微滴乳狀液的製作方法

2023-11-30 11:32:21

專利名稱：微滴乳狀液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有脂溶性組分的微滴乳狀液，更具體地說，涉及一種含有用於製藥、食品、化妝領域的脂溶性組分的微滴乳狀液，該微滴乳液的粒徑非常小，在水溶液中是穩定的。
背景技術：
一般說來，乳化液的粒徑越小，它們在水溶液中的穩定性越高。眾所周知，通過向溶解了油相和非離子表面活性劑的混合物中加入多元醇，再進行乳化能獲得細粒徑的乳化液(日本特許公開(Kokai)62-250941，日本特許公告(Kokoku)63-61050，日本特許公開(Kokai)63-107740)。然而，由這些方法獲得的乳化液的粒徑還不夠小，因此，難於在低粘度水溶液中保持穩定。降低粒徑的另一種方法是使用高壓均化器，向乳化液施加強大的機械作用。但這需要額外的設備，大大提高了該方法的成本。此外，儘管如此獲得的乳化液在中性pH值和低離子濃度的水溶液中相對穩定，但是，它們在pH為2.5-5.0的水溶液中是不穩定的，而這種水溶液經常用於藥用飲料、涼爽飲料等，在含有無機鹽、有機酸鹽等的水溶液中也是不穩定的，在這種水溶液中離子物質的濃度高達0.1-5％(重量)，因此容易形成水漿或沉澱等。
本發明公開本發明的一個目的是提供一種含有脂溶性組分的微滴乳狀液，該粒徑非常小，為200nm或更小，在水溶液中，特別是在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度高達0.1-5％的水溶液中，能長期穩定。
為了實現上述目的，經過長期的研究後，本發明人發現通過以特定的比率混合特定的非離子表面活性劑可以獲得粒徑為10-150nm的微滴乳狀液，即使在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度為0.1-5％的高離子濃度水溶液中，能在長時間內非常穩定，從而完成了本發明。
因此，本發明的微滴乳狀液包括(1)一種或兩種選自HLB為14或更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)酯和HLB為18或更大的硬脂酸蔗糖酯，(2)一種或兩種選自HLB為13或更大的肉豆蔻酸十聚甘油酯和HLB為14或更大的月桂酸十聚甘油酯，(3)脂溶性組分，和(4)水溶性多元醇，其中(1)和(2)的重量比率為1∶0.5-1∶6。
本發明的特徵在於以特定的比率混合特定的表面活性劑，以得到粒徑為200nm或更小的微滴乳狀液，即使在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度為0.1-5％的高離子濃度水溶液中，能在長時間內非常穩定。
為了保證微滴狀微乳液在低粘度水溶液中的穩定性，必需將粒徑降低到200nm或更小。特別地，粒徑優選為10-150nm。
用於本發明的硬脂酸十聚甘油酯、非離子表面活性劑的HLB值為14或更大，優選為15或更大。硬脂酸十聚甘油酯的HLB值為14或更大意味著硬脂酸十聚甘油酯中單硬脂酸酯的含量為45％或更大。硬脂酸蔗糖酯是硬脂酸和蔗糖的酯，硬脂酸蔗糖酯的HLB值為18或更大，優選為19或更大。硬脂酸蔗糖酯的HLB值為18或更大意味著硬脂酸蔗糖酯中單硬脂酸酯的含量為90％或更大。肉豆蔻酸十聚甘油酯的HLB值為13或更大，優選為14或更大，肉豆蔻酸十聚甘油酯的HLB值為13或更大意味著肉豆蔻酸十聚甘油酯中單肉豆蔻酸酯的含量為45％或更大。月桂酸十聚甘油酯的HLB值為14或更大，優選為15或更大，月桂酸十聚甘油酯的HLB值為14或更大意味著月桂酸十聚甘油酯中單月桂酸酯的含量為45％或更大。
因此，在用於本發明中的硬脂酸十聚甘油酯、硬脂酯蔗糖酯、肉豆蔻酸十聚甘油酯和月桂酸十聚甘油酯中，單酯的含量大於某一值，可以使用純度為100％的單酯。
選自HLB為14或更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)酯和HLB為18或更大的硬脂酸蔗糖酯中的一種或兩種與選自HLB為13或更大的肉豆蔻酸十聚甘油酯和HLB為14或更大的月桂酸十聚甘油酯中的一種或兩種的重量比率為1∶0.5-1∶6，優選為1∶0.6-1∶5，進一步優選為1∶0.7-1∶4。
除非使用上述特定混合物，否則，即使是HLB為12或更大的非離子表面活性劑也不能產生粒徑小於200nm的微滴乳狀液。或者說，即使獲得了這種微滴乳狀液，在低溫(5℃)下也不能保證其穩定性。
