作為mdm2抑制劑的順-4,5-二芳基-2-雜環-咪唑啉的製作方法

2023-12-03 09:32:36

專利名稱：：作為mdm2抑制劑的順-4,5-二芳基-2-雜環-咪唑啉的製作方法作為MDM2抑制劑的順-4,5-二芳基-2-雜環-咪唑啉本發明涉及選自式I化合物或其藥用鹽的至少一種化合物，其中V,，V2,R和環A在本申請中描述。這些化合物被認為抑制MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用並且具有抗增殖活性。p53是在抵抗癌症發展的保護作用方面發揮關鍵作用的一種腫瘤阻抑蛋白。它保衛細胞完整性並且通過誘導生長停滯或程序性細胞死亡來防止遭永久損傷的細胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以激活一組基因的轉錄因子，所述基因參與調節細胞周期和程序性細胞死亡。p53是有效的細胞周期抑制劑，其在細胞水平上受MDM2緊密調節。MDM2和p53形成反饋控制環路。MDM2可以結合p53和抑制它反式激活p53-調節基因的能力。另外，MDM2介導p53的依賴遍在蛋白的降解。p53可以激活MDM2基因的表達，由此升高MDM2蛋白的細胞水平。該反饋控制環路確保MDM2和p53兩者在正常增殖細胞中被保持在低水平。MDM2還是E2F的輔因子，E2F在細胞周期調節中發揮關鍵作用。MDM2與p53(E2F)的比率在許多癌症中調節異常。例如，已經顯示在pl6INK4/pl9ARF基因座中頻繁出現的分子缺陷影響MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制腫瘤細胞中MDM2-p53相互作用應當導致p53的累積，細胞周期停滯和/或程序性細胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為單一藥劑或組合以廣泛多樣的其它抗腫瘤療法可以提供一種癌症治療新方法。不同大分子工具用於抑制MDM2-p53相互作用的用途(例如，抗體，反義寡核苷酸，肽)已經顯示該策略的可行性。MDM2還通過與p53的保守結合區結合E2F和激活細胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉錄，提示MDM2拮抗劑可能在p53突變細胞中具有作用。Wells等，有機化學雜誌C/Org.1972,37，2158-2161,報導了咪唑啉的合成。Hunter等，加拿大化學雜誌(Ow.C7zem.),1972，巻50,第669-77頁，報導了苦杏精和異苦杏精化合物的製備，先前己經研究了苦杏精和異苦杏精化合物的化學發光(McCapra等，光合化學和光合生物學CP/zotoc/zem.a"dP/2oto&o/)。1965,4,1111-1121)。Zupanc等，化學cfe技術學會學報(Bw〃，5bc,CTzem.cfi:(Yugoslavia)1980-81,27/28,71-80，報導了三芳基咪唑啉作為原材料在製備EDTA衍生物中的用途。授予Matsumoto的EP363061報導了用作免疫調節劑的咪唑啉衍生物。該化合物被顯示具有低毒性。涉及類風溼性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡(systemiclupus,erythemathodes)和風溼熱的治療禾卩/或預防。授予Choueiry等的WO00/78725報導了一種製備取代的脒化合物的方法，並且指出咪唑啉類型的化合物可以用於治療糖尿病或涉及受損的葡萄糖處理的相關疾病。US6,617,346Bl(2003年9月9日頒發)，US6,734,302B2(2004年5月11日頒發)，US20040259884Al(2004年12月3日公布)，US20040259867Al(2004年12月23日公布)公布了相關順式-咪唑啉類。本發明提供順-咪唑啉類，其為MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無細胞和基於細胞的測定中，顯示本發明的化合物抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用。因此，MDM2拮抗劑的活性可能與它的作用機制關聯。這些化合物可以是有效的和選擇性的抗癌劑。本發明提供至少一種式I的化合物formulaseeoriginaldocumentpage17及其藥用鹽和酯，其中環A是formulaseeoriginaldocumentpage18X,選自下列各項組成的組低級烷氧基，和被三氟甲基或氟取代的低級烷氧基；X2選自下列各項組成的組氫，硫代烷基，低級烷基，低級烷氧基，嗎啉代，和-NX3X4;X3和X4獨立地選自下列各項組成的組氫，低級垸基，被低級烷氧基或氰基取代的低級烷基，和低級垸氧基；Y和Z獨立地選自下列各項組成的組碳，和氮；V,和V2獨立地選自下列各項組成的組滷素，氰基，和乙炔；R選自下列各項組成的組被五或六元雜環取代的哌啶基，被-NX3X4取代的哌啶基，和射n=1或2,R,可以是一個或多個選自下組的取代基:氫，氧代，被R2取代的低級烷基，-C(0)R3,和-S(V低級烷基；R2選自下列各項組成的組羥基，低級垸氧基，三氟甲基，-氰基，^11-802-低級垸基，-腿-(^(0)-低級^，-C(O)-低級烷基，-C(0)R4，-C(0)-NX3X4,-802-低級烷基，-S02-NX3X4,R3選自下列各項組成的組五元雜環，低級烷基，低級烷氧基，和被低級浣氧基取代的低級垸基；並且R4選自下列各項組成的組羥基，低級垸氧基，嗎啉代，和-NX3X4。優選的化合物是式I的化合物，其中V,和V2各自獨立地選自-C1和—Br。進一步優選的化合物是式I的化合物，其中R是被氧代取代的哌嗪基或被R2取代的低級垸基。還優選的化合物是其中所述咪唑啉環的兩個氫原子彼此處於順式構型的化合物。所述化合物可以是外消旋形式並且可以是旋光的。優選的在咪唑啉環的4和5位上的絕對立體化學分別是S和7。還優選式I的化合物，其中環A是X,是乙氧基；X2是氫，-0-(Cl-C6)烷基，-S畫(C1-C6)烷基，-((:1-06)烷基，或-CF3，並且Z和Y兩者都是氮;V,和V2是-Cl;R是formulaseeoriginaldocumentpage21R，是氧代，-C(0)-(Cl-6)烷基，-C(O)-二甲基異噁唑，-8(0)2-(01《6)烷基，或-(01^6)烷基，其是未取代的或被以下各項取代一次-OH，-S(0)2-(C1-C6)烷基，-C(O)-嗎啉代，-C(0)-N[(C1-C6)垸基]2，其中每個垸基獨立地是未取代的或被氰基或甲氧基取代一次，-0(0)^11-((:1《6)垸基，其中所述垸基是未取代的或被甲氧基取代一次，-C(O)媽，-(:(0)^((^1《4烷基)((1《4垸氧基)，或-麗-8(0)2-(<:1《6)垸基，並且n=1;及其藥用鹽。特別優選的化合物例如有順-4-[(4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，順_2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜N，N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，順_2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順_4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，順_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順_2_{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順_4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，順_2_{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N,N-二甲基-乙醯胺，順-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，順_2_{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜l-嗎啉-4-基-乙酮，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N,N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，順-2_{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順_4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基:i-哌嗪-2-酮，順_2_{4_[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-呢嗪-l-基)-N，N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順_2_{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}小嗎啉-4-基-乙酮，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N，N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽，順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1』馬啉-4-基-乙酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-甲酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯垸-l-基-哌啶-l-基)-甲酮，順_1_{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]_[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，2-(4-[(4S,5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫_咪唑_1_羰基]_哌嗪_1_基}_1_嗎啉_4_基-乙酮，4-[(48,511)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)隱2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮鹽酸鹽，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基^N-叔丁基-乙醯胺，2_{4-[(45,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜乙醯胺，2_{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺，2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基LN-甲氧基-N-甲基-乙醯胺，2-(4—[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜N-異丙基-N-甲基-乙醯胺，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰蜀-哌嗪-l-基)-N-P-氰基-乙基)-N-甲基-乙醯胺，順—2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-乙醯胺，-[4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-基)-甲酮，N-(2-(4-[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙基)-甲磺醯胺，-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，_[4_(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，禾口2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。"