伴隨的藥物試劑及其用途的製作方法
2023-12-08 07:02:51
專利名稱：伴隨的藥物試劑及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及同時或單獨使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a) 3-K2S， 4S)-4-W-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷、 所述化合物與有機或無機的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自 ⑴抗糖尿病藥物、( )脂質降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用於糖尿病併發症的治療藥物、(ν)抗肥胖症藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。
背景技術：
糖尿病指的是血液中葡萄糖濃度(血漿葡萄糖水平)異常升高的病症，並且是除糖尿病性微血管病之外的動脈硬化疾病諸如局部缺血性心臟病等的重要危險因素之一。因此，需要改善生活方式以及通過服用抗糖尿病藥物控制血漿葡萄糖水平至適當水平。目前，多種抗糖尿病藥物已經面市並且在臨床情況中使用。然而，沒有單一的藥劑能夠充分改善糖尿病的複雜病理學，並且將多種藥劑組合用於糖尿病治療。用於糖尿病治療的代表性伴隨藥物是磺醯脲(在下文中有時稱為SU)試劑。然而， 因為SU試劑具有引起低血糖症的風險，所以當組合使用多種藥劑時需要特別的注意。另外，擔心長期使用SU試劑會致使β -細胞的衰竭。近年來，已經注意到多種危險因素加倍發展所引起的動脈硬化疾病的高度增加的風險，所述危險因素包括異常的葡萄糖代謝、異常的脂類代謝、肥胖症、高血壓等。涉及多種危險因素的該病理學作為「代謝症候群」或「多重危險因素症候群」而引起注意。關於該病理學，除控制血漿葡萄糖水平之外，還需要治療高脂血症、高血壓和肥胖症。而且，在該病理學中，由於增加的血液粘度，可以容易地發展血栓。因此，抑制血栓形成的藥劑，即，抗血小板藥物或抗凝血藥，也可以組合使用。在飲食以後從胃腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1 (在下文中有時稱為GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(在下文中有時稱為GIP)，具有強的胰島素促分泌作用。然而，因為GLP-I和GIP被二肽基肽酶IV(在下文中有時稱為DPP-IV)所降解，所以它們可能沒有在活體中充分顯示作用。DPP-IV抑制劑通過抑制GLP-I和GIP的降解而促進胰島素分泌，並且顯示降血糖作用。因而，它作為2型糖尿病的治療藥物正在開發中(見非專利參考文獻1)。而且，試圖通過組合DPP-IV抑制劑和其它抗糖尿病藥物以控制血漿葡萄糖的治療方法是已知的(見專利參考文獻1，2)。而且，最近的結果已經證明了通過組合DPP-IV抑制劑LAF237和二甲雙胍控制血漿葡萄糖的臨床研究(見非專利參考文獻2)。然而，全部這些組合在具有DPP-IV抑制作用的特定化合物和其它抗糖尿病藥物之間，沒有具體描述作為DPP-IV抑制劑的3- {(2S，4S) -4- [4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機或無機的一元-或二 -元酸的鹽或其溶劑合物與其它抗糖尿病藥物的組合，並且根本不知道由所述組合提供的對於糖尿病的治療效果。專利參考文獻1 :W001/052825專利參考文獻2 :W001/097808Φ^Μ^^ΧΜ 1 :Drucker DJ, Expert Opin Investig Drugs 2003,12 :87-100非專利參考文獻2 Ahren B et al.，Diabetes Care. 2004,27 :2874-80
發明內容
本發明要解決的問題本發明要解決的問題是提供還有待於確定的用於治療2型糖尿病的優越藥劑，以及使用所述藥劑的治療方法。解決問題的方式鑑於以上所述，本發明人已經進行了深入細緻的研究並且發現通過組合3-K2S， 4S)-4-W-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷， 所述化合物與有機或無機一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物和例如抗糖尿病藥物諸如二甲雙胍、伏格列波糖等，能夠實現適當的血漿葡萄糖控制。他們已經詳細地研究了所述組合，並且還發現與α-萄糖苷酶抑制劑諸如伏格列波糖等的組合提供幾乎不誘導胰島素分泌的降血糖作用。本發明的效果本發明的伴隨劑作為治療和/或預防2型糖尿病、糖尿病併發症等的藥物是有效的，並且可以施用在由人所代表的溫血哺乳動物中用於預防、延遲發展或治療，例如，高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰島素葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性(在下文中有時還稱為IGT)病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、代謝症候群、冠心病、慢性和急性腎衰竭或高血壓等。特別是，因為3- {(2S，4S) -4- [4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基) 哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷和α-萄糖苷酶抑制劑的組合顯示降血糖作用而不伴隨胰島素分泌，所以它提供新的糖尿病治療方法。附圖簡述[
