一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物及其製備方法與流程

2023-12-08 04:18:01 3

本發明屬於中藥製劑領域，具體涉及一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物及其製備方法。
背景技術：
：類風溼關節炎(rheumatoidarthritis,ra)，是一種以累及周圍關節為主的慢性、多系統性、炎症性自身免疫病。其臨床表現為受累關節疼痛、腫脹、功能下降。病理為慢性滑膜炎，侵蝕軟骨、骨，破壞關節。患者的肌肉、髓鞘、滑囊亦可受侵，皮膚、呼吸、血液、神經、腎臟、心臟、眼等多器官、系統也可受累。治療的常用藥物傳統上分為非甾體類抗炎藥、改善病情的抗風溼藥、糖皮質激素、免疫調節劑。類風溼關節炎是一個與環境、細胞、病毒、遺傳、性激素及神經狀態等因素密切相關的疾病，按中醫理論屬於中醫「痺證」的範疇。「痺症」是由於風寒溼熱之邪「痺阻」經絡，血氣運行不暢，久而成「痺」，治療困難，容易復發，給人們的生活造成極大的不便和傷害。目前臨床上防治ra多採用的西藥，如非甾體類抗炎藥和糖皮質激素雖然對控制症狀療效較好，但無法抑制病情進展及關節結構的破壞，同時掩蓋了病情進展的臨床表現；即使聯用改善病情的抗風溼藥，仍有相當比例的患者無法達到預期治療目的。近年來，生物治療及幹細胞移植為ra治療開闢了新途徑，但由於價格昂貴、不能口服、不能選擇性到達靶組織等局限，這些方法僅適合少數特定患者。同時，西藥長期治療會產生消化道潰瘍、骨髓抑制、皮疹、肝腎損害、白細胞減低等多種不良反應，甚至造成藥源性疾病，導致治療效果欠佳或治療失敗。中醫藥對「痺證」的病因、病機及辨證論治等方面探討已有兩千多年，形成了較完整的理論系統，臨床治療上有著自己獨特的優勢。中醫藥治療ra擅長從整體出發，辨證論治，根據ra患者的證候及病情特點，控制症狀同時延緩疾病進展，毒副作用小，適於長期應用，尤其適用於西藥治療效果不佳及不良反應難以耐受的患者。但是，目前治療ra的中藥外用製劑多為膏劑和貼劑，治療時間長，效果緩慢，而且會產生過敏和皮疹的副作用。因此，研製一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物及其製備方法是目前亟待解決的問題。技術實現要素：本發明的目的是在於提供一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物及其製備方法，該中藥組合物可用於治療和預防類風溼關節炎，治療時間短，治癒率高，毒副作用小，適合工業化生產。本發明的目的是這樣實現的：一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物，其特徵在於：該中藥組合物由以下質量份數的組分組成：杜仲5-7份、桑寄生5-7份、威靈仙6-8份、丹參5-7份、地龍4-6份、生地7-9份、木瓜5-7份、烏梢蛇5-7份、三七4-6份、獨活4-6份、紅花4-6份、白芍5-7份、雞血藤5-7份、當歸6-8份、蜈蚣2.5-3.5份。優選的，該中藥組合物由以下質量份數的組分組成：杜仲6份、桑寄生6份、威靈仙7份、丹參6份、地龍5份、生地8份、木瓜8份、烏梢蛇6份、三七5份、獨活5份、紅花5份、白芍6份、雞血藤6份、當歸7份、蜈蚣3份。