一種匹多莫德的合成方法

2023-11-30 09:36:41

專利名稱：一種匹多莫德的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物合成方法，特別涉及一種免疫功能促進劑匹多莫德的合成方法。
背景技術：
匹多莫德(Pidotimod)，化學名為(4R)-3-[[(2S)_5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸，是由義大利Poli化學工業公司開發的免疫功能促進劑，具有抗毒性、 抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特點，既能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應；主要用於預防和治療兒童反覆性呼吸道感染、泌尿系統感染、過敏性鼻炎和哮喘，治療和預防慢支急性發作、上呼吸道感染，還可用於多種病毒感染、惡性腫瘤和其它慢性疾病造成有機體免疫功能低下。匹多莫德的合成方法主要有用L-半胱氨酸或其鹽酸鹽與甲醛反應生成L-噻唑烷-4-羧酸，然後與L-焦穀氨酸的反應活性的酯或L-焦穀氨酸的醯氯反應製得。製備反應活性的酯時可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基鄰苯二甲醯亞胺，但製得的反應活性的酯毒性較大，且氮取代的反應活性的酯的穩定性很差； 而製備醯氯時通常採用氯化亞碸、五氯化磷或草醯氯等，但氯化亞碸、五氯化磷和草醯氯等均具有毒性和腐蝕性，能嚴重刺激眼睛、皮膚和呼吸道，應用於生產中設備腐蝕嚴重，汙染問題嚴重，環境問題突出，且它們作為氯化試劑的工藝還存在產品收率和純度較低等問題。 另外，用L-半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛進行反應，需用吡啶和乙醇處理，成本高、汙染嚴重。

發明內容
本發明目的是提供一種匹多莫德的合成方法，該方法工藝簡便、生產成本低、產品收率及純度較高，產生的三廢少，易於工業化生產。本發明採用的技術方案是一種式(I)所示的匹多莫德的合成方法，所述的方法為(1)將式(VII)所示的 L-半胱氨酸與多聚甲醛或甲醛反應，反應完畢，反應液經後處理生成式(VI)所示的L-噻唑烷-4-羧酸，再加入酯化試劑與有機溶劑A與L-噻唑烷-4-羧酸酯化生成式(III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯鹽酸鹽，再加入有機溶劑B溶解，再經鹼水解及後處理製得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液；所述的酯化試劑為鹽酸、乙醯氯或雙(三氯甲基)碳酸酯； ⑵將步驟⑴所製備的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液與式(IV)所示的L-焦穀氨酸，在催化劑、縮合劑作用下進行縮合反應生成式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述催化劑為4- 二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的縮合劑為N，N』 - 二環己基碳二亞胺、N，N' - 二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；(3)將步驟( 所製備的式(II)所示化合物加入水及無機鹼水溶液中，水解反應生成式(I)所示的匹多莫德；所述的無機鹼水溶液為氫氧化鋰水溶液、 氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，優選氫氧化鈉水溶液；
權利要求
1. 一種式(I)所示的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的方法為(1)將式(VII) 所示的L-半胱氨酸與多聚甲醛或甲醛反應，反應完畢，反應液經後處理生成式(VI)所示的L-噻唑烷-4-羧酸，再加入酯化試劑及有機溶劑A與L-噻唑烷-4-羧酸酯化生成式 (III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯鹽酸鹽，再加入有機溶劑B溶解，再經鹼水解及後處理製得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液；所述的酯化試劑為鹽酸、乙醯氯或雙(三氯甲基)碳酸酯；(2)將步驟⑴所製備的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液與式(IV)所示的L-焦穀氨酸，在催化劑、縮合劑作用下進行縮合反應生成式(II)所示的 (4R) -3- [ [ (2S) -5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述催化劑為4- 二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的縮合劑為N，N』 - 二環己基碳二亞胺、N，N' - 二異丙基碳二亞胺或 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；C3)將步驟( 所製備的式(II)所示化合物加入水及無機鹼水溶液中，水解反應生成式(I)所示的匹多莫德；所述的無機鹼水溶液為氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；