有效量"是指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長被治療的受試者生存的量。"滷素"是指氟，氯，溴或碘。"雜原子"是指選自N，O和S的原子。"105"是指具體化合物抑制50%的特定測量活性所需的濃度。1(:5可以尤其如隨後所述進行測量。"烷基"表示直鏈或支鏈飽和脂族烴。優選地該"垸基"由14個，更優選12個，最優選8個碳原子組成。"環垸基"是指含有3至8個原子的非芳族的、部分或完全飽和的一價環狀烴基。優選的環烷基的實例有環丙基，環丁基，和環戊基。"五或六元雜環"是指芳族或非芳族的、5或6元環烴，其中1至3個、優選1或2個碳原子被雜原子替換，所述雜原子獨立地選自氧、氮或硫。優選的五或六元雜環的實例包括但不限於吡咯烷，吡唑垸，咪唑垸，咪唑，吡唑，三哇，噁唑烷，異噁唑烷，噁唑，異噁唑，噻唑烷，哌啶，哌嗪，嗎啉等。"低級烷基"基團表示C1-C6烷基基團並且包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低級烷基優選為Cl-C4烷基，並且更優選為Cl-C3垸基。"垸氧基"表示-O-烷基。"低級烷氧基"表示-O-低級垸基。"藥用酯"是指常規酯化的具有羧基的式I化合物，該酯保留式I化合物的生物學功效和性質並且在體內(在生物體中)裂解為相應的活性羧酸。關於酯和酯在遞送藥物化合物中的用途方面的信息在前藥設計(DesignofProdrugs),BundgaardH編輯(Elsevier,1985)中可獲得。還參見H.Ansel等，藥物劑型和藥物遞送系統(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版，1995)第108-109頁；Krogsgaard-Larsen,等，藥物涉及和開發課本(TextbookofDrugDesignandDevelopment)(第2版，1996)第152-191頁。"藥用鹽"是指常規酸加成鹽或鹼加成鹽，它們保留本發明化合物的生物學功效和性質並且由適當的非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽的實例包括衍生於無機酸的那些和衍生於有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。鹼加成鹽的實例包括衍生於以下的那些銨，鉀，鈉和季銨氫氧化物，如例如氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學修飾成鹽是藥物化學家眾所周知的技術，該技術用來獲得化合物改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解性。參見例如H.Ansd等，藥物劑型禾口藥物遞送系統(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版，1995)，第196和1456-1457頁；或RichardJ.Bastin等，有機工藝研究與開發(OrganicProcessResearch&Development)2000,4,427-435。"藥用"，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學上可接受的和對於施用具體化合物的受試者基本上非毒性的。"取代的"是指取代可以發生在一個或多個位置，並且除非另外指出，在每個位置的取代基獨立地選自指定選項。"治療有效量"是指至少一種指定化合物顯著抑制人腫瘤細胞(包括人腫瘤細胞系)增殖和/或防止分化的量。例舉的本發明的化合物有利地顯示約0.030uM至約7uM的IC50。本發明的化合物有效用於治療或控制細胞增殖病症，特別是腫瘤學病症。這些化合物和含有所述化合物的製劑可以用於治療或控制所述腫瘤，如例如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。按照本發明的化合物的治療有效量是指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長被治療受試者的生存的化合物的量。治療有效量的測定屬於本領域技術範圍內。按照本發明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬範圍內變化並且可以以本領域已知的方式測定。該劑量將按照每個具體病例的個體要求進行調整，所述要求包括施用的特定化合物，給藥途徑，被治療的病症，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外給藥於重約70Kg的成人的情形中，約10mg至約10,000mg、優選約200mg至約1，000mg的日劑量應當是適合的，但是當需要時可以超過上限。該日劑量可以作為單一劑量或以分劑量進行施用，或者對於腸胃外給藥，它可以作為連續輸注提供。本發明還提供含有至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯、以及藥用載體或賦形劑的藥物組合物。本發明的化合物可以按照下列反應路線1進行製備，其中除非另外明確指出，所有取代基、變量、反應物或試劑具有上文給出的含義或者對於本領域普通技術人員而言是公知的。反應路線formulaseeoriginaldocumentpage27該合成起始於酯2與內消旋-l,2-雙-(4-氯苯基)-乙垸-l,2-二胺1(根據Jennerwein,M.等，癌症研究臨床腫瘤學(Owcwi仏C//".(9wo/.)1988,//《347—58;Vogtle,R;Goldschmitt,E.德國化學學報(C7zem.Se。1976,/M，l-40所述的方法製備)的偶聯反應，該偶聯反應使用三甲基鋁作為催化劑、在溶劑如甲苯中在回流加熱下進行(Moormann,A.E.等，藥物化學雜誌G/CW)1990,"，614-626)。酯2是使用本領域已知的方法製備的。在鹼如三乙胺的存在下用光氣處理咪唑啉3，獲得外消旋氨基甲醯氯4。外消旋氨基甲醯氯4與適當的R氨基基團偶聯，提供作為外消旋混合物的式I的化合物。許多R氨基基團是可商購的。如果需要，使用本領域已知的合成方法可以合成R氨基基團。適當的製備這些R氨基基團的方法在實施例中提供。如果希望製備式I的旋光化合物，使用手性色譜法可以分離氨基甲醯氯外消旋-4的對映異構體。可以使用可通過裡吉斯技術(RegisTechnologies)獲得的手性固定相R,R-Whelk-Ol。所需的對映異構體5A與適當的R氨基偶聯提供式I的旋光化合物。此外，式I的旋光化合物可以通過手性分離I的外消旋混合物來獲得。可以使用手性固定相DiacelChiralPakOD或AD。優選的I的對映異構體的絕對立體化學基於它與人MDM2的複合物的晶體結構來測定(Vassilev等，科學(5We"ce),2004,3W,844-848。提供下列實施例和參考文獻來幫助理解本發明，本發明的真正範圍在後附權利要求中闡明。順_4_「(4,5_雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-口比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌向2-氯煙酸(5g,31.7mmol,Aldrich)在二甲基甲醯胺(50mL)中的溶液分別加入碳酸鉀(6.579g，47.6mmol)和碘乙垸(3.8mL,47.7mmol)。將反應混合物室溫攪拌3天。加入水(50mL)，將產物用乙醚(2x75mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(lx50mL)洗滌，通過無水硫酸鎂乾燥。濾去固體，將濾液減壓濃縮以提供2-氯煙酸乙酯，為黃色油。然後將它溶解在乙醇(50實施例l嗪-2-酮mL)中，滴加乙醇鈉(17.8mL,47.6mmol,21%，在乙醇中，Aldrich)。當加入乙醇鈉時看到沉澱。室溫攪拌反應混合物12小時。濃縮反應混合物，將殘餘物在二氯甲烷(150mL)和水(50mL)之間分配。將水層用二氯甲垸(1x50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(lx20mL)洗滌，通過無水硫酸鎂乾燥。濾去固體，將濾液真空濃縮。將殘餘物通過快速色譜法純化(120g的矽膠,在己垸中10-30%乙酸乙酯)以獲得2-乙氧基煙酸乙酯，為橙色油(4.04g,2步65。/o產率)。將三甲基鋁(1.156mL，2.312mmol，在甲苯中2M溶液，Aldrich)經由注射器加入燒瓶並冷卻至0。C。在30分鐘期間內滴加外消旋(11^50)-1,2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-l,2-二胺(650mg，2.312mmol,根據Jennerwein,M.等，癌症研究臨床腫瘤學(Ca"cwA仏C7/".(9"co/.)1988，7",347-58;Vogtle,F.;Goldschmitt，E.德國化學學報(C7^m.&。1976,"9,140所述的方法製備)在約8mL甲苯中的混合物。在加入完成後，去除冷卻浴，將混合物室溫攪拌15分鐘，50-60。C攪拌30分鐘，然後在80-90。C攪拌30分鐘。當溫度冷卻回60。C時，加入2-乙氧基煙酸乙酯(418.9mg,2.312mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。將反應混合物回流加熱2小時。然後將反應混合物在冰浴中冷卻至10°C，加入lM羅謝爾鹽溶液(10mL)。去除冰浴，將兩相混合物劇烈攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(20mL)，持續攪拌過夜。分離各層，用鹽水(lx)洗滌有幾層，通過無水硫酸鎂乾燥。濾去固體，將濾液真空濃縮，獲得黃色油(950mg)。將粗產物通過快速色譜法(40g,用在己垸中的15%乙酸乙酯，在己垸中的50%乙酸乙酯，然後乙酸乙酯洗脫)純化，以獲得4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-1//-咪唑，為白色固體(481mg，5in/。)。