優選的，該中藥組合物由以下質量份數的組分組成：杜仲5份、桑寄生5份、威靈仙6份、丹參5份、地龍6份、生地9份、木瓜7份、烏梢蛇7份、三七4份、獨活4份、紅花4份、白芍5份、雞血藤5份、當歸8份、蜈蚣2.5份。優選的，該中藥組合物由以下質量份數的組分組成：杜仲7份、桑寄生7份、威靈仙8份、丹參7份、地龍4份、生地7份、木瓜5份、烏梢蛇5份、三七6份、獨活6份、紅花6份、白芍7份、雞血藤7份、當歸6份、蜈蚣3.5份。該中藥組合物可製成各種藥學治療學上可接受的外用製劑。該中藥組合物可製成凝膠劑。一種用於防治類風溼關節炎的中藥組合物凝膠劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟。步驟1、稱量藥品。按照下列質量份數分別稱取杜仲5-7份、桑寄生5-7份、威靈仙6-8份、丹參5-7份、地龍4-6份、生地7-9份、木瓜5-7份、烏梢蛇5-7份、三七4-6份、獨活4-6份、紅花4-6份、白芍5-7份、雞血藤5-7份、當歸6-8份、蜈蚣2.5-3.5份。步驟2、醇提取物製備。將稱量好的白芍、杜仲、威靈仙、桑寄生、丹參、三七、獨活、紅花加入75%乙醇浸泡後，90℃回流提取3次，得到醇提取液。步驟3、水提取物的製備。將稱量好的生地、地龍、雞血藤、當歸、蜈蚣、烏梢蛇、木瓜加入水浸泡後，75℃回流提取3次，得到水提取液。步驟4、濃縮。將步驟2與步驟3的提取液混合，置於旋蒸儀中，在75℃條件下，濃縮為80-100質量份的濃縮液。步驟5、將濃縮液與已經配製好的中藥凝膠劑基質混合，攪拌均勻，即得。所述步驟2中三次回流75%乙醇的加入量分別為：第1次為所稱量白芍、杜仲、威靈仙、桑寄生、丹參、三七、獨活、紅花質量總和的8倍，第2次為上述質量總和的8倍，第3次為上述質量總和的6倍；所述步驟3中三次回流水的加入量分別為：第1次為所稱量生地、地龍、雞血藤、當歸、蜈蚣、烏梢蛇、木瓜質量總和的8倍，第2次為上述質量總和的8倍，第3次為上述質量總和的6倍。所述中藥凝膠劑基質按照以下步驟配製：稱取2-4份卡波姆加蒸餾水溶脹放置1夜；第2日將溶脹後的卡波姆溶液攪拌均勻，稱取三乙胺3-5份及甘油9-11份加入卡波姆溶液中，並攪拌均勻；0.5份對羥基苯甲酸乙酯加入10%乙醇中並攪拌均勻；配製好的對羥基苯甲酸乙酯的醇溶液加入到已配製好的卡波姆溶液中，加入蒸餾水使總質量為200份；充分攪拌使其成為均勻的粘稠狀，即得。所述中藥組合物凝膠製劑的質量濃度為30%。本發明各中藥組分的性質及功能主治。杜仲：味甘性溫，具有補肝腎，強筋骨等功效。獨活：辛散苦燥、氣香性溫，功散祛風溼、止痺痛。威靈仙：辛散溫通，性猛善走，既能祛風溼，又能通經絡而止痛，為治風溼痺痛要藥。烏梢蛇：性走竄，能搜風邪，透關節，通經絡。木瓜：善舒筋活絡，和胃化溼。桑寄生：可祛風溼，補肝腎，強筋骨。丹參：性善通行，能活血化瘀，涼血消癰。地龍：性善走竄，長於通行經絡，適於多種原因所致經絡阻滯、血脈不暢，關節痺痛，肢體麻木。生地：清熱涼血，養陰生津。三七：散瘀止血，消腫定痛。紅花：活血祛瘀，通經止痛。白芍：柔肝止痛，平抑肝陽。雞血藤：能活血通絡止痛，養血榮筋，用於經脈不暢、絡脈不和病證，可治療風溼痺痛，肢體麻木。