用於製備具有cgrp拮抗性質的n-哌啶基-苯並二氮雜的方法
2023-12-08 00:02:31 1
專利名稱：用於製備具有cgrp拮抗性質的n-哌啶基-苯並二氮雜的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備通式I化合物的方法，該方法基於通式III和IV 化合物起始的分步合成。此外，本發明涉及通式III化合物和通式IV化合 物本身，因為這些化合物特別適於製備具有CGRP拮抗特性的通式I化合物。
現有技術
國際專利申請案PCT/EP03/11762和PCT/EP2005/003094已經描述了具 有CGRP拮抗特性的化合物以及一些用於製備少量化合物的實驗室合成方
此外，歐洲專利申請案No. 04017424.5描述了一種用於製備3-(4-哌啶基)-2,3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-2(1//)-酮的方法。
發明內容
通式III和IV化合物為用於合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物 的有價值的起始物質。
經分離的中間產物以結晶固體的形式產生，這對於純化及分離可能產 生的對映異構體的混合物具有主要優勢。
通式II化合物為用於合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有價 值的中間產物。
在第一方面，本發明涉及一種製備通式II化合物的方法
其中
R'表示基團
其中
R'」表示H、 Cw烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優
選地為千基； 該方法包括以下步驟 (a)使通式III化合物或其水合物formula see original document page 11其中Ri如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優選地為鈉，與通式IV化合物偶合
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優選地為咪唑基；
(b) 從溶劑中分離步驟(a)中獲得的通式II化合物，優選地通過結晶； 及
(c) 任選地從合適的溶劑中重結晶步驟(b)中獲得的固體。 在步驟(a)的偶合中，優選地使1.0當量通式III化合物與1.1至1.5當量
(優選1.1當量)通式IV化合物在強鹼存在下於極性溶劑中反應。所使用的極 性溶劑可為叔丁醇或四氫呋喃或這些溶劑的混合物，而優選比率1.1的混合 物。溶劑優選地以所使用化合物的1至3 mL/mmol的量，優選地為所使用 化合物的1至2 mL/mmo1的量添加。
以所使用的通式m化合物的量計，優選地添加1.1至1.5當量，優選 地為1.2當量的量的鹼。可能會使用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰或叔戊 醇鈉，根據本發明優選地使用叔丁醇鉀。
步驟(b)中的結晶和步驟(c)中的重結晶，優選地在彼此獨立的極性溶劑 中進行。所使用的極性溶劑可為例如水、乙醇、異丙醇或乙酸正丁酯以及 這些溶劑的混合物。根據本發明，步驟(b)中的結晶優選地在比率為18:1的 乙酸正丁酯與水的混合物中進行，且步驟(c)中的重結晶優選地在比率為 20:1的異丙醇與水的混合物中進行。
-在第二方面中，本發明涉及一種用於製備通式I化合物、其鹽和溶劑合 物的方法，
12其中
R'表示基團
其中
R1'表示H、 C,_3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優選地 為H或節基；且
RZ表示仲胺-NR211122，其中
R21和R2'2可彼此獨立地選自Cw烷基和節基，或
基團-NR211122—起形成環胺，其選自嗎啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌。秦-4-基、1-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(卡氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基，
該方法包括以下步驟
(a)使通式III化合物或其水合物
0 (in)
其中R4。上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優選地為鈉，與通式IV化合物偶合
其中R 表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優選地為咪唑基; (b)使步驟(a)中獲得的通式II產物其中R'如上文所定義，與通式V化合物反應
其中R"如上文所定義；及
(c)為製備通式I化合物(其中Ri'表示氫原子)，隨後任選地自通式I 化合物(其中R"表示基團C(O)-O-卡基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一)裂解 存在的保護基。
在步驟(a)的偶合中，優選地使l.O當量通式II化合物與1.0至1.5當量 通式III化合物懸浮於極性溶劑中，並於高溫和強鹼存在下反應。
所使用的極性溶劑可優選地為叔丁醇或THF。所使用的鹼可選自叔丁 醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰和叔戊醇鈉。反應優選地在40。C至80。C的溫度 下進行。