向4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-1//-咪唑(475mg，1.152mmol)和三乙胺(321uL，2.304mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冷卻至0。C的溶液加入光氣(895uL，1.728mmol，在甲苯中20%溶液,Fluka)。將反應混合物在0。C攪拌30分鐘，然後濃縮至乾燥。將殘餘物置入乙酸乙酯中，濾去固體。濃縮濾液，獲得粗製4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯，為黃色固體(450mg)。向4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(100mg,0.211mmol)在二氯甲烷(3mL)中的室溫溶液分別加入三乙胺(88uL)和2-哌嗪酮(31.7mg,0.317mmol，TygerScientific)。將反應混合物室溫攪拌1小時。通過薄層色譜法(矽膠，在乙酸乙酯中15%甲醇)監視反應。將反應混合物濃縮至乾燥，將粗製殘餘物通過高效液相色譜法(C18-矽膠,用在水中的5-95%乙腈梯度洗脫)純化，以獲得順-4-[(4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，為白色固體(98mg，86%)。HR-MS(ES，m/z)，計算值C27H26N503C12[(M+H)+]538.1407，實驗值538.1408。實施例2順_2-{4_「4,5_雙_(4_氯_苯基)_2_(2_乙氧基_卩比啶_3-基)_4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-1-基1-N,N-二甲基-乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage30以類似於實施例1所述方式，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例l)與N,N-二甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺(櫟木棕產品(OakwoodProducts))反應，以獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜N,N-二甲基-乙醯胺。HR-MS(ES,m/z)計算值C3,H3sN603Cl2[(M+H)+]609.2142,實驗值609.2146。實施例3順_「4,5_雙-〖4_氯_苯基)_2"2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4.5-二氫-咪唑-1-基1-「4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基l-甲酮formulaseeoriginaldocumentpage31將甲基乙烯基碸(1.8mL,20.1mmol)加入l-(叔丁基氧基羰基)哌嗪(1.50g,8mmol)在甲醇(84mL)中的溶液。將反應混合物室溫攪拌4小時，濃縮至白色固體。通過快速柱色譜法(矽膠，用在二氯甲垸中的1-5%甲醇洗脫)純化該固體，獲得l-叔丁氧基羰基-4-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪，為白色固體(2.29g,95%)。將鹽酸(42mL,168mmol,4M，在1，4-二噁烷中)加入1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪(2.29g，7.8mmol)在1,4-二噁烷(42mL)中的冷卻溶液。將混合物室溫攪拌過夜，然後濃縮，獲得l-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體(2.05g)。類似於實施例1所述方式，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例l)與l-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪二鹽酸鹽反應，獲得順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑_1-基]_[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/力計算值C30H34N5O4SCl2[(M+H)+]630.1703,實驗值603.1705。實施例4順_2_{4_「4,5-雙-〖4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-l-基Vl-嗎啉-4-基-乙酮formulaseeoriginaldocumentpage32以類似於實施例1所述方式，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例l)與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，以獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C33H37N604C12[(M+H)+]651.2248，實驗值651.2250。實施例5-4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage32將4-羥基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(lg，4.828mmol,OakwoodProducts)溶解在二甲基甲醯胺(lOmL)中並且加入碳酸鉀(1.668g,12.070mmol)。在室溫攪拌15分鐘後，加入碘乙垸(0.966mL,12.070mmol)，將反應混合物室溫攪拌3天。加入水，將產物用乙酸乙酯(2x)萃取。有機層用水(lx),鹽水(lx)洗滌並通過無水硫酸鈉乾燥。濾去固體，將濾液真空濃縮。通過快速柱色譜法(矽膠，用在己烷中的5-50%乙酸乙酯梯度洗脫)純化，以獲得4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(852mg,67%)。將4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯與內消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-l,2-二胺反應。以類似於實施例l所述方式，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)_2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑。HR-MS(ES，w/z)計算值C22H18N4OF3Cl2[(M+H)+]481.0805,實驗值481.0806。使用實施例1所述的步驟，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。該碳醯氯然後與2-哌嗪酮偶聯，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C27H24N603F3C12[(M+H)+]607.1234，實驗值607.1231。順_「4,5-雙_(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例5)與l-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得順-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。HR-MS(ES,w/z)計算值C3H32N604SF3C12[(M+H)+]699.1530:實施例6_1-基1-「4-(2-甲磺醯基-乙基V哌嗪-1-基l-甲酮實驗值699.1533。實施例7順-2-{4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基l-l-嗎啉-4-基-乙酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例5)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}_1_嗎啉_4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)計算值C33H35N704F3C12[(M+H)+]720.2074,實驗值720.2075。實施例8順-4-『4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-2-酮向4-氯-5-嘧啶羧酸乙酯(5g,21.488mmol,Aldrich)在乙醇(50mL)中的溶液滴加乙醇鈉(12mL,32.232mmol,在乙醇中的21%溶液，Aldrich)。當加入乙醇鈉時看到沉澱。室溫攪拌該反應混合物12小時。然後將反應混合物在60。C加熱2小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，並通過硫酸鎂乾燥。濾去固體，真空濃縮濾液。將殘餘物通過快速色譜法(120g的矽膠，在己烷中10-50%乙酸乙酯梯度)純化，獲得2,4-二乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.679g)和4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.764g)。將2，4-二乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯與內消旋-1,2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-1,2-二胺反應。以類似於實施例1所述方式，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)_2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-1樂咪唑。HR-MS(ES，m/z)計算值C23H23N402C12[(M+H)+]457.1193,實驗值457.1193。使用實施例1所述步驟，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。該碳醯氯然後與2陽哌嗪酮(Alfa)偶聯，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶_5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C28H29N604C12[(M+H)+]583,1622,實驗值583.1621。實施例9順-2-{4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基〗-4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-l-基VN,N-二甲基-乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage36以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例8)與N,N-二甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜N,N-二甲基-乙醯胺。