圖1]所述圖顯示在口服糖類負荷以後，化合物3和伏格列波糖對於增加的血漿葡萄糖濃度-時間的面積值的影響，以及化合物3和伏格列波糖的組合在ZF大鼠中的影響。每個柱顯示平均值士標準誤差。時間面積值是由在糖類負荷以後60min的血漿葡萄糖水平改變而計算的。*P < 0. 05 單獨(組2或幻和組合(組4)使用化合物3或伏格列波糖之間的比較(斯氏t-檢驗)。[圖2]所述圖顯示在口服糖類負荷以後，化合物3和伏格列波糖對於增加的血漿葡萄糖濃度-時間的面積值的影響，以及化合物3和伏格列波糖的組合在ZF大鼠中的影響。每個柱顯示平均值士標準誤差。時間面積值是由在糖類負荷以後60min的血漿胰島素水平改變而計算的。*P < 0. 05 單獨(組2或幻和組合(組4)使用化合物3或伏格列波糖之間的比較(斯氏t-檢驗)。[圖3]所述圖顯示在口服糖類負荷以後，化合物3和二甲雙胍對於增加的血漿葡萄糖濃度-時間的面積值的影響，以及化合物3和二甲雙胍的組合在ZF大鼠中的影響。每個柱顯示平均值士標準誤差。時間面積值是由在糖類負荷以後120min的血漿葡萄糖水平改變而計算的。*P < 0. 05 單獨(組2或幻和組合(組4)使用化合物3或二甲雙胍之間的比較(斯斯t-檢驗)。實施本發明的最佳方式S卩，本發明涉及在下面(1)至(12)中描述的伴隨劑以及在(13)至03)中描述的預防和/或治療方法。(1).同時或單獨使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機或無機的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv) 糖尿病併發症的治療藥物、(V)抗肥胖症藥物、(Vi)抗血小板藥物和(Vii)抗凝血藥。(2).同時或單獨使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機或無機的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物；(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv) 糖尿病併發症的治療藥物、(ν)抗肥胖症藥物、(Vi)抗血小板藥物和(Vii)抗凝血藥；和(c)藥學上可接受的載體。(3).上述(1)或O)的伴隨劑，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和 (iii)抗高血壓藥物。(4).上述(1)至C3)任一項的伴隨劑，其中所述有機或無機的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。(5).上述(1)至(4)任一項的伴隨劑，其中所述有機或無機的和一元-或二-元酸是2. 0氫溴酸、2. 5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2. 5鹽酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(6).上述⑴至(5)任一項的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉導調質、包含影響肝葡萄糖生產異常調節的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。
(7).上述(6)的伴隨劑，其中所述胰島素促分泌素是磺醯脲試劑、非磺醯脲胰島素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協同轉運抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮(glitaZone)PPARY激動劑、雙PPARa/γ激動劑、類視黃醇的X受體激動劑或11 β羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉導調質是蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK β 抑制劑，包含影響肝葡萄糖產生異常調節的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或a -萄糖苷酶抑制劑。(8).上述⑴至(5)任一項的伴隨劑，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物(fibric acid derivative)、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。(9).上述(1)至( 任一項的伴隨劑，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、 ATl受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、α _1腎上腺素受體阻斷劑、腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內皮縮血管肽轉化酶抑制劑和內皮縮血管肽受體拮抗藥組成的組。(10).上述(1)至( 任一項的伴隨劑，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131, ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar, tesaglitazar、LY-465608、LG100268、 LGD1069, BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS-917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide (考來替蘭)、 考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡託普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、 貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、 替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美託洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內酯和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病併發症的治療藥物是選自由依帕司他、非達司他、折那司他、AS-3201、 ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428 和 TAK-U8 組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖症藥物是選自由YM-178、CL-316M3、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977 組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。(11).