上文步驟(b)中所描述的反應優選地於低溫下在胺和縮合劑的存在下於 極性非質子性溶劑中進行。
所使用的胺可選自三乙胺、二異丙基乙基胺、乙基二異丙基胺和三丁 胺。縮合劑可選自丙烷膦酸酐、二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、羰基二 三唑、2-(1//-苯並三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲錯-四氟硼酸鹽、1-乙基-3-(3，-二曱基氨基-丙基)-碳二亞胺和氯二曱氧基-三嗪，任選地在羥基琥珀醯亞胺、 羥基苯並三唑、對硝基苯酚或五氟苯酚的存在下。
所使用的極性非質子性溶劑可為THF或乙酸乙酯。 根據本發明，反應優選地在Oi:至25。C的溫度下進行。 為在步驟(c)中任選地裂解卡基保護基，將在步驟(b)中獲得的通式I化 合物(其中11'1表示苄基)溶解於極性溶劑例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氫 呋喃、二曱基曱醯胺或丙醇中，並在加壓反應器中氫化。所使用的氫化劑可例如為Pd/C或Pd(OH)2。氫化的有利條件為40。C至80。C的溫度以及不超 過3巴(bar)的超氬壓。濾出催化劑後，通過添加另一種極性溶劑(優選地為 乙醇)來濃縮溶劑可獲得通式I化合物(其中R^表示氫原子)。 在第三方面中，本發明涉及通式III化合物及其水合物
其中
R'表示基團
其中
R'，表示H、 C,—3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優選地
為爺基；且
x表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，優選地為鈉。 優選的第三目的包括以下式IIIa至IIId化合物及其水合物
15formula see original document page 16Na
o (IIIe)。
另 一優選的第三目的涉及式IIIa化合物(aR)-a-羥基-曱氧基)-笨基丙酸單鈉鹽
-二曱基-4-(苯基
其以結晶形態產生且特徵在於高度穩定性。
結晶的式Ilia化合物的特徵在於特徵性熔點為T=237±3°C。給出的值 通過差示掃描量熱計(DSC:根據起始值計算，加熱速率10。C/分鐘)(Mettler Toledo的DSC 821)測定。
本發明的另一優選的第三目的涉及結晶的式Ilia化合物，其特徵在於 水含量介於0.5%至3%之間。
在第四方面，本發明涉及一種用於製備通式III化合物及其水合物的方
法
(III)formula see original document page 16其中
R'表示基團:
其中
R"表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，優選地 為千基；且
X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，優選地為鈉； 其特徵在於
(a) 使(二乙氧基膦醯基)-羥基乙酸與環己烷二曱基縮酮(cyclohexane dimethylketal)任選地在酸存在下於非極性非質子性溶劑中反應，且通過共沸 蒸餾所釋放的曱醇獲得(3-氧代-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；
(b) 使(a)中獲得的(3-氧代-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯在氯 化鋰和強^5鹹存在下與通式VI化合物反應
其中R，'如上文所定義；且由此獲得的其中R11如上文所定義的通式 VII化合物任選地從極性溶劑中重結晶；
u (VII)
(c) 使(b)中獲得的通式VII化合物溶解於溶劑中，並與強無機鹼混合;
(d) 使(c)中以中間產物形式所形成的通式VIII化合物其中Rll如上文所定義，在鹼和還原劑存在下還原，形成通式IX化合
formula see original document page 18
其中R'"口上文所定義；及
(e)通過添加氫氧化鋰、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液(優選地為氫氧 化鈉溶液)來分離通式m化合物(其中X表示選自鋰、鈉和鉀的金屬原子， 優選地為鈉)。
在步驟(a)的反應中優選地使1.0當量(二乙氧基膦醯基)-羥基乙酸與2.0 至2.5當量的環己烷-二曱基縮酮反應。非極性非質子性溶劑可選自曱苯、 鄰二甲苯、間二曱苯和對二曱苯以及這些溶劑的相應的混合物。優選地使 用1.0至3.0 mL溶劑/mmol的(二乙氧基膦醯基)-羥基乙酸。
步驟(a)中使用的酸優選地選自對曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸和苯磺酸。
步驟(b)中的反應優選地在選自四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二喁烷、單 乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚的溶劑中進行。反應中 使用的強鹼可選自1,4-二氮雜雙環[2，2,2]辛烷(DABCO)、叔丁醇鉀、四曱基 胍和1，8-二氮雜雙環[5,4，l]十一-7-烯(DBU)。
若通式VII化合物為結晶，則其隨後可從選自曱醇、乙醇、丙醇、異 丙醇和正丙醇的極性溶劑中重結晶。根據本發明優選地使用曱醇來重結晶。
