清火梔麥滴丸及其製備方法
2023-12-08 06:05:31
專利名稱：清火梔麥滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中成藥滴丸劑及其製備方法，特別是涉及一種清火梔麥滴丸及其製備方法。
背景技術：
「清熱解毒」類中成藥有著廣大的市場需求，該類中成藥具有較強的抗菌抗病毒作用，並且療效好，毒副作用小，因此臨床上素有「綠色抗生素」之美稱。其中清火梔麥類藥物具有清熱解毒、涼血消腫的功效，主要用於治療咽喉腫痛、發熱、牙痛及目赤。由於目前市場上出售的清火梔麥類製劑均為片劑、膠囊劑或丸劑，因此部分患者在服用這些劑型的藥物時就有可能出現吞咽困難或服用不便的問題，而且這些藥物的生物利用度往往不高，並且起效慢。
發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在於提供一種起效快、生物利用度高且服用方便的清火梔麥滴丸。
本發明的另一個目的在於提供一種製備清火梔麥滴丸的方法。
為了達到上述目的，本發明提供的清火梔麥滴丸主要由下述重量配比的原料組分組成穿心蓮600-1000份梔子80-120份麥冬80-120份。
所述的清火梔麥滴丸中各原料組分的重量配比優選為穿心蓮800份 梔子100份 麥冬100份所述的清火梔麥滴丸的製備方法是按照下列步驟順序進行a.將按照上述配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量12～20倍的70～95％乙醇中回流提取1～3次，每次1～3小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶0.5～3的比例進行混合，用70～95％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；b.將按照上述配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量6～10倍的50～95％乙醇中回流提取1～3次，每次1～3小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮至相對密度為1.05～1.30(80℃)，用重量為濃縮液總重量0.5～1倍的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機溶劑對上述濃縮液萃取1～4次，將萃取液合併後回收溶劑並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量1～9倍的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
所述的步驟a中乙醇濃度優選95％，用量為穿心蓮重量的16倍，提取次數2次，每次2小時，稠浸膏與活性炭的重量比為1∶0.5～1.5，優選1∶1。
所述的步驟b中乙醇濃度優選70％，用量為梔子、麥冬總重量的10倍，回流提取2次，每次2小時，80℃下濃縮後提取液的相對密度為1.05～1.12，有機溶劑萃取時第一次用量為濃縮液總重量的1倍，其餘次數為濃縮液總重量的0.5倍，並且優選正丁醇。
所述的步驟c中聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物與浸膏1、2總重量之比優選4∶1。
所述的滴丸還可以包薄膜衣。
所述的薄膜衣材料為歐巴代。
本發明提供的清火梔麥滴丸及其製備方法是以聚乙二醇作為載體而使穿心蓮中難溶於水的內酯類成分的溶出度大大提高，從而有助於藥物的吸收，並且能夠提高生物利用度。另外，由於滴丸劑型具有劑量小、體積小、毒副作用小及高效、速效、長效的特點，因而起效快、服用方便且療效顯著，從而能夠滿足廣大患者的需求。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明提供的清火梔麥滴丸及其製備方法進行詳細說明。
實施例1a.將按照優選配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量16倍的95％乙醇中回流提取2次，每次2小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶1的比例進行混合，用95％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；b.將按照優選配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量10倍的70％乙醇中回流提取2次，每次2小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮至相對密度為1.08(80℃)，用正丁醇對上述濃縮液萃取4次，第一次用量為濃縮液總重量的1倍，其餘3次為0.5倍，將萃取液合併後回收正丁醇並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量4倍的聚乙二醇-6000在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸，檢驗合格後用歐巴代包薄膜衣即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