上述⑴至(5)任一項的伴隨劑，其中(b)是選自由二甲雙胍和α-萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。(12).上述(1)至(11)任一項的伴隨劑，為了預防、延遲發展或治療高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血漿血糖病症、肥胖症、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、代謝症候群、冠心病、慢性和急性腎衰竭或高血壓，將所述伴隨劑施用至需要這樣的預防、延遲發展或治療的溫血哺乳動物。(13).上述(1)至(11)任一項的伴隨劑，在不引起胰島素分泌的情況下，施用所述伴隨劑用於治療以降低溫血哺乳動物的高血漿葡萄糖水平。(14).用於預防和/或治療高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、 糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、糖尿病性神經病、代謝症候群、冠心病、慢性或急性腎衰竭或高血壓的方法，所述方法包括施用選自由下列組成的組的至少一種活性成分(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物與有機或無機的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv) 糖尿病併發症的治療藥物、(V)抗肥胖症藥物、(Vi)抗血小板藥物和(Vii)抗凝血藥。(15).上述(14)的方法，其中(b)是選自藥劑活性成分的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)降脂藥物和(iii) 抗高血壓藥物。(16).上述(14)或(1 的方法，其中所述有機或無機的和一元-或二-元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟腦磺酸。(17).上述(14)至(16)任一項的方法，其中所述有機或無機的和一元-或二-元酸是2. 0氫溴酸、2. 5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2. 5鹽酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(18).上述(14)至(17)任一項的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自胰島素、胰島素促分泌素、胰島素敏化劑、胰島素信號轉導調質、包含影響肝葡萄糖生產異常調節的化合物作為活性成分的藥劑和糖類吸收抑制劑。(19).上述(18)的方法，其中所述胰島素促分泌素是磺醯脲試劑、非磺醯脲胰島
7素促分泌素、腸降血糖素激素或鈉離子-葡萄糖協同轉運抑制劑，所述胰島素敏化劑是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮PPAR Y激動劑、雙PPARa/Y激動劑、類視黃醇的X受體激動劑或11 β羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑，所述胰島素信號轉導調質是蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶抑制劑、抗糖尿病的非-小分子模擬化合物、GSK-3抑制劑、JNK抑制劑或IK β 抑制劑，所述包含影響肝葡萄糖產生異常調節的化合物作為活性成分的藥劑是縮二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗藥、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑或丙酮酸脫氫酶抑制劑，和所述糖類吸收抑制劑是胃含物分泌抑制劑或α -萄糖苷酶抑制劑。(20).上述(14)至(17)任一項的方法，其中所述降脂藥物選自由微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、膽固醇吸收抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、苯氧酸衍生物、控制LDL受體活性增加的藥物、脂肪加氧酶抑制劑和ACAT抑制劑組成的組。(21).上述(14)至(17)任一項的方法，其中所述抗高血壓藥物選自由ACE抑制劑、ATl受體拮抗藥、凝乳酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道拮抗藥、α-1腎上腺素受體阻斷劑、腎上腺素受體阻斷劑、利尿藥、內皮縮血管肽轉化酶抑制劑和內皮縮血管肽受體拮抗劑組成的組。(22).上述(14)至(17)任一項的方法，其中所述抗糖尿病藥物是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131, ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar, tesaglitazar、LY-465608、LG100268、 LGD1069, BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲雙胍、CS-917、BAY27-9955、胰島素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述降脂藥物是選自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、colestimide (考來替蘭)、 考來烯胺樹脂、考來替泊、司維拉姆鹽酸鹽、考來維侖鹽酸鹽和ezetimibe組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，所述抗高血壓藥物是選自由卡託普利、福辛普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、 貝那普利、倫遞普利、雷米普利、奧馬曲拉、法西多曲、厄貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、 替米沙坦、奧美沙坦、阿羅地平磺酸鹽、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛爾、美託洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、倍他洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺內酯、和依普利酮組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，糖尿病併發症的治療藥物是選自由依帕司他、非達司他、折那司他、AS-3201、 ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428 和 TAK-U8 組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，抗肥胖症藥物是選自由YM-178、CL-316M3、奧利司他、西替司他、西布曲明、嗎吲哚和利莫那班組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，