上文步驟(c)中所述的反應優選地在曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇或四氫 呋喃中或在這些溶劑的混合物中進行。
強無機^喊可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化銫。上文步驟(d)中所述的鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。
同樣在步驟(d)中描述的還原劑可選自(3- 二異松蒗基氯硼烷
(P-chlorodiisopinocampheylboran)、硼-(3-蒗基)-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷 (Alpine-borane)和曱基-CBS 惡唑硼烷(methyl-CBS-oxazaborolidine)。 在第五方面中，本發明涉及通式IV化合物
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優選地為咪唑基。 優選的第五目標包含以下通式IVa化合物
其是以結晶形式獲得且特徵在於高度穩定性。
結晶的式IVa化合物的特徵在於特徵性熔點為丁=218±31:。該熔點通過 差示掃描量熱計(DSC:根據起始值計算，加熱速率10。C/分鐘)(Mettler Toledo的DSC 821)測定。
在第六方面中，本發明涉及一種用於製備通式IV化合物的方法
其中113表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優選地為咪唑基；其 特徵在於
(a)使羰基二咪唑或羰基二(三唑)(carbonylditriazole)(優選地為羰基二咪唑)溶解於極性非質子性溶劑中，並與1,3,4,5-四氫-3-(4-哌啶基)-27^1，3-苯並二氮雜簞-2-酮在高溫下反應；及
(b)若113表示咪唑基，則通過添加另一種極性非質子性溶劑使步驟(a)中形成的粗產物結晶。
上文步驟(a)中所述的溶劑可選自丙酮、乙腈、叔丁基曱基醚、N,N-二曱基乙醯胺、二曱基曱醯胺、二曱亞碸、吡啶和N-曱基吡咯烷酮。
上文步驟(b)中所述的極性非質子性溶劑可選自叔丁基甲基醚和二曱基曱醯胺。
本發明的第七方面涉及一種用於製備通式V化合物的方法image see original document page 20
其中
re表示仲胺-NR211122,其中
R21和R22可;^皮此獨立地選自d.3烷基和千基，或
基團-R"R"—起形成環胺，其可選自嗎啉-4-基、l-曱基哌溱-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(千氧基羰基)-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基，優選地為嗎啉-4-基；
該方法包括以下步驟
(a)在溶劑中，並在酸存在下使1-千基哌啶酮與通式X的胺反應image see original document page 20其中R"如上文所定義(c)在極性溶劑中，並去除千基保護基；及(d)分離(C)中荻得的通式V化合物。
在步驟(a)的反應中，優選地使1.0當量1-千基哌啶酮與1.0至1.5當量，優選的1.1至1.2當量通式X的胺反應。
所使用的溶劑可選自2-曱基四氫呋喃、曱苯、四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二"惡烷、單乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚，而優選地使用四氫呋喃。優選地每毫摩爾1-千基哌啶酮使用2.0至5.0 mL溶劑，尤其優選地每毫摩爾1-千基哌啶酮使用2.0至3.0mL溶劑。
所使用的酸優選地可選自對曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸及苯磺酸；優選地使用對曱苯磺酸。
步驟(b)中的還原是在可選自三乙醯氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉的還原劑存在下進行；優選地使用三乙醯氧基硼氫化鈉。以所使用的1-苄基哌啶酮的量計，可在各個情況下以1.0至3.0當量，優選1.0至2.0當量，尤其優選1.5當量的量添加還原劑。
步驟(c)中描述的從通式XI化合物裂解千基保護基可在例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基曱醯胺或丙醇的極性溶劑中進行。以1.5至5.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物，優選2.0至4.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物、尤其優選2.5 mL/mmo1所使用的通式XI化合物的量添力口5容齊寸。
還原劑在加壓反應器中進行。所使用的氬化劑例如可為Pd/C或Pd(OH)2。氫化的有利條件為40。C至80。C的溫度以及不超過3巴(bar)的超氫壓(excess hydrogen pressure)。
通式V化合物的分離可例如通過結晶來進行。
所用術語及定義
在本申請案的範圍內，在可能的取代基的定義中，取代基亦可能以結構式的形式表示。若存在，取代基的結構式中的星號(*)應理解為對分子其餘部分的連接點。