用於本發明的脂溶性組分包括脂溶性維生素，如維生素A、D、E、F、K和U，類胡羅卜素，它們的衍生物，以及脂溶性藥物，如γ-谷維素等。其中，維生素D(例如維生素D2、維生素D3、活性維生素D以及其代謝產物和衍生物)和維生素E是特別有效的。
進一步說，用於本發明的脂溶性組分可以添加各種油性物質，包括植物或動物油，如鱷梨油、山茶油、海龜油、胡桃油、玉米油、貂油、橄欖油、油菜籽油、蛋黃油、芝麻油、麥芽油、山茶花油、芘麻油、紅花油、棉籽油、大豆油、花生、可可脂、羊毛脂、中鏈脂肪酸甘油三酯，如三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯。
非離子表面活性劑對脂溶性組分(或脂溶性組分和油性物質的總量)的重量比通常為1∶0.1-1∶3，優選為1∶0.4-1∶3，進一步優選為1∶0.2-1∶2。當脂溶性組分對非離子表面活性劑的比率超過3時，則不能獲得粒徑為200nm或更小的微滴乳狀液。
水溶性多元醇的例子包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、二丙醇、聚丙醇、甘油、雙甘油、聚甘油、赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、海藻糖、澱粉消化產物衍生的糖醇等。在這些水溶性多元醇中，甘油、雙甘油、聚甘油和山梨糖醇是特別優選的，當製備本發明的乳化液時，這些多元醇通常以含水產品的形式使用。這時，水溶性多元醇對水的重量比優選為95∶5-50∶50，特別優選為90∶10-55∶45。
用於本發明脂溶性組分和非離子表面活性劑總量對水溶性多元醇含水產品(水溶性多元和水的混合物)的重量比選為1∶0.05-1∶10，特別優選為1∶0.1-1∶8。
當85％的甘油水溶液用作水溶性多元醇時，85％的甘油水溶液對非離子表面活性劑總量的重量比優選為1∶.05-1∶1.45,85％的甘油水溶液對脂溶性組分(或脂溶性組分和油性物質的總量)的重量比優選為1∶0.37-1∶3.7。
本發明的含脂溶性組分的微滴乳狀液可以通過獲得乳化液的常用方法製備。因此，選自上述硬脂酸十聚甘油酯和上述硬脂酸蔗糖酯中的一種或兩種，選自肉豆蔻酸十聚甘油酯和上述月桂酸十聚甘油酯中一種或兩種，以及脂溶性組分被混合，任選地被加熱，然後，在攪拌中分幾份加入不溶性多元醇，以獲得本發明的含有脂溶性組分的微滴乳狀液。
如此獲得的含有脂溶性組分的微滴乳狀液稀釋在適當的水中，用於製藥、食品、化妝品等領域中。在這種情況下，稀釋因子通為10-100000，但並不限於此。
稀釋在水中的微滴乳狀液的粒徑通過為20nm或更小，在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度為0.1-5％的高離子濃度水溶液中，能在長時間內非常穩定。
用於本發明的離子物質是在水溶液中形成離子的物質。例如，它們是無機鹽，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，以及有機酸，如檸檬酸、蘋果酸、葡萄酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、抗敗血酸、erysorbic酸、天冬氨酸的鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)或鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)，它們可以包括以上的一種或多種。
當本發明的含有脂溶性組分的微滴乳狀液用於製藥時，可以摻混不影響本發明的其它組分。例如，它們是水溶性維生素，如維生素B1、B2、B6、B12、和維生素C，維生素B5，煙酸，維生素H，肉毒鹼的氯化物，它們的鹽及其衍生物，牛磺酸、肌糖、硫酸軟骨素鈉、咖啡因、粗藥物提取物等。可以添加甜味劑，pH調節劑，防腐劑，香料、著色劑，增稠劑，鰲合劑，乙醇等。甜味劑包括，例如，蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、海藻糖、乳糖醇、本屬或近緣的任何植物的提取物等。pH調節劑包括，例如乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、的磷酸，及其鹽。防腐劑包括，例如，parabens、如甲基paraben、乙基paraben、丙基paraben和丁基paraben、苯甲酸，及其鹽。香料包括，例如，水果香料，如橙、葡萄果、蘋果、檸檬、酸橙、桔子、中國檸檬、柑桔類的溫州密柑、柑桔類的natsudaidai、葡萄、草莓、鳳梨、香蕉、桃、各種瓜、西瓜、李子、櫻桃、梨子、杏、紅葡萄乾、日本杏、芒果、石榴、懸鉤子和越桔、紅茶、綠茶、可可、巧克力、咖啡、杏仁、楓木、香草、威士忌、白蘭地、ram、紅葡萄酒、各種酒、雞尾酒、薄荷等，它們可以單獨使用，或以兩種或兩種以上的混合風味使用。
