犬炎性腸病診治的誤區與進展（犬貓慢性腸病治療的敘述性綜述）

2023-11-08 02:29:30 1

背景：犬和貓的慢性腸病（CE）的最佳藥物治療是有爭議的。使用飲食、抗菌藥物和免疫抑制藥物的序貫治療是臨床醫生最常用的策略。

目標：回顧飲食、藥物和替代性健康幹預措施對犬和貓CE臨床緩解的有效性的證據。

動物：對診斷為慢性腸病的犬貓的回顧性研究。

方法：在MEDLINE和國際農業和生物科學中心(CABI)資料庫(1950年至2017年3月)中搜索隨機對照試驗(RCT)、觀察性研究和病例系列。主要結果是誘導臨床緩解。所有研究都使用證據質量分級指南(I-IV)進行評估，該指南指定一個分數來定義證據的強度和質量。

結果：22項研究（11項犬RCTs，2項貓RCTs，9項隊列研究或病例系列）符合誘導胃腸道（GI）症狀緩解的納入標準。在13項達到I級評分的RCTs中，有10項研究（共218隻犬和65隻貓）比較了單一治療：飲食（n=3）、免疫抑制劑（n=33）、抗菌藥物（n=2）、抗炎藥物（n=1）和益生菌（n=11）。三個病例系列（III級）報告了55隻貓的排除飲食和恩諾沙星誘導肉芽腫性結腸炎犬緩解的臨床緩解（2項研究，共16隻犬）。

結論和臨床重要性：目前關於CE治療的證據在犬身上比在貓身上多得多。有足夠的有力證據建議在患有CE的犬中使用治療性胃腸道飲食、糖皮質激素、恩諾沙星或這些藥物的某些組合。治療性胃腸道飲食和糖皮質激素對患有CE的貓最有用。

關鍵詞：抗菌藥物、環孢素、飲食、藥物治療、免疫抑制劑、炎症性腸病、潑尼松、證據質量指南、隨機對照試驗

縮寫詞：AIEC,adherent/invasiveEscherichiacoli;ARD,antibioticrespon-siveenteropathy;CABI,CEntreforAgricultureandBioscienCEInternational;CE,chronicenteropathy;CIBDAI,canineIBDactivityindex;CRP,C-reactiveprotein;CS,chondroitinsulfate;CsA,cyclosporineA;EBM,evidenCE-basedmedicine;EF,Enterococcusfaecium;FCEAI,felinechronicenteropathyactivityindex;FISH,fluoresCEnCEinsituhybridization;FMT,fecalmicrobiotatransplant;FRE,food-responsiveenteropathy;GC,granulomatouscolitis;GI,gastrointesti-nal;GOS,galacto-oligosaccharide;IBD,inflammatoryboweldisease;MET,metronidazole;PLE,proteinlosingenteropathy;RCT,randomizedcontrolledtrial;SRD,steroid-responsivedisease;TJP,tightjunctionprotein.

慢性腸病(CE)是犬貓持續性或復發性胃腸道(GI)症狀的常見原因。儘管不同形式的CE，包括食物反應性腸病(FRE)、抗菌藥物反應性腹瀉(ARD)和皮質類固醇或免疫抑制反應性炎症性腸病(IBD)(皮質類固醇反應性疾病，SRD)有不同的病因，但臨床症狀經常重疊，區分這些疾病可能是困難的，即使使用胃腸道內窺鏡檢查和黏膜活檢標本的組織病理學檢查。或者，CE的不同表型可能反映了影響腸道免疫系統並隨著時間的推移對不同幹預有選擇性反應的日益嚴重的單一疾病過程。一個普遍的假設是，大多數形式的CE涉及宿主遺傳、腸道微環境(主要是細菌和飲食成分)和免疫系統之間的複雜相互作用。因此，使用特殊配方飲食、抗菌藥物和免疫抑制藥物的序貫治療是實現臨床緩解的最常見策略，最終診斷通常根據治療、腸道活檢標本的組織病理學評估或兩者做出。