本發明的主題也包括其中一或多個氫原子(例如一個、兩個、三個、四個或五個氫原子)被氘取代的本發明的化合物，包括其鹽。
術語"仲胺"指通式-R"R"的氨基，其中基團R"和R"可彼此獨立地選自Cw烷基和千基；或基團-NR"R"—起形成環胺(cyclic amine),其可選自嗎啉_4-基、1_曱基哌嗪_4-基、1_千基哌。秦-4-基、1-C1.3烷基羰基-哌嗪-4-基、 l-叔丁氧基羰基-哌。秦-4-基、l-千氧基羰基-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基。
實例包4舌
術語"d—3烷基"(包括屬於其他基團一部分的那些)指具有1至3個碳原子的支鏈和直鏈烷基。實例包括曱基、乙基、正丙基或異丙基。以下縮寫任選地也可用於上述基團Me、 Et、 "-Pr、 "Pr等。
通式I化合物可含有鹼性基團例如氨基官能團。因此，它們能以內鹽的形式存在，以與可藥用的無機酸例如氫渙酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸或與可藥用的有機酸例如蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸所形成的鹽的形式存在。
本發明涉及任選地呈單個光學異構體、單個對映異構體的混合物或外消旋體形式、呈互變異構體形式、以及呈游離鹼，或與藥理學上可接受的酸所形成的相應的酸加成鹽(例如與氬卣酸例如鹽酸或氫溴酸所形成的酸加成鹽或與有機酸例如酒石酸、富馬酸、二乙醇酸或曱^^黃酸所形成的酸加成鹽)形式的各個化合物。
實施例1: (3-氧代-1,4-二氧雜螺[4.5]癸_2-基)-膦酸二乙酯((:)
formula see original document page 23
在具有豎式冷凝器的反應容器中，在環境溫度下，將50 g (0.236 Mol)(二乙氧基膦醯基)-羥基乙酸(A)與240mL曱苯混合，並隨後加熱至ll(TC。當達至甲苯的沸點溫度時，緩慢滴加71.7 mL (0.471 Mol)環己烷-二曱基縮酉同(B)與10mL曱苯的混合物，同時蒸餾出曱苯及曱醇的共沸物。添加結束後，使反應混合物回流90分鐘。通過添加50mL曱苯來替換所蒸餾出的溶劑。為實現完全轉化，再滴加10 mL (0.066 Mol)環己烷-二曱基縮酮(B)。將混合物在ll(TC再加熱1小時，並通過再添加100 mL甲苯替換所蒸餾出的溶劑。再添加120mL甲苯，將溶劑在真空中蒸餾出。將殘餘物溶解於200mL叔丁基曱基醚中，並依次用200mL 10%碳酸鉀溶液萃取兩次，250mL30%亞硫酸氫鈉溶液萃取一次，和150mL30。/。亞硫酸氫鈉溶液萃取一次。隨後用40mL飽和鹽水溶液萃取後，將有^4目乾燥並蒸發濃縮。
產量50g(理論值的86%)。
實施例2: (3E)-3-[[3，5-二曱基-4-(苯基甲氧基)苯基]亞曱基]-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮(E)將4.2 g氯化鋰(O.l Mol)、 20.0 g (83.2麵ol) 4-千氧基-3,5-二甲基苯曱醛(D)和31.62 g (108.2 mmol) (3-氧代-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯(C)懸浮於130mL四氫呋喃中，並冷卻至-20。C。在此溫度下滴加12.5 mL (0.1Mol)四甲基胍。添加結束後，將形成的懸浮液加熱至環境溫度，並攪拌1小時。添加l卯mL叔丁基曱基醚之後，將有機相用150 mL水和30 mL飽和鹽水溶液洗滌、乾燥並蒸發濃縮。將所得的黃色油狀物溶解於145mL曱醇中，並在-10。C下劇烈攪拌1小時，在此期間形成白色固體。將形成的固體抽濾，用20mL甲醇/水(l:l)洗滌兩次，並在45。C下乾燥。
產量26.0g(理論值的86%)。
實施例3: (ai )-a-羥基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-單鈉鹽(G)
(E> (F)
將10.0 g (26.4 mmol)的(3E)-3-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]亞曱基]-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮(E)溶解於90mL四氮呋喃和10 mL乙醇中。在10。C下滴加26.4 mL (53 mmol)的2 N氫氧化鈉溶液。將反應混合物加熱至環境溫度，持續1小時。添加90mL曱苯後，將所得兩相混合物攪拌5分鐘。分離各相後，將水相與30mL的2 N鹽酸混合，與13g氯化鈉混合，並用40 mL 2-曱基-四氫呋喃萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥。濾出乾燥劑並用10mL 2-曱基-四氫呋喃洗滌剩餘物質。將合併的有機相與另外50 mL 2-曱基-四氫呋喃混合。在(TC下，將由此獲得的(2E)-3-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-2-羥基-2-丙烯酸(F)與4.4 mL (32 mmol)三乙胺混合。冷卻至-20。C後，滴加16.9mL的p-二異松蒎基氯硼烷(65。/。的己烷溶液)。在-20。C至-3(TC下反應2小時後，添加30mL的2N鹽酸和50mL乙酸乙酯。萃取且分離各相後，將有機相干燥並蒸發濃縮。將殘餘物溶解於150mL叔丁基-曱基醚中，並冷卻至O。C。添加6.6mL4N氫氧化鈉溶液後，將形成的懸浮液攪拌1小時並過濾。乾燥所分離的固體。