2.如權利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑A為甲醇或乙醇；有機溶劑B為下列一種或兩種以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氣乙燒。
3.如權利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中L-半胱氨酸與多聚甲醛或甲醛投料物質的量之比為1 1.0 1.5，L-噻唑烷-4-羧酸與酯化試劑投料物質的量之比為1 0.5 4. 5，有機溶劑A的體積用量以L-噻唑烷-4-羧酸質量計為10 20mL/g，有機溶劑B的總體積用量以L-噻唑烷-4-羧酸酯質量計為10 15mL/g ； 所述的步驟(1)中的L-半胱氨酸以L-半胱氨酸水溶液的形式加入，所述的L-半胱氨酸質量以L-半胱氨酸水溶液以折百後的L-半胱氨酸計，所述的甲醛以甲醛水溶液的形式加入， 所述的甲醛質量以甲醛水溶液以折百後的甲醛計，甲醛水溶液質量濃度為37 40%。
4.如權利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟O)中L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦穀氨酸投料物質的量之比為1 1.0 1.5，L-噻唑烷-4-羧酸酯與催化劑投料物質的量之比為1 0.01 0.10，L-噻唑烷-4-羧酸酯與縮合劑投料物質的量之比為1 1. 0 1. 5。
5.如權利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟(3)中水的體積用量以式(II)所示的化合物質量計為2.0 3. OmL/g，所述的式(II)所示的化合物與無機鹼水溶液中鹼的物質的量之比為1 1.0 1.5。
6.如權利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)按照以下步驟進行將L-半胱氨酸用水溶解，加入甲醛或多聚甲醛，攪拌反應6 12h，冷卻至-5 5°C結晶，過濾，濾餅加水，加熱至回流，保溫攪拌0. 5 2h，降溫至20 30°C，攪拌析出晶體，過濾，濾餅乾燥，製得L-噻唑烷-4-羧酸，稱重計量；將有機溶劑A攪拌冷卻至-5 0°C，緩慢滴加酯化試劑，再加入所述的L-噻唑烷-4-羧酸，緩慢升溫至回流反應 8 16h，反應液減壓濃縮至幹生成L-噻唑烷-4-羧酸酯鹽酸鹽，稱重計量，再加入有機溶劑B溶解，降溫至0 5°C，用飽和碳酸鉀溶液調節pH值至8 10，分液，水相用有機溶劑 B萃取，合併有機相，用乾燥劑乾燥，過濾除去乾燥劑，製得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液；所述的酯化試劑為鹽酸、乙醯氯或雙(三氯甲基)碳酸酯；所述L-半胱氨酸與甲醛或多聚甲醛物質的量之比為1 1.0 1.5，所述L-噻唑烷-4-羧酸與酯化試劑物質的量之比為1 0.5 4. 5;所述甲醛以甲醛水溶液形式加入，所述甲醛水溶液質量濃度為37 40%，所述的甲醛質量以甲醛水溶液以折百後的甲醛計；所述的L-半胱氨酸以 L-半胱氨酸水溶液的形式加入，所述的L-半胱氨酸水溶液中水與L-半胱氨酸的質量比為 4. 0 6. 0 1。
7.如權利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟(2)按如下步驟進行將步驟(1)所製備的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑B溶液、L-焦穀氨酸、 催化劑混合，攪拌冷卻至-5 0°C，緩慢滴加縮合劑的有機溶劑B溶液，20 30°C攪拌反應 4 10h，升溫至回流反應1 5h，反應液過濾，濾餅用有機溶劑B洗滌，濾液減壓濃縮至幹， 製得式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述 L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦穀氨酸投料物質的量比1 1.0 1.5、所述L-噻唑烷-4-羧酸酯與催化劑投料物質的量比1 0.01 0.10，所述L-噻唑烷-4-羧酸酯與縮合劑投料物質的量比1 1.0 1.5 ；所述縮合劑的有機溶劑B溶液的質量濃度為25 35%。
8.如權利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的步驟(3) 按如下步驟進行將步驟( 所製備的式(II)所示的化合物加水攪拌20 60min，冷卻至-5 0°C，滴加無機鹼水溶液，保持溫度0 10°C攪拌2 10h，再冷卻至-5 0°C，用濃鹽酸調節反應液PH值至1 2後，保溫攪拌析晶2 10h，過濾，濾餅用冷水洗滌，過濾， 濾餅加水，加熱至回流溫度，保溫攪拌0. 5 池，冷卻至0 10°C攪拌2 10h，析出晶體， 過濾，濾餅乾燥，製得式(I)所示的匹多莫德；所述水的體積用量以式(II)所示的化合物質量計為2. 0 3. 0mL/g，所述的式(II)所示的化合物與無機鹼水溶液中鹼的物質的量之比為 1 1. 0 1. 5。