當歸：善補血、活血、行滯、止痛。蜈蚣：息風鎮痙，通絡止痛，攻毒散結。其中，獨活為君藥；威靈仙、木瓜、雞血藤、烏梢蛇俱為臣藥；地龍、蜈蚣、丹參、紅花、三七、當歸、杜仲、桑寄生、生地、白芍共為佐藥。與現有技術相比，本發明的優點在於。1)本發明可有效治療類風溼關節炎，臨床治癒率可達到45%左右，總有效率可達到96%左右，治療時間縮短，僅為4-6周左右。2)將本發明的中藥組合物製成凝膠劑型，其治療效果明顯優於常規的膏劑和貼劑。3)本發明可作用於皮膚、黏膜及腔道，避免口服給藥存在的首過消除，減輕傳統膏劑使用中吸收慢而不規則等缺陷，以及應用過程中產生的過敏、皮疹等不良反應。4)本發明具有使用方便、舒適、生物相容性好、工藝條件不苛刻等多種優點，適合中藥複方製劑的生產現狀，便於推廣應用，可作為中藥傳統外用製劑改進的優選。具體實施方式下面結合具體實施方式對本發明做進一步說明。本發明保護範圍不僅局限於以下內容的表述。實施例1分別稱取杜仲6克、桑寄生6克、威靈仙7克、丹參6克、地龍5克、生地8克、木瓜6克、烏梢蛇6克、三七5克、獨活5克、紅花5克、白芍6克、雞血藤6克、當歸7克、蜈蚣3克。步驟2、醇提取物製備將稱量好的白芍、杜仲、威靈仙、桑寄生、丹參、三七、獨活、紅花加入75%乙醇浸泡後，90℃回流提取3次，得到醇提取液，三次回流75%乙醇的加入量分別為：第1次為所稱量白芍、杜仲、威靈仙、桑寄生、丹參、三七、獨活、紅花質量總和的8倍，第2次為上述質量總和的8倍，第3次為上述質量總和的6倍。步驟3、水提取物的製備將稱量好的生地、地龍、雞血藤、當歸、蜈蚣、烏梢蛇、木瓜加入水浸泡後，75℃回流提取3次，得到水提取液，三次回流水的加入量分別為：第1次為所稱量生地、地龍、雞血藤、當歸、蜈蚣、烏梢蛇、木瓜質量總和的8倍，第2次為上述質量總和的8倍，第3次為上述質量總和的6倍。步驟4、濃縮將步驟2與步驟3的提取液混合，置於旋蒸儀中，在75℃條件下，濃縮為90克的濃縮液；步驟5、將90克濃縮液與200克已經配製好的中藥凝膠劑基質混合，攪拌均勻，即得。中藥凝膠劑基質按照以下步驟配製：稱取3克卡波姆加蒸餾水溶脹放置1夜；第2日將溶脹後的卡波姆溶液攪拌均勻，稱取三乙胺4克及甘油10克加入卡波姆溶液中，並攪拌均勻；0.5克對羥基苯甲酸乙酯加入10%乙醇中並攪拌均勻；配製好的對羥基苯甲酸乙酯的醇溶液加入到已配製好的卡波姆溶液中，加入蒸餾水使總質量為200克；充分攪拌使其成為均勻的粘稠狀，即得。實施例2。1、本發明中藥組合物治療活性考察。1)動物分組及佐劑性關節炎大鼠模型建造。sd大鼠適應性飼養2周後，隨機選出10隻作為正常對照組，其餘大鼠均用於造模。禁食12h後，除正常對照組外，其餘大鼠置於4℃-8℃冷水中，水面高度2cm，30min後取出，電風扇吹乾大鼠身體，然後大鼠右後足墊皮內注射弗氏完全佐劑0.1ml/只，正常組大鼠注射等體積生理鹽水，連續2d。致炎後9d大鼠左後足相繼出現繼發性關節炎症狀(非致炎及雙前肢的關節紅腫)，精神萎靡、毛髮鬆散，表明佐劑性關節炎大鼠模型建造成功。選出造模成功大鼠40隻，按體質量分層隨機分為4組，每組10隻，分別為正常對照組，模型對照組，高、中、低劑量組(1.2、0.6、0.3g/kg)。給藥組大鼠四肢塗抹實施例1所制的凝膠劑，正常組及模型對照組大鼠四肢塗抹凝膠基質，每日1次，連續28日。