實施例2a.將按照優選配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量20倍的70％乙醇中回流提取3次，每次1小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶0.5的比例進行混合，用85％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；
b.將按照優選配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量8倍的80％乙醇中回流提取3次，每次1小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10(80℃)，用醋酸乙酯對上述濃縮液萃取3次，第一次用量為濃縮液總重量的1倍，其餘2次為0.5倍，將萃取液合併後回收醋酸乙酯並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量6倍的聚乙二醇-6000在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
實施例3a.將按照優選配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量12倍的85％乙醇中回流提取1次2小時，然後將提取液回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶1.5的比例進行混合，用85％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；b.將按照優選配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量6倍的95％乙醇中回流提取1次3小時，然後將提取液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.11(80℃)，用丁酮對上述濃縮液萃取2次，第一次用量為濃縮液總重量的1倍，第2次為0.5倍，將萃取液合併後回收丁酮並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量2倍的聚乙二醇-6000在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
實施例4a.將按照優選配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量15倍的90％乙醇中回流提取1次2小時，然後將提取液回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶3的比例進行混合，用85％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；b.將按照優選配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量8倍的50％乙醇中回流提取1次3小時，然後將提取液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.09(80℃)，用正丁醇對上述濃縮液萃取3次，第一次用量為濃縮液總重量的1倍，其餘2次為0.5倍，將萃取液合併後回收正丁醇並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量8倍的聚乙二醇-6000在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
實施例5製備方法同實施例1，唯一不同的是將步驟c中的聚乙二醇-6000用聚乙二醇-4000代替。
實施例6製備方法同實施例1，唯一不同的是將步驟c中的聚乙二醇-6000用比例為1∶20的聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物代替。
本發明提供的清火梔麥滴丸呈深棕色，每粒丸重40mg，每克滴丸相當於4.16克生藥。
為了驗證本發明提供的清火梔麥滴丸的藥效，以市售清火梔麥膠囊(0.25g/粒，每粒相當於1克生藥)、消炎痛(25mg/囊)、乙醯水楊酸水溶片(巴米爾，0.5g/片)和酵母片(每片含乾酵母0.5g)作為對照藥品而對該藥品進行了鎮痛、抗炎等多項動物試驗，結果如下一、試驗動物1.昆明種小鼠，體重21-28g，雌雄兼有，購自北京中國醫學科學院試驗動物研究所繁育場，合格證號SCXK11-00-006(二級)。