在過去的30年裡，已經開發了許多針對犬貓CE的治療幹預措施，但是缺乏療效和有效性的科學證據，或者這些證據變化很大。還有一些已發表的研究規模較小(而且往往力度不夠)，而且很少進行過設計合理的臨床試驗。循證醫學(EBM)已出現在不同的獸醫學科，以幫助患者護理方面的臨床決策。它被定義為最佳研究證據與臨床專業知識以及主人和臨床醫生偏好的整合。循證醫學的基本原則是整合這些要素(即相關的臨床研究、臨床專業知識、患者和主人的偏好以及可用的資源)將導致診斷和治療計劃的形成，從而優化臨床結果和生活質量。

本敘述性綜述基於廣泛的文獻檢索，旨在檢驗飲食、藥物和替代或補充療法在誘導犬貓CE症狀緩解方面的臨床效果和有效性的證據。我們首先對RCT和隊列研究進行了結構化和可重複的搜索，並使用專家意見(經驗豐富的委員會認證內科醫生AlbertE.Jergens和KellyMakielski以及臨床流行病學家AnnetteO'Connor和JonahCullen)來確定相關的病例系列，然後使用證據質量分級指南評估幹預的質量。

制定搜索策略是為了確定獸醫研究，這些研究評估了截至2017年3月MEDLINE和國際農業和生物科學中心(CABI)資料庫中索引的犬貓CE的飲食、藥物和替代或補充健康幹預。MEDLINE和CABI資料庫是通過愛荷華州立大學的科學網訪問的。每個資料庫的相同搜索詞包括以下文本詞和醫學主題詞:犬（canine）、犬（dog）、貓（feline）、貓（cat）、炎症性腸病(IBD)、結腸炎、小腸結腸炎和CE。只有包含摘要的英文出版物才被考慮。此外，在相關文章的參考文獻列表中搜索其他合適的文章，並諮詢臨床胃腸病學專家以確定其他研究。

對於電子搜索，使用對照組的研究被認為是相關的(即，報告各種治療對臨床緩解的影響的對照臨床試驗、隊列研究和病例對照研究)。研究還必須提供至少14天的治療持續時間，必須包含如何定義臨床緩解的描述，並且如果診斷為IBD，必須包括腸道炎症的組織病理學確認。在經過培訓以確保與相關研究的專家高度一致後，由一名評審員(KellyMakielski)評估這些研究的合格性。

除了結構化搜索之外，還對非同行評議的文章(如主要獸醫會議的科學會議錄)、綜述論文和一些專家意見論文進行了非結構化搜索。兩位審稿人(KellyMakielski和JonahCullen)獨立地對這些來源的摘要進行了初步篩選，並對確定的摘要的全文進行了最終篩選。非結構化搜索並未將相關研究局限於對照組（即包括病例系列）。

對於通過結構化和非結構化搜索確定的所有相關研究，2名審查者(KellyMakielski和AlbertE.Jergens)進行數據提取，並根據研究設計分配證據等級。提取的數據包括研究治療特徵、參與者特徵和結果。所有研究都使用證據質量分級指南進行評估，該指南指定一個分數來定義證據的強度和質量。這個工具以前已經被應用於建立關於獸醫營養和腎臟病學的循證醫學建議。這些指南根據對臨床病例管理的適用性將證據的質量分為I-IV級(表1)。一級和二級證據的質量最高，而四級證據的質量最低。然後，證據的質量和強度可用於推薦使用特定的治療幹預措施。

通訊作者(AlbertE.Jergens)彙編了數據，並根據治療方案和相關研究的證據等級總結了發現。對於每種治療，按照證據等級為可用的相關研究提供了結果總結。這些建議是基於兩位臨床作者(AlbertE.Jergens和KellyMakielski)在查閱文獻後的意見而制定的。