HR-MS(ES,m/z)計算值C32H37N704C12[(M+H)+]654,2357，實驗值654.2355。實施例10順-「4,5-雙-(4-氯-苯基〗-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基V「zK2—甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基l-甲酮formulaseeoriginaldocumentpage36以類似於實施例1所述方式，順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例8)與l-(2-甲磺醯基乙基)-哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C31H37N605SC12[(M+H)+]675.1918，實驗值.實施例11順_244-『4,5_雙_(4_氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-l-基卜l-嗎啉-4-基-乙酮formulaseeoriginaldocumentpage37以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例8)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基H-嗎啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C34H40N7O5Cl2[(M+H)+]696.2463,實驗值696.2463。實施例12順-4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-2-酮以類似於實施例1所述方式，4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(實施例8)與內消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙垸-1,2-二胺反應，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑。HR-MS(ES,w/z)計算值C22H21N40SC12[(M+H)+]459.0808，實驗值459.0808。使用實施例1所述步驟，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。然後將該碳醯氯與2-哌嗪酮(Alfa)偶聯，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C27H27N603SC12[(M+H)+]585.1237,實驗值585.1236。實施例13順-2-(4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基V4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙醯胺以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例12)與凡>1-二甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基〉-N,N-二甲基-乙醯胺。HR-MS(ES,m々)計算值C31H36N703SC12[(M+H)+]656.1972，實驗值656.1973。順_「4,5_雙_(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基V「4"2-甲磺醯基—乙基)-哌嗪-l-基l-甲酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例12)與l-(2-甲磺醯基乙基)-哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C3oH35N604S2Cl2[(M+H)+]677.1533,實驗值677.1532。順-244-「4,5-雙-(4-氯-苯基V2"4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基卜l-嗎啉-4-基-乙酮實施例14實施例15formulaseeoriginaldocumentpage40以類似於實施例1所述方式，順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例12)與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z)計算值C33H38N704SC12[(M+H)+]698.2078,實驗值698.2078。實施例16順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-2-酮以類似於實施例1所述方式，4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(根據Baxter,R.L,等，J！C/ze附.5bcPe屍A:/"Trara./1990,2963-2966禾卩Dostert,P,等，歐洲醫藥化學雜誌(五w:C7zew.)1982,〃,437-444所述步驟製備)與內消旋-l,2-雙-(4-氯苯基)-乙烷-l，2-二胺反應，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-l/f-咪唑。HR-MS(ES,w/z)formulaseeoriginaldocumentpage40計算值C22H21N40SC12[(M+H)+]459.0808,實驗值459.0808。使用實施例1所述步驟，順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-1//-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)_2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯。該碳醯氯然後與2-哌嗪酮(Alfa)偶聯，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)計算值C27H27N603C12[(M+H)+]553.1516,實驗值553.1515。順_2-{4-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基l-N.N-二甲基-乙醯胺以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例16)與N,N-二甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺(OakwoodProducts)偶聯，獲得順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N,N-二甲基-乙醯胺。HR-MS(ES，m/z)計算值C31H36N703C12[(M+H)+]624.2251實驗值624.2253。順_『4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-實施例17實施例18基卜「4"2-甲磺醯基-乙基V哌嗪-l-基l-甲酮formulaseeoriginaldocumentpage42以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例16)與l-(2-甲磺醯基-乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。HR-MS(ES,w/z)計算值C3oH34N604SCl2[(M+H)+]645.1812,實驗值645.1814。實施例19formulaseeoriginaldocumentpage42順-244_「4,5_雙"4_氯一苯基)_2_(4_乙氧基_2_甲基_嘧啶_5_基)_4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例16)與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES,m々)計算值C33H38N704C12[(M+H)+]666.2357，實驗值666.2358。順-4-「2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基V4,5-雙-(4-氯-苯基V4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-2-酮鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage43將4-羥基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3g,13.377mmol，類似於關於製備2-乙基-4-羥基-嘧啶-5-羧酸乙酯所述方式製備，Dostert,P.等，歐洲醫藥化學雜誌(五wJ.MedC7iem.)1982，77,437-444)在二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液緩慢加入氫化鈉(800mg，60°/。，在礦物油中，Aldrich)在二甲基甲醯胺中的冷卻至0。C的懸浮液。在加入後，去除冰浴，將反應混合物室溫攪拌2小時。將反應混合物室溫攪拌4小時，然後用飽和氯化銨溶液猝滅。將它用乙酸乙酯(2x)萃取。有機萃取液用鹽水(lx)洗滌，通過無水硫酸鈉乾燥並濃縮。通過快速柱色譜法(120g的矽膠，用在己烷中的5-60%乙酸乙酯梯度洗脫)純化粗製物，獲得4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.12g,30%)。以類似於實施例1所述方式，2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯與內消旋-l，2-雙-(4-氯苯基)-乙垸-l,2-二胺反應，獲得順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-1//-咪唑。HR-MS(ES，m/z)計算值C22H21N40SC12[(M+H)+]459.0808,實驗值459.0808。使用實施例l所述步驟，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙實施例20-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-1//-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基_噴啶_5_基)_4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯。該碳醯氯然後與2-哌嗪酮(Alfa)反應，獲得順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。HR-MS(ES,附/z)計算值C3QH33N603C12[(M+H)+]595.1986，實驗值595.1985。順-244-「2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基V4,5-雙-(4-氯-苯基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基VN,N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例20)與N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙醯胺(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基〉-N，N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z)計算值C34H42N703C12[(M+H)+]666.2721，實驗值666.2721。順-「2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基卜f4_(2_甲磺醯基_乙基)-哌嗪-1-基l-甲酮鹽酸鹽實施例21實施例22以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)_4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例20)與l-(2-甲磺醯基-乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶_5_基)_4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES,m/z)計算值C33H41N604SC12[(M+H門687.2282，實驗值687.2286。順-244-「2-〖2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基V4,5-雙-(4-氯-苯基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基Vl-嗎啉-4-基-乙酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例20)與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C36H44N704C12[(M+H)+]708.2827,實施例23實驗值708.2830。實施例24順-「2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基卜(4-二甲基氨基-哌啶-l-基V甲酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5_雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例20)與4-二甲基氨基-哌啶(Aldrich)反應，獲得順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-甲酮。HR-MS(ES,w/z)計算值C33H41N602C12[(M+H)+]623.2663,實驗值623.2665。實施例25順-『2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-〖4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基l-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基V甲酮46以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)_4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例20)與4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)反應，獲得順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l-基]-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-甲酮。HR-MS(ES:m/z)計算值C35H42N602C12[(M+H)+]649.2819,實驗值649.2822。順_144_「2_〖2_叔丁基_4_乙氧基_嘧啶_5_基>4,5_雙_〖4_氯_苯基)_4,5_二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基V乙酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例20)與1-乙醯基-哌嗪(Aldrich)反應，獲得順-1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)計算值C32H37N603C12[(M+H)+]623.2299,實驗值623.2303。順42-〖2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-實施例26實施例27基l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例20)與1-甲基-哌嗪(Aldrich)反應，獲得順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C32H37N602C12[(M+H)+]595.2350,實驗值595.2351。順-「2-〖2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-〖4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基W4"^甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基l-甲酮以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述的方式，由l-叔丁氧羰基-哌嗪和甲磺酸3-甲磺醯基-丙酯(根據Baerlocher,RJ.等，奧地利化學雜誌(^wW./C7zem.)1999,52，167-172製備)製備l-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽。以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例20)與l-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽反應，獲得順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-1-實施例28基]-甲酮。HR-MS(ES,m/z)計算值C34H43N604SC12[(M+H)+]701.2438，實驗值701.2439。實施例29順-「2-〖2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基1-「4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基1-甲酮以類似於實施例1所述方式，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例20)與2-哌嗪-1-基-乙醇(Aldrich)反應，獲衝頓-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)計算值C32H39N603C12[(M+H)+]625.2455，實驗值625.2457。實施例302-M-IY4S,5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-〖4-氯-苯基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基Vl-嗎啉-4-基-乙酮使用ChiralPakOD柱，通過手性色譜法分離順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉_4-基-乙酮(實施例23)的對映異構體。洗脫劑在己垸中的60%乙醇。離開柱的第一個峰是所需對映異構體，2-(4-[(4S,5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉_4-基-乙酮。LR-MS:708.0[(M+H)+]4-『(4S,5RV2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-使用ChiralPakOD柱，通過手性色譜法分離順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基_嘧啶_5_基)_4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(實施例20)的對映異構體。洗脫劑在己烷中的60%乙醇。離開柱的第一個峰是所需對映異構體，4-[(48，511)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮。LR-MS:595.2[(M+H)+]實施例31咪唑-l-羰基l-哌嗪-2-酮實施例32順-4-「4,5-雙-(4-氯-苯基V2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基V4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-2-酮鹽酸鹽以類似於實施例1所述方式，將2,4-二乙氧基-5-乙氧甲醯吡啶(使用Nesnow,S.等，醫藥化學雜誌C/MedC&m.)1973，76,524所述步驟，製備自2,4-二氯-5-乙氧甲醯吡啶和乙氧鈉)與內消旋-1，2-雙-(4-氯苯基)-乙垸-1,2-二胺反應，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-1//-咪唑。使用實施例1所述步驟，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-P比啶-3-基)-4，5-二氫-l/f-咪唑與光氣反應，獲得順-4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。將該碳醯氯然後與2-哌嗪酮(Alfa)偶聯，獲得順-4-[4,5-雙隱(4一氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽。順-「4,5-雙-(4-氯-苯基V2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基V4,5-二氫-咪唑-1-基l-『4-(2-羥基-乙基V哌嗪-l-基l-甲酮鹽酸鹽實施例33formulaseeoriginaldocumentpage52以類似於實施例1所述方式，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4，6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳醯氯(實施例32)與2-哌嗪-l-基-乙醇(Aldrich)反應，獲得順-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫_咪唑_1_基]_[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮鹽酸鹽。2-(4-「(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基V2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基卜N-叔丁基-乙醯胺以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述方式，由l-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙醯氯和N-叔丁基胺製備N-叔丁基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽。以類似於實施例1所述方式，3-乙氧基-噻吩-2-羧酸乙酯(製備自3-羥基-噻吩-2-羧酸)與內消旋-l,2-雙-(4-氯苯基)-乙垸-l,2-二胺反應，獲得順-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-17f-咪唑。使用實施例1所述步驟，順-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-l/7-咪唑與光氣反應，獲得順-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基隱實施例34噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。使用裝填有R,R-Whelk-Ol球形Kromasil矽膠的Modcol彈簧柱(50mmx70cm)，通過手性色譜法(裡吉斯技術(RegisTechnologies),洗脫劑在己垸中的30%二氯甲烷，流速85mL/min)分離順-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪挫-1-碳醯氯的對映異構體，獲得所需的2-{4-[(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯。以類似於實施例1所述方式，2-(4-[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯與N-叔丁基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基M,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜N-叔丁基-乙醯胺。LR-MS:642.3[(M+H)+]實施例352-{4-「(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-l-基l-乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage53以類似於實施例l所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與2-哌嗪-l-基-乙醯胺鹽酸鹽(Matrix)反應，獲得2-(4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺。LR-MS:586.2[(M+H)+]實施例362-(4-「(4S,5R)-4.5-雙-"-氯-苯基V2-(3-乙氧基-噻吩-2-基V4,5-二氫-咪唑-l.羰基l-哌嗪-1-基VN,N-雙-(2-甲氧基-乙基V乙醯胺formulaseeoriginaldocumentpage54以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述的方式，由l-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙醯氯和N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)胺製備A^V-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽。以類似於實施例1所述方式，2—{4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與iV，AL雙-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得2-{4-[(4S,5R)-4,5Jl-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-呢嗪-1-基}-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺。LR-MS:702.3[(M+H)+]實施例372-M-「(4S,5RV4,5-雙-〖4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺手性以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述的方式，由l-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙醯氯和N-甲氧基-N-甲胺製備iV-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-1-基-乙醯胺二鹽酸鹽。以類似於實施例1所述方式，2—{4-[(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與AA-甲氧基-N-甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得2-(4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜N-甲氧基隱N隱甲基-乙醯胺。LR隱MS:630.3[(M+H)+]。244-「(48,510-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基l-哌嗪-l-基VN-異丙基-N-甲基-乙醯胺以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述的方式，由l-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙醯氯和N-異丙基-N-甲胺製備7V-異丙基-iV-甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽。以類似於實施例1所述方式，2-(4-[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙實施例38氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與7V-異丙基-叢甲基-2-哌嗪-1-基-乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得2-{4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N-異丙基-N-甲基-乙醯胺。LR-MS:642.3[(M+H)+]。2-(4-「(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基V2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基l-哌嗪-l-基卜N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙醯胺以類似於關於製備N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽(實施例40)所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪，氯乙醯氯和N-(2-氰基乙基)-N-甲胺製備AK2-氰基-乙基)#甲基-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸以類似於實施例1所述方式，2-H-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與^-(2-氰基-乙基)省-甲基_2—哌嗪_1_基_乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得2-{4-[(48,511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙醯胺。LR-MS:653.2[(M+H)+]。順_244-「4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-lHN-(2-甲氧基-l-甲基-乙基V乙醯胺實施例39實施例40將2-甲氧基-l-甲基-乙胺(15mmol，1.15eq)和二異丙基乙胺(17mmol,1.3eq)用二氯甲烷稀釋，獲得8mL的總體積。以逐份方式將該胺溶液經由注射器加入到氯乙醯氯(13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷卻至約-40。C的在密封40mL小瓶中的溶液。將反應混合物在降低的溫度下攪拌1小時。然後用1N鹽酸將該溶液變酸性，然後用10mL的二氯甲烷稀釋。攪動該小瓶並離心。將有機層轉移到40mL小瓶中，真空濃縮。將殘餘物(1.69g,10.21mmol)用10mL二甲基甲醯胺稀釋。加入哌嗪-l-羧酸叔丁酯(8.67mmol,0.85eq)和二異丙基乙胺(13.27mmol,1.3叫)。將反應混合物在65。C振蕩過夜，真空濃縮。將該粗製殘餘物溶解在10mL二噁烷和10mL在二噁烷中的4M鹽酸中。室溫振蕩該溶液過夜，然後離心。去除上清液，將剩餘的固體與己烷振蕩，然後離心。去除上清液，收集固體，真空乾燥，獲得>^-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-哌嗪-1-基-乙醯胺二鹽酸鹽.LR-MS:216.4[(M+H)+]。以類似於實施例l所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與N-(2-甲氧基-l-甲基乙基)-2-哌嗪-l-基-乙醯胺二鹽酸鹽反應，獲得順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-乙醯胺。LR-MS:658.2[(M+H)+]。