作為蛋白激酶調節劑的新型3，5-二取代-3h-咪唑並[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2...的製作方法

2023-12-08 08:04:36

專利名稱：作為蛋白激酶調節劑的新型3，5-二取代-3h-咪唑並[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2 ...的製作方法
技術領域：
本發明尤其提供了作為蛋白激酶調節劑的式I化合物、其製備方法、含有其的藥物組合物和使用其治療、預防和/或改善激酶介導的疾病或病症的方法。
背景技術：
最近，過去的大量研已經致力於發現和理解與各種疾病相關的酶和生物分子的結構和功能。已經成為大量研究的對象的這樣一個重要酶類為蛋白激酶。一般而言，蛋白激酶代表一類結構相關的具有保守結構和催化功能的磷醯基轉移酶。這些酶通過化學添加磷酸基團(磷酸化)修飾蛋白質。磷酸化涉及從ATP移除磷酸基團並使其共價連接至具有游離羧基的胺基酸，例如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通過改變酶活性、細胞定位或與其它蛋白質的締合引起靶蛋白(底物)的功能變化。所有蛋白質中達30%可通過激酶活性修飾。可根據其作用的底物將其分為亞型，例如酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶等。也可基於其定位將這些蛋白質分為受體酪氨酸激酶(RTK)或非受體酪氨酸激酶。

受體酪氨酸激酶(RTK)具有細胞外部分、跨膜結構域和細胞內部分，而非受體酪氨酸激酶全部在細胞內。通常通過與特定生長因子(配體)的細胞外相互作用，接著受體二聚化、刺激內在蛋白酪氨酸激酶活性並磷酸化胺基酸殘基發起受體酪氨酸激酶介導的信號轉導。隨之發生的構象變化導致與一系列細胞質信號分子形成複合物並促進無數反應，例如細胞分裂、分化、代謝效應和細胞外微環境變化。目前，已經鑑定了至少二十(20)種不同RTK亞族。一個亞族的RTK稱為Met亞族(c-Met, Ron 和 Sea)。蛋白激酶的詳細討論，見 Plowman 等，DN&P 7(6) :334-339,1994，Blume-Jensen,P.等，Nature 2001,411 (6835) :355-365 和 Manning,G.等，Science.2002,298(5600) :1912-1934。也可根據激酶所涉及的途徑或疾病的為激酶分類(訪問www. reactionbiology.com/pages/kinase, htm)。已經鑑定c_Met涉及腫瘤形成。蛋白激酶通過磷酸化蛋白質(或底物)發揮其生理功能，從而調節底物在各種生物背景中的細胞活性。已知蛋白激酶控制很多個生物學過程，例如細胞生長、存活和分化、器官形成和形態發生、新生血管、組織修復和再生。除其在正常組織/器官中的功能夕卜，許多蛋白激酶在許多人類疾病(包括癌症)中也起專門作用。一個亞型的蛋白激酶(也稱為致瘤蛋白激酶)，當調節異常時，可引起腫瘤形成和生長並促成腫瘤維持和進展(Blume-Jensen P 等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今為止，致瘤蛋白激酶代表用於治療幹預和藥物研發的最大且最具吸引力的一類蛋白質靶標之一。已發現由於受體和非受體蛋白激酶對細胞生理學和信號的影響，二者均是有吸引力的小分子藥物發現的目標。因此蛋白激酶活性調節異常導致細胞反應改變，包括與癌症相關的細胞生長不受控制。除腫瘤性適應症外，激酶信號改變牽連於許多其它病理疾病中。這些疾病包括但不限於免疫性病症、心血管疾病、炎症性疾病和變性疾病。相當多的酪氨酸激酶(受體和非受體)與癌症相關(見Madhusudan S, GanesanTS.Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy.Clin.Biochem. 2004,37(7)618-35.)。臨床研究表明，酪氨酸激酶過表達或調節異常也具有預後價值。例如，RTK的HER家族成員已牽連於乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和肺癌。c-Kit酪氨酸激酶的突變與胃腸道間質瘤(GIST)的生存期減少相關。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突變預示無病生存期更短。對於腫瘤血管發生而言很重要的VEGFR表達與肺癌的存活率較低有關。Tie-1激酶表達與胃癌的生存期呈負相關。BCR-AbI表達是慢性骨髓性白血病中反應的重要預報因子，而Src酪氨酸激酶表達與結直腸癌的階段相互關聯。調節(特別是抑制)腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程(細胞增殖和血管發生)是研發小分子藥物有吸引力的目標(Matter A. Drug Disc Technol 2001,6,1005-1024)。抗血管生成療法代表治療實體瘤和與血管形成調節異常相關的其它疾病，包括血性冠心病、糖尿病性視網膜病、牛皮癬和類風溼性關節炎的潛在重要方法。類似地，期望細胞抗增殖劑減緩或抑制腫瘤生長。癌症中牽連的一些激酶為c-Met、RON (recepteur d』 origine nantais,受體酪氨酸激酶)受體、血管內皮生長因子(VEGF)受體、表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶)、Eph受體、C-Kit 和 Flt_3 o許多小分子激酶調節劑已經發現其進入臨床選擇性作用於一種或多種激酶的途徑。這些激酶調節劑包括經批准用於治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道間質瘤的吉非替尼(AstraZeneca)、EGFR 激酶抑制劑、格列衛(Novartis)、雙c_Kit和AbI激酶抑制劑；達沙替尼(BMS)、雙BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制劑和靶向TOGF-R、VEGF-R、RET、KIT(CD117)、CSF-1R和flt_3的舒尼替尼(Pfizer)多激酶抑制劑。c-Met激酶為包括Met、Ron和Sea的異源二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)亞族的典型成員(見 Birchmeier，C.等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925;Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005, 225 (I) : 1-26)。在很多種細胞類型中出現 c_Met表達，包括上皮、內皮和間葉細胞，其中受體活化誘導細胞遷移、侵襲、增殖和與「侵襲性細胞生長」相關的生物學活性。同樣，通過c-Met受體的信號轉導是造成腫瘤細胞許多特徵的原因。c-Met的唯一高親和力內源配體為肝細胞生長因子(HGF)，也稱為散射因子(SF)。HGF與c-Met的結合誘導受體通過自體磷酸化活化，引起受體依賴信號增多，這促進了細胞生長和侵襲。c-Met和HGF在多種器官中廣泛表達，但是其表達通常限於上皮和間葉細胞來源的細胞。已經證實抗HGF抗體或HGF拮抗劑抑制體內腫瘤轉移(見Maulik等Cytokine& Growth Factor Reviews 2002,13,41-59)。c_Met (或 c_Met 信號傳導途徑)在正常組織和人惡性腫瘤(例如癌症)中的生物學功能已被充分證實(Christensen, J. G.等，CancerLett. 2005，225 (I) :1-26 ；Corso, S.等，Trends in Mol. Med. 2005,11(6) :284-292)。
