中已具體描述過。本發明的組合物可以通過輕敷、滴注、傾注、噴灑或塗抹等途徑對損傷或罹患組織表面給藥。此外，含有嵌段聚合物和酸性粘多糖的本發明組合物可以通過將損傷或罹患組織放入到組合物溶液中而給藥，以使組合物在組織表面形成凝膠。本發明組合物的優選給藥方式應當是在損傷或罹患組織上形成凝膠層籍以防止環境因素對損傷或罹患組織的影響。此外，因為酸性粘多糖被完全地分散於凝膠中，所以酸性粘多糖可以持續地與損傷或罹患組織接觸，從而加快組織的癒合過程。可以理解，本發明組合物的表面給藥包括體表給藥，以及對經外科術或外傷而暴露的組織給藥。本發明的組合物和方法對治療燒傷特別有效。這些燒傷可以是化學燒傷、熱燒傷、電燒傷或輻射燒傷。本發明對治療象外傷性損傷一類的其它類型組織損傷同樣有效。外傷性損傷包括有創骨折、割傷、擦傷或者因細菌、真菌或其它微生物感染所致的損傷，但不僅限於此。根據需治療的損傷類型不同而於本發明的組合物中添加其它藥物活性劑會使治療效果更好。例如，如果需治療如本發明所說的嚴重燒傷，可以在本發明組合物中加入抗微生物劑以避免感染。抗微生物劑可以是抗生素、抗真菌劑、或者是它們的混合物。實施本發明具代表性的抗微生物劑包括(但不僅限於此)青黴素類、頭孢菌素類、桿菌肽類、氨基糖苷類以及多肽抗生素類;抗菌劑化合物包括(但不僅限於此)氯黴素類、四環素類、大環內酯物、磺胺類以及氨基水楊酸;實施本發明所用的抗真菌劑包括(但不僅限於此)制黴菌素、兩性黴素B和灰黃黴素。此外銀離子也可用於實施本發明，可作本發明的凝膠製備之用的銀鹽優選最小0.1%重量比濃度溶於水的那些銀鹽。代表性的銀鹽為硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽和乳酸鹽。能產生最佳效果的銀鹽含量為凝膠中水的重量的0.1%～1.0%(重量)。諸如人類生長激素、組織衍生生長因子、內皮生長因子、血小板衍生生長因子、成纖維細胞生長因子和/或神經生長因子這一類生長因子可以任意單獨或相結合的形式添加到本發明的組合物中，以增強損傷或罹患組織的生長和好轉。此外，還可以加入抗炎劑、以減輕損傷或罹患組織的炎性反應。本發明的組合物可任意地含有麻醉劑，使它在用於損傷或罹患組織時可減輕疼痛。應用於本發明的代表性麻醉劑包括利多卡因和普魯卡因，但不僅限於此。下面的實施例將更進一步解釋本發明，但它絕不能構成對本發明範圍的限制。可以清楚地理解，在閱讀過本說明書後，根據本發明的提示，本領域的技術人員，在不違背本發明精神和/或所附權利要求範圍的情況下，可以採用不同的其它實施方案，改良方法和等價變換。實施例Ⅰ用於有效治療損傷或罹患組織的表面用凝膠組合物是用下列成分配製的份數成分10%共聚物2%硫酸皮膚素78%水本實施例中的共聚物的通式如下其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物的總分子量約為13，500D。實施例Ⅱ實施例Ⅰ的組合物用於一手臂上有二度燒傷的病人，置於注射器中的組合物冷卻至約20℃。將組合物緩慢用於燒傷表面，使得液體組合物在燒傷面形成凝膠。加用足夠量的組合物使形成的凝膠達到約0.2cm厚度。實施例Ⅲ用於有效治療損傷或罹患組織的表面用凝膠組合物是由下列成分配製而成份數成分20%共聚物4%肝素0.5%硫酸慶大黴素75.5%水該實施例中的共聚物通式如下其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物總分子量約為13，500D。實施例Ⅳ將實施例Ⅲ中的組合物用於一腿部有一度燒傷的病人。置於注射器中的組合物冷卻至20℃，將組合物緩慢用於燒傷表面，使得液態組合物在燒傷面形成凝膠，加用足夠量的組合物使形成的凝膠達到約0.2cm的厚度。實施例Ⅴ用於有效治療損傷或罹患組織的表面用凝膠組合物是由下列成分配製而得份數成分20%共聚物1%硫酸皮膚素0.5%硫酸慶大黴素78.5%水本實施例中共聚物的通式如下其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物的總分子量約為13，500D。