實施例41「(4S,5RV4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基144-〖3,5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基1-甲酮將1-叔丁氧羰基-哌嗪(4.581mmol,0.9叫)和二異丙基乙胺(5.09mmol，l.Oeq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入小瓶，將反應物室溫振蕩過夜。當反應完成後，將它用二氯甲垸(5mL)稀釋，用4mL的lN鹽酸洗滌，接著用4mL的10%碳酸鉀洗滌。將有機層真空濃縮。將粗製殘餘物溶解在5mL二噁烷和5mL在二噁烷中的4M鹽酸中。將反應混合物室溫振蕩過夜，然後離心。去除上清液，將剩餘固體與己烷振蕩，然後離心。去除上清液，收集固體，真空乾燥，獲得(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。LR-MS:210,2[(M+H)+]。以類似於實施例l所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與(3，5-二甲基-異噁唑一4_基)畫哌嗪_1一基_甲酮反應，獲得[(4S,5R)-4，5-雙隱(4-氯畫苯基)陽2-(3-乙氧基隱噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:652.2[(M+H)+]。「(4S,5R)-4,5-雙-〖4-氯-苯基V2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基l-(4-乙磺醯基-哌嗪-l-基)-甲酮實施例42以類似於在實施例41中關於製備(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮所述的方式，由1-叔丁氧羰基-哌嗪和乙基磺醯氯製備乙磺醯基-哌嗪。以類似於實施例1所述方式，2-《4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與1-乙磺醯基-哌嗪反應，獲得[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:621.2[(M+H)+]N-(2-M-「(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基卜哌嗪-l-基V乙基)-甲磺醯胺將甲磺醯氯(0.7mL，9.0mmol)加入4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(1.33g,5.8mmol)在吡啶(25.0mL)中的冷卻溶液中。攪拌反應物12小時，在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機相用1M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂乾燥並濃縮。使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇，通過在矽膠上的快速色譜法純化粗製殘餘物，獲得4-(2-甲磺醯基氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.70g,70%)。向4-(2-甲磺醯基氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.64g,0.2mmol)在二噁垸(20mL沖的冷卻溶液加入鹽酸(4M，在二噁垸中，10mL)，將反應物在室溫想攪拌12小時並濃縮，獲得A42-甲磺醯基乙基)-哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體(0.55g,95%)。以類似於實施例1所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與7V-(2-甲磺醯基乙實施例43基)-哌嗪二鹽酸鹽反應，獲得N-(2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺醯胺。LR-MS:650.1[(M+H)+]。「(4S,5RM,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基卜「4"3-甲磺醯基-丙基V哌嗪-l-基L甲酮以類似於實施例1所述方式，2-(4-[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例34)與l-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪二鹽酸鹽(實施例28)反應，獲得[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:649.2[(M+H)+]。「(45,510-4,5-雙-(4-氯-苯基〗-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基W4-(2-甲磺醯基-乙基V哌嗪-l-基l-甲酮實施例44實施例45以類似於實施例l所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基_噻吩_2_基)_4,5-二氫-咪唑-1-碳醯氯與l-(2-甲磺醯基乙基)哌嗪二鹽酸鹽(實施例3)反應，獲得[(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:635.1[(M+H)+]。2-{4-「(45,510-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基1-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮以類似於實施例l所述方式，2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-l-碳醯氯(實施例28)與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(OakwoodProducts)反應，獲得2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基陽乙酮。LR-MS:656.3[(M+H)+]。體外活性測定通過HTRF(均相時間分辨螢光)測定測量所述化合物抑制p53和實施例46實施例47MDM2蛋白之間相互作用的能力，其中重組GST-標記的MDM2與類似p53的MDM2-相互作用區域的肽(Lane等)結合。通過銪(Eu)-標記的抗-GST抗體和鏈黴抗生物素-綴合的別藻藍蛋白(APC)之間的FRET(螢光共振能量轉移)記錄GST-MDM2蛋白和p53-肽(在它的N-末端生物素化)的結合。試驗在黑色平底384-孔平板(Costar)中進行，總體積為40uL，含有90nM生物素化肽，160ng/mLGST-MDM2,20nM鏈黴抗生物素-APC(PerkinElmerWallac),2nMEu-標記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)，0.2。/。牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)和20mMTris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩衝液，如下將在反應緩衝液中的10uLGST-MDM2(640ng/mL工作溶液)加入每個孔。向每個孔加入IOuL稀釋的化合物(在反應緩衝液中，1:5稀釋)，振蕩混合。向每個孔加入在反應緩衝液中的20uL生物素化p53肽(180nM工作溶液)，在振蕩器上混合。在37。C溫育1小時。加入在含有0.2%BSA的TBS緩衝液中的20uL鏈黴抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nMEu-抗-GST和60nM鏈黴抗生物素-APC工作溶液)，室溫振蕩30分鐘，使用能夠用於時間分辨螢光的(TRF-capable)平板讀數器在665和615nm下(Victor5，PerkinElmerWallac)讀數。如果沒有指定，所述試劑購自Sigma化學公司(SigmaChemicalCo.)。應用於本發明主題化合物的顯示生物學活性的K^在約0.030uM至約7uM範圍內變化。一些實例的具體數據如下tableseeoriginaldocumentpage62權利要求1.式I的化合物及其藥用鹽和酯，其中環A是X1選自下列各項組成的組低級烷氧基，和被三氟甲基或氟取代的低級烷氧基；X2選自下列各項組成的組氫，硫代烷基，低級烷基，低級烷氧基，嗎啉代，和-NX3X4；X3和X4獨立地選自下列各項組成的組氫，低級烷基，被低級烷氧基或氰基取代的低級烷基，和低級烷氧基；Y和Z獨立地選自下列各項組成的組碳，和氮；V1和V2獨立地選自下列各項組成的組滷素，氰基，和乙炔；R選自下列各項組成的組被五或六元雜環取代的哌啶基，被-NX3X4取代的哌啶基，和其中n＝1或2，R1可以是一個或多個選自下組的取代基氫，氧代，被R2取代的低級烷基，-C(O)R3，和-SO2-低級烷基；R2選自下列各項組成的組羥基，低級烷氧基，三氟甲基，-氰基，-NH-SO2-低級烷基，-NH-C(O)-低級烷基，-C(O)-低級烷基，-C(O)R4，-C(O)-NX3X4，-SO2-低級烷基，-SO2-NX3X4，R3選自下列各項組成的組五元雜環，低級烷基，低級烷氧基，和被低級烷氧基取代的低級烷基，並且R4選自下列各項組成的組羥基，低級烷氧基，嗎啉代，和-NX3X4。2.權利要求1的化合物，其中所述咪唑啉環的兩個氫是彼此處於順式構型的。3.權利要求l的化合物，其中V,和V2選自-Cl或-Br。4.權利要求3的化合物，其中X,選自乙氧基、異丙氧基、-OCH2CF3或-OCH2CH2F。5.權利要求4的化合物，其中X2是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、嗎啉代和-NX3X4。6.權利要求5的化合物，其中R是被氧代取代的哌嗪基或被R2取代的低級烷基，其中R2是S02-低級垸基或-C(0)R4。7.權利要求l的化合物，其中環A是formulaseeoriginaldocumentpage5X,是乙氧基；X2是氫，-0-((31^6)烷基，-S陽(C1-C6)烷基，-(Cl-C6)烷基，或-CF3，並且Z和Y兩者都是氮；V,和V2是-Cl;R是其中formulaseeoriginaldocumentpage5R,是氧代，-C(OHCl-6)烷基，-C(O)-二甲基異噁唑，-S(0)2-(C1-C6)烷基，或《Cl-C6)烷基，其是未取代的或被以下取代一次-OH,-S(0)2-(C1-C6)烷基，-C(O)-嗎啉代，-C(0)-N[(C1-C6)烷基]2,其中每個烷基獨立地是未取代的或被氰基或甲氧基取代一次，-C(0)-NH-(C1-C6)烷基，其中所述烷基是未取代的或被甲氧基取代一次，-C(0)-NH2,-C(0)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷氧基)，或-^^-8(0)2-((:1《6)烷基，並且n=1;及其藥用鹽。8.