2.Wistar大鼠，購自北京中國醫學科學院試驗動物研究所繁育場，合格證號SCXK11-00-006(二級)。
3.試驗室條件 二級動物試驗室，溫度22±2℃，溼度55±15％，自然照明。大、小鼠均在動物潔淨櫃中飼養，飲用經淨化器淨化的潔淨水；飼料購自中國醫學科學院試驗動物研究所繁育場。
4.統計學處理 計量資料以X±SD表示，試驗結果用Yukms統計分析軟體做T-檢驗及X2檢驗。
二、方法與結果1.鎮痛試驗1.1小鼠醋酸扭體法選用健康小鼠50隻，雌雄各半，體重23±2克。將小鼠隨機分為5組，每組10隻。其中第1組為只給予等量生理鹽水的對照組，第2～4組為本發明的清火梔麥滴丸0.1、0.3、1.0g生藥/kg劑量組，而第5組則為給予清火梔麥膠囊1g生藥/kg的陽性對照組，各組每日口服給藥一次，連續給藥5天。各組動物在末次給藥後1小時於腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2mL/20g體重。注射後5分鐘起開始觀察並記錄20min內小鼠出現扭體反應的次數，對各組動物扭體反應次數的均值與標準差進行統計學比較，並求出扭體抑制率，結果見表1。
表1.清火梔麥滴丸等藥品對醋酸致小鼠扭體反應次數的影響
與生理鹽水對照組比較**P＜0.01
結果表明，清火梔麥滴丸0.3、1.0g生藥/kg劑量組可明顯減少0.6％醋酸所致小鼠扭體反應次數，與生理鹽水對照組比較有明顯差異，表明本品具有明顯的鎮痛作用。清火梔麥滴丸1.0g生藥/kg劑量組與清火梔麥膠囊同劑量相比作用無顯著差別。
2.抗炎試驗2.1青火梔麥滴丸對醋酸(HAc)致小鼠毛細血管通透性的影響動物分組及給藥同醋酸致小鼠扭體反應試驗。將扭體次數觀察結束後的小鼠於腹腔注入醋酸30分鐘後經小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭生理鹽水溶液0.1mL/10g體重，20分鐘後將小鼠頸椎脫臼處死，然後打開腹腔用6mL生理鹽水分數次洗滌腹腔，洗滌液吸出合併後加入生理鹽水至10mL，並在3000rpm的轉速下離心15分鐘，取上清液於590nm波長測定吸光度值，用t檢驗比較各給藥組與對照組的吸光度值，結果見表2。
表2.清火梔麥滴丸等藥品對醋酸致小鼠毛細血管通透性的影響
與生理鹽水對照組比較**P＜0.01結果表明，清火梔麥滴丸0.3、1.0g生藥/kg劑量組及清火梔麥膠囊1.0g生藥/kg對照組小鼠腹腔洗滌液的吸光度值明顯低於對照組，表明清火梔麥滴丸能明顯抑制H+所致小鼠腹腔毛細血管通透性的增高。清火梔麥滴丸1.0g生藥/kg劑量組與清火梔麥膠囊同劑量比較作用無顯著差別。
2.2清火梔麥滴丸對小鼠牙齦炎症的影響選用健康小鼠50隻，雌雄各半，體重28±2克。將小鼠隨機分為5組，每組10隻，每隻小鼠單籠飼養，正式試驗開始前預先測定每隻動物的每日攝料量，每日攝料量以攝料g/10g體重表示，連續測定3日並以其平均值作為小鼠致炎前的正常攝料量。第1組為給予等量生理鹽水的對照組，第2～4組為清火梔麥滴丸0.1、0.3、1.0g生藥/kg劑量組，而第5組則為清火梔麥膠囊1.0g生藥/kg陽性對照組。試驗當日將小鼠用乙醚麻醉，在小鼠上門齒兩側牙齦黏膜下注射2.5％甲醛溶液致炎，每側40μL。各試驗組於致炎當日開始給藥，每日口服給藥一次，連續給藥5天，給藥期間每日測定各組小鼠的體重及攝料量，結果以攝料g/10g體重表示，並將各組小鼠致炎後每日的攝料量分別與致炎前進行比較，同時比較致炎後每日各組攝料量的差異，結果見表3。
表3.清火梔麥滴丸等藥品對牙齦炎症小鼠攝料量的影響
與致炎前比較△P＜0.05；△△P＜0.01與對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01結果表明，清火梔麥滴丸0.3、1.0g生藥/kg劑量組於致炎後的第1、2天能明顯增加致炎小鼠的攝料量，與對照組及致炎前比較均有顯著性差異，表明清火梔麥滴丸0.3、1.0g生藥/kg劑量組對牙齦炎症有明顯的抑制作用。清火梔麥滴丸1.0g生藥/kg劑量組與清火梔麥膠囊同劑量相比，前者起效時間較後者快，但總體抗炎效果無顯著差別。
2.3清火梔麥滴丸對大鼠足蹠炎症的影響選用健康大鼠60隻，體重190±15g，雄性，隨機分成6組，每組10隻。其中第1組為給予等量生理鹽水的對照組，第2組為消炎痛10mg/kg對照組，於試驗當天口服給藥一次；第3組為清火梔麥滴囊1.0g生藥/kg對照組；而第4～6組則為清火梔麥滴丸0.5g、1.0g、2.0g生藥/kg劑量組，後4組均連續口服給藥7天。於末次給藥後隨即在每隻大鼠的右足蹠皮下注入1％角叉菜膠溶液0.1ml，並將0.8mm直徑的棉線繩繞大鼠足蹠周長，然後觀察各組大鼠足蹠致炎前、致炎後1、2、4、6、8和24小時的足腫脹度，以致炎前後的大鼠足蹠周長差值作為足腫脹度，與對照組進行統計比較，並計算炎症抑制率，結果見表4。
表4.清火梔麥滴丸等藥品對大鼠足蹠炎症的影響
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01.