產量 6.6 g(理論值的77%)
對映體過量百分比(ee)值 78%
化學純度(HPLC): 97.5%
熔點 237°C
實施例4: 1-(lH-咪唑-l-基-羰基)-4-(1,2,4,5-四氫-2-氧代-3//-1,3-苯並二氮雜萆-3-基)-哌啶(J)
在40°C至50°C下，將10 g (44.8 mmol)羰基二咪唑(I)溶解於40 mL 二曱基曱醯胺中。接著分批添加10.0 g (40.8 mmol)的1,3，4,5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯並二氮雜革-2-酮(H)。通過添加40mL叔丁基曱基醚，將所形成的懸浮液液化，並冷卻至環境溫度。再添加40 mL叔丁基曱基醚後，過濾懸浮液，將所分離的固體用lOOmL叔丁基曱基醚洗滌並乾燥。
產量 12.9 g(理論值的93%)
化學純度(HPLC): 98.2%
熔點 218°C
實施例5: (lR)-4-(l,2,4，5-四氫-2-氧代-3H-l，3-苯並二氮雜革-3-基)-l-羧基-2-[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1 -哌啶曱酸乙酯(K)在環境溫度下，將10.527 g (31.8 mmol)的(otR)-a-羥基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-單鈉鹽(G)和11.88 g (35 mmol)的l-(lH-咪唑-1-基-羰基)-4-(l，2,4，5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯並二氮雜萆-3-基)-哌啶(J)懸浮於50 mL4又丁醇和四氬呋喃中。將懸浮液加熱至70。C至75 。C ,同時蒸餾出20 mL溶劑。接著在65。C下滴加24。/。叔丁醇鉀(16.4 g, 35 mmol)的四氫呋喃溶液。在70。C下反應30分鐘後，再添加1.2 g (3.5 mmol)的l-(lH-咪哇-1-基羰基)-4-(l,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯並二氮雜萆-3-基)-哌啶。1小時後，將反應混合物冷卻至45 。C ，並在冰冷卻下與60 mL 2 N鹽酸混合。添加40 mL乙酸乙酯，並隨後萃取，分離各相。將有機相用20mL飽和鹽水溶液洗滌，並蒸發濃縮。將殘餘物溶解於180 mL乙酸正丁酯和10 mL水中，並回流1小時。冷卻至環境溫度後，將懸浮液攪拌12小時並過濾。將殘餘物用20 mL乙酸正丁酯洗滌並乾燥。
產量 15.8 g(理論值的87%)
ee值 80%化學純度(HPLC): 97.3%
通過從異丙醇/水(20:l)中重結晶，ee值可增至95%。
實施例6: 4-[l-(笨基曱基)-4-哌啶基]-嗎啉(N)
在環境溫度下，將30 mL (0.162 Mol) l-節基哌啶S同(L)和16.1 mL (0.185Mol)嗎啉(M)溶解於407 mL四氫呋喃中。在冷卻下，添加1.0 g (5 mmol)對曱苯磺酸和14.6mL冰乙酸，因此形成膠凍狀沉澱物。同時在冰冷卻下，添力口 52.19 g (0.246 Mol)三乙醯氧基硼氬化鈉，在此期間反應溫度升高至30°C 。在20。C下反應4小時後，滴加90 mL水。30分鐘後，添加280 mL 17%碳酸鉀溶液。劇烈攪拌混合物，同時觀察到有氣體釋放出。分離各相後，將有機相干燥並蒸發濃縮。
產量33.0g(理論值的78%)。
實施例7: 4-(4-哌啶基)-嗎啉(0)
將41.59 g (0.16 Mol)的4-[l-(苯基曱基)-4-哌啶基]-嗎啉(N)溶解於400mL曱醇中，與5.2 g把/活性炭(10。/。)混合，並在環境溫度下用50 psi氫氣氫化18小時。將催化劑濾出，並將濾液蒸發濃縮。剩餘無色油狀物，其在較短時間後結晶。
產量25.29 g(理論值的93%)。
實施例8: (111)-4-(1，2，4,5-四氫-2-氧代-311-1,3-苯並二氮雜萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(P)
在環境溫度下，將27.5 g (48.1 mmol)的(lR)-4-(l，2,4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯並二氮雜萆-3-基)-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1-哌啶曱酸乙酯(K)和9.75 g (57.3 mmol)的4-(4-哌啶基)-嗎啉(0)溶解於200mL四氫呋喃中。將溶液冷卻至0。C至10°C,並與16.1 mL(115.4 mmol)三乙胺混合。接著在該溫度下滴力。37.2 mL (62.5 mmol)丙烷膦酸酐(propanephosphonic anhydride) (50%的乙酸乙酯溶液)。1小時後，將反應混合物加熱至環境溫度。添加175rnL乙酸乙酯後，將有機溶液用70mL10%碳酸鉀溶液和70 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，千燥並蒸發濃縮。
產量 32.9 g(理論值的94%)
化學純度(HPLC): 90.9%
ee值 99.7%