實施例Ⅵ將實施例Ⅴ的組合物用於一軀幹部有三度燒傷的病人。置於注射器中的組合物冷卻至約20℃，將組合物緩慢噴射到燒傷面，使得液態組合物在燒傷面形成凝膠，加用足夠量的組合物使形成的凝膠達到約0.2cm的厚度。實施例Ⅶ用於有效治療損傷或罹患組織的表面用凝膠組合物由下列成分配製而得份數成分20%共聚物1%(mg/ml)肝素1%(重量)利多卡因78%水該實施例中的共聚物的通式如下其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物的總分子量約為13，5000D。實施例Ⅷ將實施例Ⅶ中的組合物用於一背部有二度曬傷的病人。於室溫下將組合物放入注射器中，將組合物緩慢地滴到燒傷面，使得液態組合物在燒傷面形成凝膠。加用足夠量的組合物使形成的凝膠達到0.1cm的厚度。實施例Ⅸ用於有效治療燒傷的表面用凝膠組合物是由下列成分配製而得份數成分20%共聚物5%皮膚素75%鹽水本實施例中的共聚物(Poloxamer407，BASFCorporation，Parsippany，NJ)具有下列通式其中，疏水基C3H6O的分子量約為4，000D，化合物的總分子量約為13，500D。有關表面用凝膠組合物治療熱損傷組織的效果，已用分裂深度燒傷的豚鼠模型進行了研究。在深度麻醉下，無毛的豚鼠背部放置一面積為5cm2、重80g的金屬探頭(加熱至80℃)，準確時間為5秒鐘，使造成熱組織損傷。燒傷30分鐘後，動物或者不經任何處理(作為對照)，或者用含20%的poloxamer407(不含皮膚素)的凝膠液治療，或者用20%的poloxamer407和5%的硫酸皮膚素(ScientificProteinLabs，Waunakes，WS)治療。經治療過的動物在燒傷後的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，24，28，32和48小時分別再接受0.5ml相應的試驗物質的治療。然後估量所有動物在燒傷後各個間隔時間中的創口面積、皮膚厚度和紅斑形成情況。組織學切片表明皮膚厚度的減小與淺表真皮中新的膠原形成(疤痕)的減小相關。表面用凝膠組合物對創傷收縮的效果示於表Ⅲ中。燒傷創面的測量是通過在燒傷後立即測量在創面外周所做記號的點間距離來決定的。所得數據表明肝素和共聚物的聯用對燒傷後24小時和72小時時的創面收縮有顯著效果。表Ⅲ損傷的面積表面用凝膠組合物對燒傷模型皮膚厚度的影響示於表Ⅳ中。與僅用poloxamer治療的動物或對照組動物相比，經poloxamer/皮膚素治療的動物皮膚厚度更小。這在燒傷後的第一天尤為突出。表Ⅳ皮膚厚度表面用凝膠組合物對燒傷模型紅斑的影響示於表Ⅴ中。對於很小的紅斑或沒有紅斑計為0，最大的紅斑計為3。正如表Ⅴ中所見，經poloxamer/皮膚素聯合治療的動物比僅用Poloxamer治療的動物或未治療的動物具有更小的紅斑。表Ⅴ紅斑(0～3)當然，應該理解前文僅涉及了本發明的優選實施方案，在不違背象附加權利要求書中所述及的本發明的精神和範圍時，可對優選實施方案進行多種修飾或改變。權利要求1.一種表面治療損傷或罹患組織的組合物，該組合物溶液含有a.一種聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式為其中a是以C3H6O為代表的，分子量為2，250～6，000D的疏水基的整數數目，b是以C2H4O為代表的，佔共聚物重量50～90%的親水基部分的整數數目，b.一種有效量的硫酸皮膚素。2.權利要求1的組合物，其中C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為2，750～4，000D。3.權利要求2的組合物，其中C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為4，000D。4.權利要求1的組合物，進一步還含有一種抗微生物化合物。5.權利要求4的組合物，其中的抗微生物化合物是一種抗細菌化合物。