本發明的最佳實施方式以下參照實施例和試驗實例，對本發明進行詳細的描述。
在這裡所述的粒徑是使用動態光散射方法測定的平均粒徑，特別是用NICOMP370型測定的(由HIAC/ROYCO製造)。實施例1(1)乙酸生育酚酯 50g(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14) 25g(3)硬脂酸蔗糖酯(HLB19)8g(4)70％甘油水溶液50g在60-70℃下將(1)、(2)和(3)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(4)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為90nm。實施例2(1)乙酸生育酚酯 50g(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14) 15g(3)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15) 15g(4)80％甘油水溶液30g在60-70℃下將(1)、(2)和(3)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(4)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為60nm。實施例3(1)乙酸生育酚酯 50g(2)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5) 15g(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14) 15g(4)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15) 15g(5)硬脂酸蔗糖酯(HLB19) 8g(6)70％甘油水溶液70g
在60-70℃下將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(6)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為110nm。實施例4(1)乙酸視黃醇酯 1g(2)生育酚5g(3)維生素D31g(4)大豆油 20g(5)三癸酸甘油 10g(6)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5) 9g(7)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)21g(8)硬脂酸蔗糖酯(HLB19) 8g(9)85％丙二醇油水溶液 100g在60-70℃下將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(9)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為130nm。實施例5(1)乙酸生育酚酯 50g(2)γ-谷維素 5g(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)12g(4)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15) 16g(5)80％甘油水溶液 40g在60-70℃下將(1)、(2)、(3)、(4)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(5)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為80nm。實施例6(1)β-胡蘿蔔素 5g(2)生育酚 5g(3)維生素D31g(4)橄欖油 10g(5)三辛酸甘油 10g