2)佐劑性關節炎大鼠繼發病變的抗炎作用及關節炎指數(ai)的測定。在致炎後第9d各組大鼠給藥。分別在給藥後第3d(造模後第12d)，第7d(造模後第16d)，第14d(造模後第23d)，第21d(造模後第30d)，第28d(造模後第37d)用遊標卡尺測定大鼠左後足足掌厚度，考察中藥凝膠劑對佐劑性關節炎大鼠繼發性的左後足腫脹的影響。腫脹率(%)=(給藥後足掌厚度-給藥前足掌厚度)/給藥前足掌厚度×100%。關節炎指數(ai)：大鼠給藥後3d(佐劑致炎後12d)開始觀察記錄大鼠四肢關節病變程度，根據下列標準記錄臨床評分。0分，無紅腫；1分，單個趾關節明顯紅腫；2分，數個趾關節明顯紅腫；3分，整個足及蹠關節明顯紅腫；4分，嚴重的關節腫脹或變形。3)對佐劑性關節炎大鼠血清tnf-α含量的影響末次給藥2h後，各組大鼠眼眶後靜脈叢採血，離心、取血清，按tnf-αelisa檢測試劑盒說明書(南京建成生物工程研究所，批號：20170103)測定血清中tnf-α含量。4)由表1結果可見，與正常對照組比較，模型組大鼠右後足用弗氏完全佐劑致炎12d後，繼發側左後足掌腫脹明顯(p<0.01)，給藥14d後，高劑量組與中劑量組大鼠足掌腫脹明顯減輕(p<0.01)，且隨著給藥時間延長，凝膠劑對佐劑性關節炎大鼠繼發性足腫脹的抑制作用逐漸增強。表2結果可見，致炎12d後，各組大鼠關節炎指數明顯升高(p<0.01)，給藥2周以後，高劑量與中劑量凝膠劑可明顯緩解各組大鼠關節炎指數升高(p<0.05，p<0.01)。由表3結果可見，與模型組比較，正常對照組、高劑量組與中劑量組大鼠血清中tnf-α含量均明顯降低(p<0.01)。表1對佐劑性關節炎大鼠繼發性足趾腫脹的影響(±s,n=10)。##p<0.01，與正常對照組比較；*p<0.05，**p<0.01，與模型對照組比較。表2對佐劑性關節炎大鼠關節炎指數的影響(±s,n=10)。#p<0.01，與正常對照組比較；*p<0.05，**p<0.01，與模型對照組比較。表3對佐劑性關節炎大鼠血清tnf-α含量的影響(±s,n=10)。**p<0.01，與模型對照組比較。實施例3。不同劑型對佐劑性關節炎大鼠棉球肉芽腫治療效果的比較。發明人對本發明的中藥組合物凝膠劑與膏劑對佐劑性關節炎大鼠棉球肉芽腫治療效果進行了比較研究。將實施例1中各組分粉碎，120目過篩，細粉混合後加入黃酒，攪拌為糊狀，得膏狀混合物，其中每100g膏狀混合物中含有30g中藥組合物。將所得混合物均勻灘涂在膏藥貼上，即得本發明的膏劑。40隻大鼠隨機分為正常對照組、模型對照組、中藥凝膠劑組及傳統膏藥組。佐劑性關節炎大鼠模型建造方法及給藥方法同上。給藥後第18d，各組大鼠乙醚麻醉，背部正中線一側切約1cm長小口，將20mg高壓滅菌棉球從切口處植入皮下，縫合，青黴素浸潤傷口。第28d處死大鼠，打開切口取出棉球聯同周圍結締組織，剔除脂肪組織，70℃烘乾，分析天平稱重。實驗結果可見，佐劑性關節炎模型對照組大鼠棉球肉芽腫質量顯著高於正常對照組大鼠(p<0.01)，佐劑性關節炎大鼠分別給予本發明中藥凝膠劑與膏藥製劑後，棉球肉芽腫質量顯著減少(p<0.01)。