腫瘤生長進展涉及新血管募集至腫瘤中以及惡性腫瘤細胞的侵襲、粘附和增值。已經證明了很多種腫瘤類型的c-Met過表達，包括乳腺、結腸、直腸、肺、鱗狀細胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星細胞瘤和成膠質細胞瘤。另外，已經在遺傳分散性腎乳頭狀瘤和鱗狀細胞癌中鑑定了 c-Met激酶結構域中的活化突變。見Maulik等Cytokine &growth Factor reviews 2002,13,41-59 ;Longati 等 Curr Drug Targets 2001,2,41-55 ；Funakoshi等Clinica Chimica Acta 2003 1-23。因此，調節c_Met為祀向關鍵致瘤過程提供了誘人機會，從而限制了細胞增殖、存活或轉移。c-Met途徑調節異常與腫瘤形成、生長、維持和進展關聯(Birchmeier, C.等，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003,4 (12) :915-925 ；Boccaccio, C.等，Nat. Rev. Cancer 2006，6(8) :637-645 ；Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005，225 (I) :1-26)。HGF和 / 或 c_Met在多數人類癌症的重要部分過表達，並且常常與臨床結果不佳有關，例如疾病更具攻擊性、疾病進展、腫瘤轉移和患者生存期縮短。進一步地，具有高水平的HGF/c-Met蛋白質的患者對化療和放療的抗性更強。除HGF/c-Met表達異常外，在癌症患者體內也可通過基因突變(種系和體細胞)和基因擴增活化c-Met受體。雖然基因擴增和突變是已經報導的患者體內最常見的遺傳改變，但是還通過缺失、截斷和基因重排，以及受體加工異常和負性調節機制缺陷活化受體。牽連c-Met的各種癌症包括但不·限於癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管癌、結直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉瘤(例如，MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；造血系統惡性腫瘤(例如,多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；和其它贅生物(例如,成膠質細胞瘤、星細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤和腎母細胞瘤(www.va1.org/met/ ；Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005，225 (I) :1-26)。c_Met抑制劑也可用於預防性和輔助療法情況。另外，某些癌症(例如，乳頭狀腎細胞癌和一些胃癌和肺癌)可用c-Met抑制劑治療，因為據信所述癌症受c-Met突變/遺傳改變驅動並且依賴於c-Met生長和存活。預期這些癌症對治療敏感。活化c-Met有助於腫瘤形成和進展並且因此可成為有效癌症幹預的潛在靶標的想法已經通過許多臨床前研究進一步證實(Birchmeier, C.等，Nat. Rev. Mol. CellBiol. 2003,4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等，Cancer Lett. 2005，225 (I) :1-26;Corso, S.等，Trends in Mol. Med. 2005,11 (6) :284-292)。例如，研究證明，tpr-met 融合基因、c-Met過表達和活化c-Met突變在小鼠體內引起各種模型細胞系的致瘤性轉化並導致腫瘤形成和轉移。相反，已經用特異性削弱和/或阻斷HGF/c-Met信號的試劑在體外和體內證明了顯著的抗腫瘤和抗轉移活性。那些試劑包括抗HGF和抗c-Met抗體、HGF肽拮抗劑、誘館c-Met受體、c-Met肽拮抗劑、c-Met顯性負突變、c-Met特異性反義寡核苷酸和核酶和選擇性小分子c-Met激酶抑制劑(Christensen, J. G.等，CancerLett. 2005,225(1) :1-26)。除其在癌症中確定的作用外，HGF/c-Met異常信號也牽連於動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化和再生、肝病、變應性病症、炎症性和自身免疫性病症、腦血管疾病、心血管疾病和與器官移植相關的病狀中。見，Ma, H.等，Atherosclerosis. 2002,164(1)79-87 ；Crestani, B.等，Lab.1nvest. 2002,82 (8) 1015-1022 ；Sequra-Flores, A. A.等，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69 (4) 243-250 ；Morishita, R.等，Curr. Gene Ther. 2004,4 (2) 199-206 ；Morishita, R.等，Endocr. J. 2002,49 (3) 273-284 ；Liu, Y.，Curr. Opin.Nephrol. Hypertens. 2002,1 1 (1) :23-30 ；Matsumoto, K.等，Kidney Int.2001,59(6)2023-2038 ；Balkovetz, D. F.等，Int. Rev. Cytol. 1999,186 :225-250 ；Miyazawa, T.等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,18(4)345-348 ；Koch, A. E.等，Arthritis Rheum. 1996,39(9) :1566-1575 ；Futamatsu, H.等，Circ. Res. 2005，96 (8) 823-830 ；Eguchi, S.等，Clin.Transplant. 1999,13(6)536-544。因此從臨床角度看，c-Met是具有吸引力的靶標，主要因為其位於上遊有助於早期檢測和限制轉移，並且牽連於多數類型的癌症的生長和轉移。這些觀察表明，c-Met激酶抑制劑將是由c-Met驅動的腫瘤的有效療法，並且還會防止散布的微轉移進一步進展。已經發現了新型化合物家族，其表現出c-Met調節活性並且對與c_Met活性異常相關的病症有改善作用，例如Johnson & Johnson的JNJ-38877605、Amgen的AMG-458、Eisai的E-7050和Pfizer的PF-04217903。然而，至今均未用於臨床研究。
權利要求
1.一種下式化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Cy1為經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Cy1選自
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式
5.根據權利要求4所述的化合物，其中D經1-5個選自滷素、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、_C0Rx、-CONRxRy,-S (0) ,NRxRy或-NRxRy的取代基取代，其中每次出現的Rx和Ry獨立地選自氫、羥基、滷素、羧基、氰基、硝基、氧代(=0)、硫代(=S)、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的環烯基、經取代或未經取代的環烷基烷基、經取代或未經取代的環烯基烷基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的雜芳基烷基、-C00R\ -C(0)R\ -C(S)R\ -C(0) NRzR, -C(0) 0NRzR\ -NRZR\ -NRzC0NRzR\ -N(Rz) S0R\ -N(Rz) SO2Rz, -( = N-N(Rz)Rz)、-NRzC (0) ORz、-NRzC (0) Rz-、-NRxC (S) Ry-NRzC (S) NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORzC(0)NRzRz、-ORzC (0) ORz-、-OC (0) Rz、-OC (0) NRzRz、-RzNRzC (0) Rz、-RzORz、-RzC (0) ORz、-RzC (0)NRZR\ -RzC (0) R\ -RzOC (0) R\ -SR\ -S0R\ -SO2Rz和-ONO2,或與共同原子直接結合的任兩個Rx和Ry可連接形成(i)經取代或未經取代的飽和或不飽和3-14元環，所述環可任選地包括可相同或不同並且選自O、NRz或S的一個或多個雜原子，或(ii)氧代(=0)、硫代(=S)或亞氨基(=NRz)； 每次出現的Rz獨立地為氫、羥基、滷素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的環烯基、經取代或未經取代的環烷基烷基、經取代或未經取代的環烯基烷基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的芳基烷基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的雜芳基烷基和-ONO2,或與共同原子直接結合的任兩個Rz可連接形成(i)經取代或未經取代的飽和或不飽和3-14元環，所述環可任選地包括可相同或不同並且選自0、NR』(其中R』為H或烷基)或S的一個或多個雜原子，或(ii)氧代(=0)、硫代(=S)或亞氨基(=NRz);並且 所述基團D中的q為0、1或2。