(6)月桂酸十聚甘油酯(HLB15.5) 3g(7)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)10g(8)硬脂酸十聚甘油酯(HLB15) 13g(9)硬脂酸蔗糖酯(HLB19) 5g(10)65％甘油水溶液 75g在60-70℃下將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)和(9)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(10)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為105nm。比較例1(1)乙酸生育酚酯 50g(2)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14) 50g(3)70％甘油水溶液50g在60-70℃下將(1)、(2)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(3)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為270nm。比較例2(1)乙酸生育酚酯 50g(2)硬脂酸蔗糖酯(HLB12) 50g(3)70％甘油水溶液50g在60-70℃下將(1)、(2)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(3)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為350nm。比較例3(1)乙酸生育酚酯 50g(2)硬脂酸蔗糖酯(HLB19) 50g(3)70％甘油水溶液50g在60-70℃下將(1)、(2)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(3)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為400nm。比較例4(1)乙酸生育酚酯50g(2)γ-谷維素5g(3)肉豆蔻酸十聚甘油酯(HLB14)7g(4)硬脂酸蔗糖酯(HLB19) 50g(5)70％山梨醇水溶液80g在60-70℃下將(1)、(2)、(3)、(4)混合。此後，使混合物回到室溫，分成幾份加入(5)獲得凝膠。用純水將產品稀釋50倍，獲得均勻的微滴乳狀液，其粒徑為410nm。試驗例為比較實施例中獲得的微滴乳狀液和比較例中獲得的乳化液進行以下試驗。通過向0.1％的蘋果酸水溶液中加入1NNaOH水溶液將pH調節到2.5-6.0的範圍內。這些樣品放到5ml的安瓿中，並將安瓿密封。然後在5℃和40℃下觀察乳化液特徵的變化。結果列於表1和2中。
實施例1-6的含有脂溶性組分的微滴乳狀液在低pH和高離子濃度下的穩定性優於比較便1-4中的乳化液。
表1水溶液的pH和乳化液的穩定性(特徵
沒有變化，分層，▲沉澱，×完全分離表2水溶液的鹽水的濃度和乳化液的穩定性(特徵)<

>○沒有變化，分層，▲沉澱，×完全分離工業實用性本發明的微滴乳狀液具有非常小的粒徑，為200nm或更小，當稀釋在水中時能長期穩定。進一步說，本發明的微滴乳狀液在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度為0.1-5％的高離子濃度水溶液中是非常穩定的，過去通常認為在這種條件下以保證乳化液的穩定。因此，本發明的含有脂溶性組分的微滴乳狀液能廣泛用於製藥、食品和化妝領域。
權利要求
1．一種微滴乳狀液，包括(1)一種或兩種選自HLB為14或更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)酯和HLB為18或更大的硬脂酸蔗糖酯，(2)一種或兩種選自HLB為13或更大的肉豆蔻酸十聚甘油酯和HLB為14或更大的月桂酸十聚甘油酯，(3)脂溶性組分，和(4)水溶性多元醇，其中，(1)和(2)的重量比率為1∶0.5-1∶6。
2．權利要求1的微滴乳狀液，其中水溶性多元醇以含水產品的形式使用，水溶性多元醇對水的重量比為95∶5-50∶50。
3．權利要求1的微滴乳狀液，其中(1)和(2)的總量對脂溶性組分(3)的重量比率為1∶0.1-1∶3。
4．權利要求1的微滴乳狀液，其粒徑為200nm或更小。
5．權利要求1的微滴乳狀液，在pH為2.5-5.0的水溶液或離子物質重量濃度高達0.1-5％的水溶液中是非常穩定的。
全文摘要
本發明涉及一種微滴乳狀液包括(1)一種或兩種選自HLB為14或更大的硬脂酸十聚甘油(decaglycerol)脂和HLB為18或更大的硬脂酸蔗糖酯,(2)一種或兩種選自HLB為13或更大的肉豆蔻酸十聚甘油脂和HLB為14或更大的月桂酸十聚甘油脂,(3)脂溶性組分,和(4)水溶性多元醇,其中(1)和(2)的重量比率為1∶0.5－1∶6。
文檔編號B01F17/42GK1219891SQ97194863
公開日1999年6月16日 申請日期1997年5月23日 優先權日1996年5月23日
發明者長濱徹, 長谷川和夫, 中島俊明, 伊藤裕二 申請人:大正製藥株式會社