9.一種式(I)所示的的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的方法為(a)將式(V) 所示的L-半胱氨酸酯類鹽酸鹽與多聚甲醛或甲醛，在有機溶劑C中，在鉀鹽作用下反應生成式(III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑C溶液；所述鉀鹽為碳酸鉀或乙酸鉀； (b)將步驟(a)所製備的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑C溶液與式(IV)所示的L-焦穀氨酸，在催化劑、縮合劑作用下進行縮合反應生成式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述縮合劑為縮合劑的有機溶劑C溶液；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的縮合劑為N，N』_ 二環己基碳二亞胺、N，N' -二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；(c)將步驟(b)所製備的式(II)所示的化合物加入水及無機鹼水溶液中，水解反應生成式(I)所示的匹多莫德， 所述的無機鹼水溶液為氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；所述的有機溶劑C為下列一種或兩種以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；
10.如權利要求9所述的匹多莫德的合成方法，其特徵在於所述的方法按照以下步驟進行(a)將L-半胱氨酸酯類鹽酸鹽與有機溶劑C、鉀鹽混合，加入甲醛或多聚甲醛，20 85°C攪拌反應20 40h，過濾，濾餅用水洗滌，過濾，濾液用有機溶劑C萃取，合併有機相，用乾燥劑乾燥，過濾除去乾燥劑，製得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑C溶液；所述的L-半胱氨酸酯類鹽酸鹽與鉀鹽投料物質的量之比為1 2. 5 3. 5、所述的L-半胱氨酸酯類鹽酸鹽與甲醛或多聚甲醛投料物質的量之比為1 1.0 1.5;所述的甲醛以甲醛水溶液的形式加入，甲醛質量以甲醛水溶液折百後的甲醛計，所述甲醛水溶液的質量濃度為37 40% ； 所述的有機溶劑C為下列一種或兩種以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；(b)將步驟(a)所製備的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有機溶劑C溶液、L-焦穀氨酸、催化劑混合，攪拌冷卻至-5 0°C，緩慢滴加縮合劑溶液，20 30°C攪拌反應4 10h，回流反應1 證，反應液過濾，濾餅用有機溶劑C洗滌，過濾，濾液減壓濃縮至幹，製得式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦穀氨酸投料物質的量比1 1.0 1.5、所述L-噻唑烷-4-羧酸酯與催化劑投料物質的量比1 0.01 0.10，所述L-噻唑烷-4-羧酸酯與縮合劑溶液中縮合劑投料物質的量比1 1.0 1.5;所述縮合劑溶液為質量濃度25 35%的縮合劑的有機溶劑C溶液；(c)將步驟(b)所製備的式(II)所示的化合物加水攪拌20 60min，冷卻至-5 0°C，滴加氫氧化鈉水溶液，保持溫度0 10°C攪拌2 10h，再冷卻至-5 0°C，用濃鹽酸調節反應液PH值至1 2後，保溫攪拌析晶2 10h，過濾，濾餅用冷水洗滌，過濾，濾餅加水，加熱至回流，攪拌0. 5 池，冷卻至0 10°C攪拌2 10h，析出晶體，過濾，濾餅乾燥， 製得式(I)所示的匹多莫德；所述的水的體積用量以式(II)所示的化合物質量計為2. 0 3. OmL/g，式(II)所示的化合物與氫氧化鈉水溶液中氫氧化鈉物質的量之比為1 1.0 1. 5。
全文摘要
本發明公開了一種匹多莫德的合成方法，所述合成方法通過L-半胱氨酸與多聚甲醛或甲醛反應生成L-噻唑烷-4-羧酸、其再進行酯化生成L-噻唑烷-4-羧酸酯或者用L-半胱氨酸酯類鹽酸鹽與多聚甲醛或甲醛反應直接生成L-噻唑烷-4-羧酸酯，然後L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦穀氨酸進行縮合反應生成(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯，再經水解反應合成匹多莫德；與現有技術相比，本發明工藝簡單，易於操作，產品收率高，生產成本低，對環境友好，適宜工業化生產。
文檔編號C07K5/078GK102167727SQ201110032439
公開日2011年8月31日 申請日期2011年1月29日 優先權日2011年1月29日
發明者孟憲華, 王英傑, 盛金火, 範青明, 趙海龍 申請人:浙江金立源藥業有限公司