6.根據權利要求4或5所述的化合物，其中D選自
7.—種下式化合物
8.根據權利要求7所述的化合物，其中NReRd選自
9.根據權利要求8所述的化合物，其中NReRd選自
10.一種下式化合物
11.根據權利要求10所述的化合物，其中U為CR3。
12.根據權利要求10或11所述的化合物，其中V為N。
13.根據權利要求10-12中任一項所述的化合物，其中W為0或NR4。
14.根據權利要求10所述的化合物，其中-U= V-W-R5選自
15.根據權利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有式
16.根據權利要求15所述的化合物，其中-CR3= N-O-R5選自
17.根據權利要求15所述的化合物，其中-CR3= N-NR4R5選自
18.根據權利要求1-17中任一項所述的化合物，其中X為CR1。
19.根據權利要求1-17中任一項所述的化合物，其中X為N。
20.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R1為H。
21.根據權利要求1-20中任一項所述的化合物，其中每次出現的R2為H。
22.根據權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中L2為-CRaCRb-。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中L2為-CH2-、-CH(0H)-、-CHF-、_CF2-、-CH(CH3)-或-C (CH3)2-O
24.根據權利要求22所述的化合物，其中L2為-CH2-或-CH(CH3)_。
25.根據權利要求1-24中任一項所述的化合物，其中Cy2為經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中Cy2選自
27.根據權利要求25所述的化合物，其中Cy2選自
28.—種下式化合物
29.根據權利要求28所述的化合物，其中X為N。
30.根據權利要求28或29所述的化合物，其中每次出現的R2為H。
31.根據權利要求28-30中任一項所述的化合物，其中1^和Rb的每一個可相同或不同並且選自氫、甲基或氟代。
32.根據權利要求31所述的化合物，其中Ra和Rb的每一個選自氫或甲基。
33.根據權利要求28-32中任一項所述的化合物，其中Z為CRe、N、S、O、HC= CH_、-N=CH-o
34.根據權利要求28-33中任一項所述的化合物，其中Z1為CH或N。
35.根據權利要求33-34中任一項所述的化合物，其中Z為-HC= CH_、-S-或-0-並且Z1為CH0
36.根據權利要求35所述的化合物，其中Z為-HC= CH-並且Z1為CH。
37.根據權利要求33-34所述的化合物，其中Z為-S-並且Z1為CH。
38.根據權利要求28-36所述的化合物，其中每次出現的為氫或氟代。
39.根據權利要求28-37所述的化合物，其中B為Cy1。
40.根據權利要求39所述的化合物，其中Cy1選自
41.根據權利要求28-37中任一項所述的化合物，其中Cy1為經取代或未經取代的單環芳基或經取代或未經取代的單環雜芳基。
42.根據權利要求41所述的化合物，其中Cy1為經取代的單環芳基。
43.根據權利要求28-37中任一項所述的化合物，其中B為NReRt^
44.根據權利要求43中任一項所述的化合物，其中NReRd選自
45.根據權利要求28-37中任一項所述的化合物，其中BS-U= V-W-R5。
46.根據權利要求45所述的化合物，其中-U= V-W-R5如權利要求9中所定義。
47.一種化合物，其選自 ·6-((5-(4-甲氧基苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 ·6-((5-(3-甲氧基苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 ·3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醛 (3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)苯基)甲醇 ·4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醛 (4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)苯基)甲醇 ·4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲酸甲酯 ·4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 · 4-(3-(4-氟苄基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲醛 (4-(3-(4-氟苄基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯基)甲醇2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸甲酯 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸 2-氟-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 (2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)甲醇 4-(3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)-2-氟苯甲酸甲酯 4-(3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)-2-氟苯甲酸4-(3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _5_ 基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺 N-(2-羥乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸鋰 6-((5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯酚 6-((5-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 (4-甲基哌嗪-1-基)(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯基)甲酮 N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)_N_(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺 4-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_5_基)苯甲醯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯` N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 ⑶-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)(4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)甲酮鹽酸鹽 (4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)甲酮 (R)-(3-羥基吡咯烷-1-基)(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯基)甲酮鹽酸鹽 N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-(2-嗎啉乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)甲酮 N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N，N-二 (2-甲氧基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 (2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)甲醇鹽酸鹽 6-((5-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 N-乙基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N- (2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H- [I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-環己基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 N-環丙基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-(吡啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-苄基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N，N- 二甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯氨基)乙酸甲酯 2-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯氨基)乙酸 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(1H-1，.2，4-三唑-3-基)苯甲醯胺 3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲酸甲酯 3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸N-甲基-3-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 6-((5-(3-氟苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 3-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基氨基)丙酸甲酯 3-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基氨基)丙酸 2-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 N-叔丁基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 N-烯丙基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 ^(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)乙醯胺 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯胺 6-((5-(3，4-二甲氧基苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 6-((5-(4-氟苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(2-氟苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 N-(3-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)乙醯胺 6-((5-(3-(2，2，2_三氟乙氧基)苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯胺 N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-乙基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 6-((5-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉N- (3- ( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)-2-氟-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2,3] H唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N- (2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2,3] H唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-氟-N- (2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H- [I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺6-((5-(4-(環丙基甲氧基)-3-氟苯基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 6-((5-(3-氟-4-異丁氧基苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 3-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺 2-氟-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶 _5_ 基)苯甲酸甲酯 2-氟-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶 _5_ 基)苯甲酸 2-氟-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶 _5_ 基)苯甲醯胺 6-((5-(3-氟-4-(四氫- 2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-3H_[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 2-氟-N-丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 6-((5-(4-(環丙基氨甲醯基)-3-氟苯基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉1-氧化物 N-環丙基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 