實施例9: (lR)-4-(1,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯並二氮雜萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-羥基]苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(Q)
將31.1 g (43 mmol)的(lR)-4-(l,2,4,5-四氫-2-氧代-3H-l,3-苯並二氮雜萆-3-基)-l-[[3，5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶甲酸2-氧代乙基酯(P)溶解於250mL曱醇中，並在50。C下用1.56g4巴/活性炭(10。/。)氪化。吸收氫氣結束後，濾出催化劑並用曱醇洗滌。添加乙醇將濾液蒸發濃縮。
產量 27.4 g
化學純度(HPLC): 92.40/。Ee值 98.8%
權利要求
1.一種製備通式II化合物的方法其中R1表示基團其中R1.1表示H、C1-3烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，該方法包括以下步驟(a)使通式III化合物與通式IV化合物偶合其中R1如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，其中R3表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基；(b)使步驟(a)中獲得的通式II化合物從溶劑中分離，優選地通過結晶；及(c)任選地使步驟(b)中獲得的固體從溶劑中重結晶。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中使1.0當量通 式III化合物與1.1至1.5當量通式IV化合物反應。
3. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中的偶合是於極 性溶劑中在強鹼存在下進行。
4. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，用於步驟(b)的結晶和步驟 (c)的重結晶中的極性溶劑是彼此獨立的。
5. —種製備通式I化合物、其鹽和溶劑合物的方法^巾R'.'表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基；且R"表示仲胺-NR21！122,其中R21和R2'2可彼此獨立地選自烷基和千基，或基團-NR"R12—起形成環胺，其選自嗎啉-4-基、l-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(d.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；該方法包括以下步驟(a)使通式III化合物與通式IV化合物偶合其中W表示基團image see original document page 4其中R'如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子，image see original document page 4其中Rs表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基；及 (b)使步驟(a)中獲得的通式II產物與通式V化合物反應image see original document page 4其中R1如上文所定義,image see original document page 4其中W如上文所定義；及(c)為製備其中R"表示氫原子的通式I化合物，任選地隨後自其中Ru 表示基團C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一的通式I化合物裂解存 在的保護基。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，為進行步驟(a)中描述的反 應，將1.0當量通式II化合物與1.0至1.5當量通式III化合物懸浮於極性溶 劑中，並於高溫和強鹼存在下反應。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於，反應是在40。C至8(TC的溫 度下進行。
8. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，步驟(b)中的反應是於低溫 下並在胺和縮合劑的存在下於極性非質子性溶劑中進行。
9. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於，反應是在0。C至l(TC的溫 度下進行。
10. 通式III化合物及其水合物formula see original document page 5其中R1表示基團其中R'」表示H、 Cw烷基、c(o)-o-千基、c(o)-o-叔丁基或千基，優選地 為苄基；且x表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子。
11.如權利要求10所述的化合物，其為式IIIa至IIId的化合物及其水合物編號 結構formula see original document page 5
12.如權利要求IO所述的化合物，其為式IIIa化合物及其水合物:o (HIa)。 .