選自下列各項組成的組的化合物順_4_[(4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，順—2-{4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基〗-哌嗪-l-基卜N,N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-卩比啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1』馬啉-4-基-乙酮，順_4-[4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順_2_{4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順-4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]_哌嗪_2_酮，順_2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基卜N,N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(2_甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，順_2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順_4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，和順_2_{4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜N,N-二甲基-乙醯胺。9.選自下列各項組成的組的化合物順_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]_[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順_2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，順_4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，順_2_{4_[4，5_雙_(4_氯_苯基)_2_(4_乙氧基_2_甲基_嘧啶_5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順-2-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基卜1-嗎啉-4-基-乙酮，順-4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基)-N,N-二甲基-乙醯胺鹽酸鹽，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮鹽酸鹽，順-2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜l-嗎啉-4-基-乙酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-甲酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-甲酮，禾口順小{4_[2_(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮。10.選自下列各項組成的組的化合物順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮，順_[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，順-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，2-(4-[(4S,5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，4-[(48，511)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，順-4_[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮鹽酸鹽，順-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4,6畫二乙氧基-吡啶-3-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮鹽酸鹽，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-叔丁基-乙醯胺，2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺，2-{4-[(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-異丙基-N-甲基-乙醯胺，2隱{4-[(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙醯胺，順_2_{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基)-N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-乙醯胺，禾口[(4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-蜀-[4-(3,5-二甲基-異噁唑-4_羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。11.選自下列各項組成的組的化合物[(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3陽乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺醯基-哌嗪-l-基)-甲酮，N-(2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺醯胺，[(4S,5R)-4,5-雙-(4隱氯-苯基)鄰-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(3_甲磺醯基_丙基)—哌嗪_1_基]_甲酮，[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(2-甲磺醯基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，和2-(4-[(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮。12.—種基於MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用的治療疾病的方法，所述方法包括向需要該治療的患者施用治療有效量的式I化合物及其藥用鹽和酯，formulaseeoriginaldocumentpage9I其中環A是:formulaseeoriginaldocumentpage9X,選自下列各項組成的組低級垸氧基，和被三氟甲基或氟取代的低級垸氧基；X2選自下列各項組成的組氫，硫代垸基，低級烷基，低級垸氧基，嗎啉代，和-NX3X4;X;和X4獨立地選自下列各項組成的組氫，低級垸基，被低級垸氧基或氰基取代的低級垸基，和低級垸氧基；Y和Z獨立地選自下列各項組成的組碳，和氮；V,和V2獨立地選自下列各項組成的組滷素，氰基，和乙炔；R選自下列各項組成的組被五或六元雜環取代的哌啶基，被-NX3X4取代的哌啶基，和formulaseeoriginaldocumentpage10其中n=1或2,R,可以是一個或多個選自下組的取代基:氫，氧代，被R2取代的低級垸基，-C(0)R3，和-802-低級烷基；R2選自下列各項組成的組羥基，低級烷氧基，三氟甲基，-氰基，->^-802-低級垸基，-NH-C(O)-低級烷基，-C(O)-低級烷基，-C(0)R4，-C(0)-NX3X4,-scv低級烷基，-SOrNX3X4，R3選自下列各項組成的組五元雜環，低級烷基，低級烷氧基，和被低級烷氧基取代的低級垸基，並且R4選自下列各項組成的組羥基，低級垸氧基，嗎啉代，和-NXiX4。13.權利要求12的方法，其中所述疾病是癌症。14.藥物組合物，其包含式I的化合物及其藥用鹽和酯，formulaseeoriginaldocumentpage12I其中環A是:X,選自下列各項組成的組低級烷氧基，和被三氟甲基或氟取代的低級烷氧基；X2選自下列各項組成的組氫，硫代烷基，低級垸基，低級烷氧基，嗎啉代，和-NX3X4;X3和X4獨立地選自下列各項組成的組氫，低級烷基，被低級垸氧基或氰基取代的低級烷基，禾口低級垸氧基；Y和Z獨立地選自下列各項組成的組碳，和氮；VJBV2獨立地選自下列各項組成的組:滷素，氰基，和乙炔；R選自下列各項組成的組被五或六元雜環取代的哌啶基，被-NX3X4取代的哌啶基，和射n=1或2,R,可以是一個或多個選自下組的取代基:氫，氧代，被R2取代的低級烷基，-C(0)R3，和-802-低級烷基；R2選自下列各項組成的組羥基，低級烷氧基，三氟甲基，-氰基，-^€-802-低級垸基，-NH-C(O)-低級烷基，-C(O)-低級垸基，-C(0)R4，-C(0)-NX3X4,-S(V低級烷基，-S02-NX3X4,R3選自下列各項組成的組五元雜環，低級垸基，低級烷氧基，和被低級烷氧基取代的低級烷基，並且R4選自下列各項組成的組羥基，低級烷氧基，嗎啉代，和-NX3X4及其藥用載體。15.用於製備權利要求1的化合物的方法，其中a)式3的化合物與光氣在鹼如三乙胺的存在下反應，獲得式4的外消旋氨基甲醯氯，b)式4的外消旋氨基甲醯氯進一步與R-胺反應，獲得作為外消旋混合物的相應的式I化合物，和C)通過手性色譜法分離所述外消旋混合物，獲得式I的特定對映異構體；其中V,，V2,R和環A具有權利要求1中給出的含義。16.根據權利要求1的化合物，其用作藥物。17.根據權利要求1的化合物，其用於治療癌症，特別是實體瘤，更具體地乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。18.根據權利要求1的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症，特別是實體瘤，更具體地乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。19.基本上如本文以上所述的新化合物、工藝、方法和用途。全文摘要本發明提供式(I)的化合物，其中R，V1，V2和環A如本文所述。所述化合物顯示抗癌活性。文檔編號C07D403/04GK101370799SQ200780002250公開日2009年2月18日申請日期2007年1月8日優先權日2006年1月18日發明者克勞斯·B·西蒙森,賓哈·坦·烏,史蒂芬·埃萬·韋伯,格雷戈裡·傑伊·黑利,納德·佛投赫申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司