N-(環丙基甲基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-(呋喃-2-基甲基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶 _5_ 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲醯胺 2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-異丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯磺醯胺 N，N-二甲基-3-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯胺 2-氟-N-異丁基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 N-環戊基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-異丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸2-氯-N-丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-甲基-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-環丁基-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-丙基-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-環丙基-2-氟-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-乙基-2-氟-4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺2-氯-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺 N-(3-氨基丙基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-氯-N-環丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N- (3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 2-氟-N-羥基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 N-異丙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺2-氟-N- (3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基)-4- (3-(喹啉-6-基甲基)-3H- [I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺1-乙基-3-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)脲2-氯-N-乙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 2-氟-N-(3-嗎啉-3-氧代丙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，.5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，.5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(1H-1，.2，4-三唑-3-基)苯甲醯胺 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 2-氟-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，.5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 N-(3-氨基丙基)-2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 2-氯-N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，.5-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(1H-1，.2，4-三唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 .2，6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲酸甲酯 .2，6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲酸 . 2，6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲醯胺 .2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸甲酯 .2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸 .2-氯-N-乙基-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺 . 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 .2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸甲酯 .2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸 . 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 .3-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺· 2，6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 · 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 · 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 · 2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 · 2-氟-5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸甲酯 · 2-氟-5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲酸·2-氟-5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺·2-氯-4-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _5_ 基)苯甲醯胺 ·4-(3-(苯並[d]噻唑-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_5_基)_2_氯苯甲醯胺 · 2-(2-氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯基)丙-2-醇 · 2-氯-5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺 · 2-氯-4-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)苯甲醯胺· 2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺(-)-2-氯-4-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _5_ 基)苯甲醯胺 (+)-2-氯-4-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _5_ 基)苯甲醯胺 · 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺6-((5-(4-氨甲醯基-3-氯苯基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_3_基)甲基)喹啉1-氧化物 · 2-氯-N-乙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)苯甲醯胺鹽酸鹽 6-((5-(4-氨甲醯基-3-氯苯基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉1-氧化物 及其藥學上可接受的鹽。