結果表明，清火梔麥滴丸0.5g、1.0g、2.0g生藥/kg劑量組均對大鼠足蹠炎症有明顯的抑制作用，其中清火梔麥滴丸2.0g、1.0g生藥/kg劑量組在給藥後1～8小時可呈現一定的作用差別，清火梔麥滴丸1.0g生藥/kg與清火梔麥膠囊同等劑量相比，前者給藥1小時的足蹠腫脹度明顯低於後者，在4～24小時前者足蹠腫脹度又稍高於後者，但兩者比較無顯著差別。
2.4清火梔麥滴丸對大鼠白細胞遊走的影響取健康大鼠60隻，雌雄各半，體重180±20g，隨機分成6組，每組10隻。其中第1組為給予等量生理鹽水的對照組，第2組為乙醯水楊酸100mg/kg對照組，連續口服給藥2天；第3組為清火梔麥滴囊1.0g生藥/kg對照組；而第4～6組則為清火梔麥滴丸0.5g、1.0g、2.0g生藥/kg劑量組，後4組均連續口服給藥5天，給藥體積2ml/kg。於給藥第四天和陽性藥的第一天後在每隻大鼠的背部剪毛，並在無菌操作下向其背部注入5ml空氣以形成圓形氣囊，次日在末次給藥的同時用消毒注射器向大鼠背部囊內注入1.5％CMC-Na滅菌液5ml，並分別於3小時及7.5小時吸取囊內的CMC-Na液各0.1ml，然後注入到3ml的燦爛甲酚蘭染液中混均染色2分鐘並滴於細胞計數板上，於鏡下計數白細胞數，再換算為每個囊內白細胞總數。分別將3、7.5小時兩點的白細胞數進行t測驗，結果見表5。
表5.清火梔麥滴丸等藥品對大鼠白細胞遊走的影響
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明，在CMC-Na的刺激下，清火梔麥滴丸1.0g、0.5g生藥/kg劑量組在7.5小時的白細胞計數明顯低於對照組，2.0g生藥/kg劑量組在3和7.5小時均明顯低於對照組，與對照組相比有顯著性差異，表明本發明提供的清火梔麥滴丸具有能夠明顯抑制白細胞向炎症灶內的聚集作用。清火梔麥滴丸1.0生藥/kg與清火梔麥膠囊同等劑量比較，前者在3小時的白細胞計數高於後者，而在7.5小時的計數則低於後者，總體作用兩者相近。
2.5清火梔麥滴丸對酵母致熱大鼠的影響選用雄性健康大鼠70隻，體重200±20g，均勻分成7組，每組10隻。其中第1、2組均為給予等量生理鹽水的空白對照組和模型對照組；第3組為乙醯水楊酸組100mg/kg對照組，於試驗當天口服給藥一次；第4組為清火梔麥膠囊1.0g生藥/kg對照組，第5～7組為清火梔麥滴丸0.5g、1.0g、2.0g生藥/kg劑量組，後4組均連續口服給藥7天，每天一次。於末次給藥前12小時起對各組動物禁食，但自由飲水。試驗當日對各組動物間隔1小時測體溫2次，取其平均值作為基礎體溫，除空白對照組外，各組動物均在頸後皮下注射18％酵母混懸液，體積為1ml/100gbw，於注射後4小時體溫顯著升高時對各組動物給藥一次，測定給藥後1、2、3、4、5、6、24小時的大鼠體溫，以給藥前後體溫值的差值與對照組進行同期比較(t測驗)，結果見表6。
表6.清火梔麥滴丸等藥品對酵母致熱大鼠的影響
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
結果表明，清火梔麥滴丸1.0g、2.0g生藥/kg劑量組在給藥1～24小時可明顯呈現降溫作用，與對照組同期比較有顯著差異。0.5g生藥/kg劑量組僅在給藥1小時後有降溫作用。清火梔麥滴丸1.0g生藥/kg劑量組與清火梔麥膠囊對照組同劑量比較，前者在起效時間和降溫作用上均優於後者。
除動物試驗外，本申請人利用清火梔麥滴丸對治療急性咽炎(風熱證)有效性、安全性、隨機、雙盲、雙模擬及多中心進行了臨床驗證。本試驗中入組病例為240例，並以清火梔麥片作為對照藥，其療效評價的統計結果為本發明提供的清火梔麥滴丸痊癒率為30.5％，愈顯率為82.2％，總有效率為98.3％，其優於清火梔麥片，同時沒有發現任何不良反應。
綜上所述，本發明提供的清火梔麥滴丸對於炎症的紅腫熱痛症狀具有一定的抑制作用，與對照組比較呈現出明顯的解熱鎮痛、抗炎的藥理作用，故與該藥的清熱解毒、涼血消腫功效完全一致。
權利要求