組合(結構化和非結構化)搜索策略確定了1112個犬科和486個貓科引文。最初的搜索是在2015年進行的，然後從2016年11月至12月到2017年3月進行了第二次搜索。圖1和圖2顯示了從兩種搜索中選擇檢索到的研究的流程圖。13項隨機對照試驗(11項關於犬，2項關於貓)被認為是相關的。對於很少或沒有隨機對照試驗可用的特定治療，描述了最佳可用證據，從而描述了另外9個隊列研究和病例系列。這些選定研究的質量中等(III級)，臨床結果被認為是有影響的，因為它們證明了創新的治療策略促進了積極的患者結果。

對食物的不良反應是通過免疫(即異常免疫反應引發的飲食敏感性)和非免疫(包括食物不耐受和飲食不檢點)機制引起胃腸道症狀的常見原因。臨床研究證實了飲食在犬貓CE管理中的核心作用(表2)。

一級證據研究

在RCT，26隻患有小腸腹瀉的犬以2:1的比例隨機餵食含有水解大豆蛋白的飲食(試驗飲食)或含有各種來源蛋白質的腸道飲食。結果測量包括對治療的主觀反應、體重變化和使用犬IBD活動指數(CIBDAI)評分的疾病活動度。兩組的短期(3個月)反應均為88%,然而，餵食腸道食物的6隻犬中只有1隻，而餵食水解食物的14隻犬中有13隻在3年內保持臨床緩解。對於最終檢查(中位治療持續時間為1284天)，體重和CIBDAI評分無法用於犬隊列之間的比較。

報導了2項RCT評估飲食對患有CE的貓的影響的結果。在一項隨機、雙盲臨床試驗中，55隻患有慢性腹瀉的寵物貓隨機接受低脂肪（10%）或高脂肪（23%）飲食，為期6周，作為前期幹預。要求客戶每周記錄糞便評分和嘔吐發作的發生率，並在第0、1、3和6周對結果進行分析。結果表明，試驗飲食之間的臨床反應沒有差異，糞便評分早在1周就有所改善，3周時最大改善。在第二次RCT中，對10隻患有CE的貓評估了水解大豆飲食的功效。貓在進入時被隨機餵食水解大豆蛋白飲食或商業處方腸道飲食。陽性臨床反應定義為胃腸道症狀停止。在為期4周的試驗期內，使用水解大豆飲食的10隻貓中有7隻解決了胃腸道症狀，而使用處方飲食的10隻貓中有3隻解決了胃腸道症狀。儘管觀察到對飲食幹預的不同臨床反應，但水解大豆飲食的效果與處方飲食相比沒有統計學差異。重要的是，這一觀察結果可能受到參加試驗的貓的數量的影響，因為貓的數量太少，無法檢測出差異。

三級證據研究

在一項隊列研究中，65隻患有FRE或IBD的犬中有39隻(60%)在餵食限制抗原的鮭魚和大米至少10天後出現反應。臨床症狀的嚴重程度通過CIB-DAI評分法進行評分。兩組治療後CIBDAI評分均顯著下降(在患有FRE的犬中，治療前為74%中度至重度，治療後為8%；在患有IBD的犬中，治療前85%為中度至重度，而治療後為32%)。

在一項對203隻CE犬的短期和長期轉歸的回顧性隊列研究中，將131隻(64%)FRE犬的結果與33隻(16%)接受抗菌藥物(即ARD)治療的犬和39隻(19%)接受免疫抑制藥物(即SRD)治療的犬進行了比較。為FRE犬開出的飲食包括排除飲食(55%)、水解飲食(44%)和自製飲食。與ARD組相比，在出院後4-8周，以及在出院後6個月至1年，與ARD組和SRD組相比，患有FRE的犬表現出明顯更好的結果(降低的臨床活動評分)。餵食排除飲食或水解飲食的FRE病犬的結果沒有差異。

另一項研究報導了55隻具有CE臨床症狀的貓在飲食排除除試驗中的臨床反應。在這項描述性單組隊列研究中，49%患有慢性胃腸道症狀的貓對飲食調整作為主要治療幹預有反應。當餵食2種商業飲食中的1種時，55隻患有CE的貓中的16隻(29%)被診斷為食物敏感。另外11隻貓(20%)的胃腸道症狀在排除除飲食中消失，但在用它們的原始食物刺激後沒有復發。對食物最敏感的貓的臨床症狀在排除飲食的3-5天內迅速消失。對食物敏感的貓通常對牛肉和穀物有不良反應，包括小麥、玉米和大麥。