48.一種化合物，其選自 6-((5-(111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶 _3_ 基)甲基) 喹啉 6-((5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-lH-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]卩比啶~5~基)_1H_批唑-1-基)乙醇 6-((5-(lH-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-lH-吡唑-4-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶_5_基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 6-((5-(111-咪唑-1-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶 _3_ 基)甲基)喹啉 2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]卩比啶~5~基)_1H_批唑-1-基)乙酸乙酯 2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]卩比啶~5~基)_1H_批唑-1-基)乙酸 4-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]卩比啶~5~基)_1H_批唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 6-((5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _3_ 基)甲基)喹啉 3-(4-氟苄基)-5-(111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 3-(4-氟苄基)-5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)_1H-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 2-(4-(3-(4-氟苄基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇6-(1-(5-(111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶 _3_ 基)乙基)喹啉6-(1-(5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉 2-(4-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 2-(4-(3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 4-(4-(3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)_1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 3-(2-氯-3，6- 二氟苄基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H- [I，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶鹽酸鹽 6-((5-(3-甲基-111-吲唑-6-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基) 喹啉 6-((5-(111-吲哚-5-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉6-((5-(111-吲哚-6-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 6-((5-(2-氯吡啶-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(3-甲基-111-吲唑-5-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(吡啶-3-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉(S)-6-((5-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶-3-基)甲基)喹啉 (S)-6-((5-(l-(吡咯烷-3-基)-lH-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶-3-基)甲基)喹啉鹽酸鹽 4-(2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉鹽酸鹽 6-((5-(1-(四氫-211-吡喃-4-基)-111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(1-(2-羥乙基)-lH-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _3_ 基)甲基)喹啉1-氧化物 6-((5-(1，3_ 二甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _3_ 基)甲基)喹啉 5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基)嘧啶_2_胺 3-乙基-6-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯 4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)噻吩-2-甲醛 6-((5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_3_基)甲基)喹啉 6-((5-(苯並[d][l，3]間二氧雜環戊烯5-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-((5-(2，3-二氫苯並呋喃-5-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_3_基)甲基)喹啉 5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)吡啶_2_胺 6-((5-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_3_ 基)甲基)喹啉 (4-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶_5_基)噻吩_2_基)甲醇 6-(2-(5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)_3H_[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)丙-2-基)喹啉 