但是給予中藥凝膠劑大鼠的棉球肉芽腫質量明顯低於傳統膏藥組(p<0.05)，表明本發明中藥凝膠劑對於佐劑性關節炎的慢性炎症反應的抑制作用明顯強於傳統膏藥製劑，結果見表4。表4對佐劑性關節炎大鼠棉球肉芽腫形成的影響(±s,n=10)。**p<0.01，與模型對照組比較；$p<0.05，與傳統膏藥組比較。實施例4本發明凝膠劑與消炎鎮痛貼劑對大鼠耳廓皮膚遲髮型變態反應的影響。為比較本發明中藥凝膠劑與市售消炎鎮痛貼劑對於免疫炎症的抑制作用，發明人考察了對佐劑性關節炎大鼠耳廓遲髮型變態反應的影響。40隻大鼠隨機分為正常對照組、模型對照組、中藥凝膠劑組及消炎鎮痛貼組。佐劑性關節炎大鼠模型建造方法及給藥方法同上。給藥後第22d，各組大鼠腹部脫毛，0.5%二硝基氟苯丙酮溶液50μl塗抹於腹部致敏，第27d用0.5%二硝基氟苯丙酮溶液20μl塗抹於大鼠右耳激發。24h後處死動物，左右耳相同部位用8mm打孔器取耳片，稱重，計算耳腫脹百分率。腫脹率(%)=(右耳片重-左耳片重)/左耳片重×100%。表5結果可見，模型組大鼠耳腫脹率顯著高於正常對照組(p<0.01)，中藥凝膠劑組和消炎鎮痛貼組大鼠耳腫脹率均明顯降低(p<0.01)，但中藥凝膠劑與消炎鎮痛貼相比，對佐劑性關節炎大鼠遲髮型變態反應的抑制作用更強(p<0.01)。表5對佐劑性關節炎大鼠耳腫脹的影響(±s,n=10)。**p<0.01，與模型對照組比較；$$p<0.01，與消炎鎮痛貼組比較。實施例5。發明人對本發明中藥凝膠劑的治療類風溼關節炎臨床效果進行了考察，選擇自願參加的22例類風溼關節炎患者，男性10例，女性12例，年齡45-65歲，患病時間3-10年。將患者分為2組，分別為本發明中藥凝膠劑組和市售消炎鎮痛貼劑組，每組11例。凝膠劑組患者每日2次塗抹實施例1所制的凝膠劑於患處，每次約5g；消炎鎮痛貼組按其說明書每日2次貼敷，每次1片；連續30d。結果顯示：本發明中藥凝膠劑對類風溼關節炎患者的治療作用明顯優於市售消炎鎮痛貼組(p<0.05)。患者連續使用本發明凝膠劑後，骨關節疼痛明顯緩解，晨僵程度有所改善，持續時間縮短。表6臨床療效比較。組別例數臨床治癒有效無效總有效率(%)中藥凝膠劑組1146190.9*消炎鎮痛貼組1125463.6*p<0.05，與消炎鎮痛貼組比較。實施例6。一種用於治療類風溼關節炎的中藥組合物，包括：杜仲5克、桑寄生5克、威靈仙6克、丹參5克、地龍6克、生地9克、木瓜7克、烏梢蛇7克、三七4克、獨活4克、紅花4克、白芍5克、雞血藤5克、當歸8克、蜈蚣2.5克。實施例7。一種用於治療類風溼關節炎的中藥組合物，包括：杜仲6克、桑寄生6克、威靈仙7克、丹參6克、地龍5克、生地8克、木瓜8克、烏梢蛇6克、三七5克、獨活5克、紅花5克、白芍6克、雞血藤6克、當歸7克、蜈蚣3克。實施例8。一種用於治療類風溼關節炎的中藥組合物，包括：杜仲7克、桑寄生7克、威靈仙8克、丹參7克、地龍4克、生地7克、木瓜5克、烏梢蛇5克、三七6克、獨活6克、紅花6克、白芍7克、雞血藤7克、當歸6克、蜈蚣3.5克。以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明作任何形式上的限制，任何未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬於本發明技術方案的範圍內。當前第1頁12