1.一種清火梔麥滴丸，其特徵在於所述的清火梔麥滴丸主要由下述重量配比的原料組分組成穿心蓮600～1000份梔子80～120份麥冬80～120份。
2.根據權利要求1所述清火梔麥滴丸，其特徵在於所述的清火梔麥滴丸中各原料組分的重量配比優選為穿心蓮800份梔子100份麥冬100份
3.一種如權利要求1所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的清火梔麥滴丸製備方法是按照下列步驟順序進行a.將按照上述配比稱量後的穿心蓮加入到為其重量12～20倍的70～95％乙醇中回流提取1～3次，每次1～3小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮成稠浸膏，將稠浸膏與活性炭按照1∶0.5～3的比例進行混合，用70～95％乙醇回流脫色，濾過，濾液回收乙醇並濃縮而得到浸膏1；b.將按照上述配比稱量後的梔子、麥冬加入到為其總重量6～10倍的50～95％乙醇中回流提取1～3次，每次1～3小時，然後將提取液合併後回收乙醇並濃縮至相對密度為1.05～1.30(80℃)，用重量為濃縮液總重量0.5～1倍的正丁醇、醋酸乙酯、丁酮或氯仿中任一種有機溶劑對上述濃縮液萃取1～4次，將萃取液合併後回收溶劑並濃縮而得到浸膏2；c.將重量為浸膏1、2總重量1～9倍的聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物在水浴中加熱熔融，然後加入上述浸膏1、2，充分攪拌混合均勻後滴入冷卻的液體石蠟中，收集滴丸，除去冷卻液，選丸即可製成本發明提供的清火梔麥滴丸。
4.根據權利要求3所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的步驟a中乙醇濃度優選95％，用量為穿心蓮重量的16倍，提取次數2次，每次2小時，稠浸膏與活性炭的重量比為1∶0.5～1.5，優選1∶1。
5.根據權利要求3所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的步驟b中乙醇濃度優選70％，用量為梔子、麥冬總重量的10倍，回流提取2次，每次2小時，80℃下濃縮後提取液的相對密度為1.05～1.12，有機溶劑萃取時第一次用量為濃縮液總重量的1倍，其餘次數為濃縮液總重量的0.5倍，並且優選正丁醇。
6.根據權利要求3所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的步驟c中聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或兩者的混合物與浸膏1、2總重量之比優選4∶1。
7.根據權利要求3所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的滴丸還可以包薄膜衣。
8.根據權利要求7所述的清火梔麥滴丸製備方法，其特徵在於所述的薄膜衣材料為歐巴代。
全文摘要
一種清火梔麥滴丸及其製備方法。滴丸主要由穿心蓮、梔子及麥冬組成。製備方法包括用乙醇回流提取穿心蓮並製成稠浸膏，然後與活性炭混合併用乙醇回流脫色而製成浸膏1；用乙醇回流提取梔子、麥冬，然後將提取液回收乙醇並濃縮，用有機溶劑萃取濃縮液，並將萃取液回收溶劑而濃縮成浸膏2；將聚乙二醇與浸膏1、2混勻後製成滴丸。本發明的清火梔麥滴丸及其製備方法是以聚乙二醇作為載體而使穿心蓮中難溶於水的內酯類成分的溶出度大大提高，從而有助於藥物的吸收，並且能夠提高生物利用度。另外，由於滴丸劑型具有劑量、體積及毒副作用小及高效、速效、長效的特點，因而起效快、服用方便且療效顯著，從而能夠滿足廣大患者的需求。
文檔編號A61P1/02GK1985947SQ20051012249
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月21日 優先權日2005年12月21日
發明者張志華, 佟永領, 蘇文琴 申請人:天津中新藥業集團股份有限公司第六中藥廠