2-(4-(3-(2-(喹啉-6-基)丙-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 6-((5-(3-乙基-111-吲唑-6-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 6-(2-(5-(111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶 _3_ 基)丙 _2_ 基)喹 啉6-((5-(4-甲基噻吩-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉6-((5-(5-甲基噻吩-2-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉4-(5-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基)嗎啉 6-((5-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉6-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶 _3_ 基)甲基)喹啉 6-((5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉6-((5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 1_(吡咯烷-1-基)-2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酮 6-((5-(1-(2-甲氧基乙基)-lH-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 3-(2-氯-3，6-二氟苄基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶6-((5-(3-甲基-111-吡唑-4-基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 及其藥學上可接受的鹽。
49.一種化合物，其選自 2-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_基氨基)乙醇 N-苯基-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4,5-b]吡啶_5_胺 6-((5-苯氧基-3H-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 1-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)乙酮 及其藥學上可接受的鹽。
50.—種化合物，其選自 (R)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-5-基)吡咯烷_3_醇 6-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-[l，2，3]三唑並[4，5_b]吡啶-3-基)甲基)喹啉 及其藥學上可接受的鹽。
51.—種化合物，其選自 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)亞乙基)肼甲醯胺 1-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4,5-b]批啶_5_基)乙酮肟1-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)乙酮O-甲基肟N' _(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)亞乙基)乙醯肼 N' _(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-311-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-5-基)亞乙基)異煙肼及其藥學上可接受的鹽。
52.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-51中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
53.根據權利要求52所述的藥物組合物，進一步包含一種或多種另外的治療劑及其混合物。
54.根據權利要求53所述的藥物組合物，其中所述一種或多種另外的治療劑為抗癌齊U、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑或其混合物。
55.根據權利要求1-51中任一項所述的化合物在用於治療將受益於抑制激酶催化活性的疾病、病症或病狀的藥物的製備中的用途。
56.根據權利要求55所述的化合物的用途，其中所述激酶為c-Met激酶。
57.一種抑制細胞中HGF/c-Met激酶信號傳導途徑的方法，其包括使所述細胞與根據權利要求1-51中任一項所述的化合物接觸。
58.一種抑制細胞的增殖活性的方法，其包括使所述細胞與根據權利要求1-51中任一項所述的化合物接觸。
59.一種抑制患者體內腫瘤生長的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據權利要求1-51中任一項所述的化合物。
60.一種抑制患者體內腫瘤轉移的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據權利要求1-51中任一項所述的化合物。
61.一種治療c-Met相關疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據權利要求1-51中任一項所述的化合物的步驟。
62.根據權利要求61所述的方法，其進一步包括同時或依次向有需要的受試者施用至少一種其它抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑或其混合物的步驟。
63.根據權利要求61或62所述的方法，其中所述c-Met相關疾病或病症為免疫系統相關疾病，包括炎症、癌症或其它增生性疾病的疾病或病症，肝臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
64.一種治療患者癌症的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據權利要求1-51中任一項所述的化合物。
65.根據權利要求64所述的方法，其中所述癌症為癌、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤或造血系統惡性腫瘤。
66.根據權利要求65所述的方法，其中所述癌症為膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；膽管癌、間充質細胞來源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經系統的腫瘤，星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤、星細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、腎母細胞瘤、淋巴系的造血系統腫瘤、白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓細胞系的造血系統腫瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群或早幼粒細胞性白血病。
全文摘要
本發明尤其提供了作為蛋白激酶調節劑的式IA、IIA和III的化合物、其製備方法、含有其的藥物組合物和使用其治療、預防和/或改善激酶介導的疾病或病症的方法。
文檔編號A61K31/4709GK103068824SQ201180032707
公開日2013年4月24日 申請日期2011年5月13日 優先權日2010年5月17日
發明者麥亞潘·穆肅帕拉尼亞潘, 斯裡坎特·維斯瓦納達, 高梵達拉巨盧·巴布, 斯瓦魯普·K·V·S·瓦卡蘭卡 申請人:印蔻真治療公司, 瑞真藥業公司