13. —種製備通式III化合物的方法Q (III)formula see original document page 6其中R'如權利要求10中所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉和鉀的金屬原子；其特徵在於(a) (二乙氧基膦醯基)-羥基乙酸與環己烷二曱基縮酮任選在酸存在下 於非極性非質子性溶劑中反應，並通過共沸蒸餾所釋放的曱醇獲得(3-氧代 -1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；(b) 使(a)中獲得的(3-氧代-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2_基)-膦酸二乙酯在氯 化鋰和強鹼存在下與通式VI化合物反應，其中R"如權利要求10中所定義，並將由此獲得的其中R'，如權利要 求10中所定義的通式VII化合物任選地從極性溶劑中重結晶o人11 rch，(vn);(c) 使(b)中獲得的通式VII化合物溶解於溶劑中，並與強無機鹼混合；(d) 使以中間產物形式形成於(c)中的其中R"如權利要求10中所定義 的通式VIII化合物o (VIII)在^5成和還原劑存在下還原，形成通式IX化合物g (IX)其中Ru如權利要求10中所定義；及(e)通過添加氫氧化鋰、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀來分離其中X表示選 自鋰、鈉和鉀的金屬原子的通式III化合物。
14. 如權利要求13所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中使1.0當量(二 乙氧基膦醯基)-羥基乙酸與2.0至2.5當量環己烷二曱基縮酮反應。
15. 如權利要求13所述的方法，其特徵在於，R"表示苄基。
16. 通式IV化合物其中W表示通過氮原子連接的咪唑基或三唑基，優選地為咪唑基。
17.如權利要求16所述的通式IV的化合物，其為其中R 如權利要求16所定義，其特徵在於(a) 將羰基二咪唑或羰基二(三唑)，優選地為羰基二咪唑，溶解於極性 非質子性溶劑中，並在高溫下與1,3，4，5-四氫-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯並二氮 雜萆-2-酮反應；及(b) 若R 表示咪唑基，則將步驟(a)中獲得的粗產物通過添加另一種極 性非質子性溶劑結晶出來。
18. —種製備通式IV化合物的方法
19. 一種製備通式V化合物的方法其中R2表示仲胺-NR"R22，其中R21和R"可彼此獨立地選自C,-3烷基和節基，或基團-NR"R22—起形成環胺，其選自嗎啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪_4_基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；該方法包括以下步驟(a)使1-千基哌啶酮與通式X的胺在酸的存在下於溶劑中反應其中R"如上文所定義；及(c) 於極性溶劑中，並在還原劑存在下將從(b)中所獲得的通式XI化合 物去除千基保護基；及(d) 分離(c)中所獲得的通式V化合物。
20.如權利要求19所述的方法,其特徵在於，R2表示仲胺-NR211122, 其中基團-NR21R2'2 —起形成嗎啉-4-基。
全文摘要
本發明涉及一種製備通式(I)化合物、其可藥用鹽和溶劑合物的方法，其中R1及R2如權利要求1中所定義，所述的物質可由通式(II)化合物起始製備；其中R1如權利要求1中所定義。
文檔編號C07C67/00GK101600705SQ200780030188
公開日2009年12月9日 申請日期2007年8月16日 優先權日2006年8月19日
發明者岡瑟·赫克勒, 尤維·裡斯, 沃納·拉爾 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司