抗血小板藥物是選自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達莫、西洛他唑、沙格雷酯、奧扎格雷和普拉格雷組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物，和所述抗凝血藥是選自由華法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977 組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。(23).上述(14)至(17)任一項的方法，其中(b)是選自由二甲雙胍和α -萄糖苷酶抑制劑組成的組的至少一種活性成分，其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。本說明書中術語的定義顯示如下。然而，下列定義不限制本發明的範圍。「3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑 _5_ 基)哌嗪基]卩比咯
烷-2-基羰基}噻唑烷(在下文中將表示為化合物幻」是由下列化學式( 表示的化合物。
權利要求
1.一種同時或單獨使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組份(a)3-{(2S， 4S)-4-W-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷、 或所述化合物與有機或無機的一元-或二-元酸的鹽；(b)選自由(i)磺醯脲試劑、(ii)非磺醯脲胰島素分泌促進劑、(iii)格列酮類、(iv)雙胍類、及(ν) α -萄糖苷酶抑制劑組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的鹽；和(c)藥學上可接受的載體。
2.根據權利要求1所述的伴隨劑，其中，3-K2S，4S)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷與有機或無機的一元-或二-元酸的鹽是2. 0氫溴酸鹽、2. 5氫溴酸鹽、2馬來酸鹽、2甲苯磺酸鹽、2. 5鹽酸鹽、2萘-1-磺酸鹽、 2甲磺酸鹽、3甲磺酸鹽或2萘-2-磺酸鹽。
3.根據權利要求1所述的伴隨劑，其中，3-K2S，4S)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷與有機或無機的一元-或二-元酸的鹽是3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷2. 5氫溴酸鹽。
4.根據權利要求1 3任一項所述的伴隨劑，其中，選自由(i)磺醯脲試劑、(ii)非磺醯脲胰島素分泌促進劑、(iii)格列酮類、(iv)雙胍類、及(ν) α -萄糖苷酶抑制劑組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的鹽，是選自由(i)磺醯脲試劑、(ii)非磺醯脲胰島素分泌促進劑、(iii)格列酮類組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的
5.根據權利要求4所述的伴隨劑，其中，(i)磺醯脲試劑是選自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、4-氯-N-[ (1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺醯胺、格列本脲、格列齊特、1- 丁基-3-間氨基苯磺醯脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolylcyclamide組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的鹽，(ii)非磺醯脲胰島素分泌促進劑是選自由那格列奈、米格列奈、瑞格列奈組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的鹽，(iii)格列酮類是選自由吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮組成的組中的至少一種有效成分或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1 5任一項所述的伴隨劑在製備用於治療高血糖症、糖尿病、耐胰島素的葡萄糖代謝障礙或削弱的葡萄糖耐受性病症的藥物中的應用，其中所述伴隨劑用於施用至需要這樣的治療的溫血哺乳動物。
7.權利要求1 5任一項所述的伴隨劑在製備用於在不引起胰島素分泌的情況下用於降低溫血哺乳動物的高血糖水平的治療的藥物中的應用。
全文摘要
一種同時或單獨使用的伴隨劑，所述伴隨劑包含下列的組合(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物與有機或無機的和一元-或二-元酸的鹽或其溶劑合物，和(b)選自由藥劑的活性成分組成的組的至少一種活性成分、其藥學上可接受鹽及其溶劑合物，所述藥劑選自(i)抗糖尿病藥物、(ii)脂質降低的藥物、(iii)抗高血壓藥物、(iv)用於糖尿病併發症的治療藥物、(v)抗肥胖症藥物、(vi)抗血小板藥物和(vii)抗凝血藥。
文檔編號A61P3/10GK102210865SQ20111008295
公開日2011年10月12日 申請日期2006年6月2日 優先權日2005年6月3日
發明者穴吹淳, 赤星文彥, 阿部祐司 申請人:田邊三菱製藥株式會社