6.權利要求4的組合物，其中的抗微生物化合物是一種抗真菌化合物。7.權利要求1的組合物，進一步還含有一種抗炎劑。8.權利要求1的組合物，進一步還含有一種生長因子。9.權利要求1的組合物，進一步還含有一種麻醉劑。10.一種治療人類或動物損傷組織的方法，它包括對人類或動物的損傷組織或罹患組織表面施用含下列成分的水性溶液的步驟a.一種聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式為其中a是以C3H6O為代表，分子量為2，250～6，000D的疏水基的整數數目，b是以C2H4O為代表表，佔共聚物重量50～90%的親水基部分的整數數目，b.一種有效量的酸性粘多糖。11.權利要求10的方法，其中的酸性粘多糖選自由肝素、硫酸乙醯肝素、類肝素(heporinoids)、硫酸皮膚素、多硫酸戊聚糖、硫酸軟骨素和透明質酸組成的一組物質。12.權利要求11的方法，其中的酸性粘多糖是肝素。13.權利要求11的方法，其中的酸性粘多糖是硫酸皮膚素。14.權利要求10的方法，其中的酸性粘多糖具有最小的抗凝活性。15.權利要求10的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為2，700～4，000D。16.權利要求15的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為4，000D。17.權利要求10的方法，其中的組合物進一步還含有一種抗微生物化合物。18.權利要求17的方法，其中的抗微生物化合物是抗細菌化合物。19.權利要求17的方法，其中的抗微生物化合物是抗真菌化合物。20.權利要求10的方法，其中的組合物進一步含有一種抗炎劑。21.權利要求10的方法，其中的組合物進一步含有一種麻醉劑。22.一種治療人類或動物燒傷的方法，它包括對人類或動物的燒傷組織表面施用含有下列成分的組合物的步驟a.一種聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式為其中，a是以C3H6O為代表的，分子量為2，250-6，000D的疏水基的整數數目，b是以C2H4O為代表的，佔共聚物重量50-90%的親水基部分的整數數目。b.一種有效量的酸性粘多糖。23.權利要求22的方法，其中的酸性粘多糖選自由肝素、硫酸肝素、類肝素(heparinoids)、低分子量肝素、硫酸皮肝素、多硫酸戊聚糖、硫酸軟骨素和透明質酸組成的一組物質。24.權利要求23的方法，其中的酸性粘多糖是肝素。25.權利要求27的方法，其中的酸性粘多糖是硫酸皮膚素。26.權利要求22的方法，其中的酸性粘多糖具有最小的抗凝活性。27.權利要求22的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為2，750-4，000D。28.權利要求27的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量約為4，000D。29.權利要求22的方法，其中的組合物進一步含有一種抗微生物化合物。30.權利要求29的方法，其中的抗微生物化合物是一種抗細菌化合物。31.權利要求29的方法，其中的抗微生物化合物是一種抗真菌化合物。32.權利要求22的方法，其中的組合物進一步還含有一種抗炎劑。33.權利要求22的方法，進一步含有一種麻醉劑。全文摘要本發明提供了一種表面治療損傷或罹患組織的組合物和方法。本發明包括一種含有有效量酸性粘多糖的水性凝膠或一種可接受的藥物性表面用載體。含有水性凝膠的組合物在室溫下為液態而在體溫下呈凝膠態，所以所提供的組合物易用於損傷或罹患組織，在表面施用於組織之後，本發明的組合物能覆蓋於組織上以保護組織和加速癒合。文檔編號A61K47/10GK1058341SQ91103430公開日1992年2月5日申請日期1991年4月26日優先權日1990年4月26日發明者R·馬丁·艾蔓努勒,羅泊特·L·魂特申請人:西特克斯公司