在一項單獨的前瞻性非隨機隊列研究中，23隻患有IBD（74%）或FRE（26%）的貓對單獨（FRE）或與聯合應用潑尼松龍（IBD）的排除除飲食試驗完全有反應。使用GI體徵和實驗室標記物（如貓CE活性指數）評估受影響貓的臨床反應，以確定病情緩解。

總結

RCT有強有力的證據支持給患有CE的犬和貓餵食排除飲食的建議(I級證據)。此外，其他幾項描述性隊列研究和非隨機試驗(III級證據)支持短期和長期維持臨床緩解飲食試驗的建議。支持在貓的CE管理中進一步限制某些飲食成分(例如，選擇的蛋白質、穀物)的建議的證據基於飲食排除試驗和對照臨床報告(III級證據)。不可能確定哪種形式的飲食(例如，新的完整蛋白或水解產物)在調節犬和貓的胃腸道症狀方面最有效。

抗菌藥物通常被認為是犬貓CE後續治療(如飲食、抗菌藥物、皮質類固醇以及其他免疫抑制藥物)的主要成分。據推測，抗菌藥物用於對抗可能引發和驅動宿主炎症反應的微生物生態失調的影響。使用甲硝唑或泰樂菌素的抗微生物試驗顯示了對一組診斷為CE的動物的療效(表3)。儘管大量試驗報告了在犬和貓中使用甲硝唑後症狀緩解，但抗菌藥物經常與飲食和其他藥物(如糖皮質激素)結合使用，這使得關於哪部分臨床反應是由抗菌藥物單獨引起的解釋變得混亂。

一級證據研究

泰樂菌素反應性腹瀉(TRD)在犬中被描述為ARD的一種形式，其通常影響中年大型犬，導致慢性或間歇性小腸或大腸腹瀉。在1項RCT，在71隻對泰樂菌素給藥有反應的間歇性腹瀉的犬中研究了泰樂菌素的效果。採用安慰劑對照、隨機、雙盲的研究設計，犬以2:1的比例接受泰樂菌素和安慰劑，並隨訪超過2個月。治療結果評估為治療期最後3天分配的糞便稠度得分的平均值。結果表明，61隻登記的犬中有27隻在研究期間出現腹瀉，與安慰劑組(2/7，29%)相比，接受泰樂菌素組(17/20，85%)的犬在研究完成時具有正常糞便稠度的百分比更高(P80%）相似。與治療前濃度相比，兩種治療都降低了CRP。在一項相關研究中，與對照犬相比，早期RCT犬的血清鈣保護蛋白濃度增加。儘管結果表明，血清鈣保護蛋白濃度的測定有助於檢測基線炎症，但糖皮質激素治療導致血清鈣保護素濃度升高，儘管臨床緩解。

一項獨立的雙盲RCT比較了布地奈德和潑尼松對犬IBD的誘導治療。將40隻患有IBD的犬隨機接受布地奈德或潑尼松每日給藥，持續6周，以緩解率(治療後基線CIBDAI降低>75%)和不良反應作為結果指標。在治療組之間沒有觀察到緩解率的差異。寵物主人報告的不良反應的頻率和嚴重程度在兩個治療組中相似。

三級證據研究

雖然大多數患有IBD的犬對免疫抑制劑量的皮質類固醇有反應，但一部分動物最初對誘導沒有反應，或者在治療數月後會復發。獨立的研究調查了環孢菌素A(CsA)作為單藥治療對犬的類固醇難治性IBD的療效。在一項單組描述性隊列研究中，14隻患有IBD的犬接受了長達2年的潑尼松龍治療，臨床反應最小，每天一次，持續10周。結果測量包括臨床疾病活動性(CIBDAI評分)和組織病理學評分。結果表明，在CsA治療後，14隻IBD犬中有12隻臨床症狀明顯改善，腸黏膜細胞浸潤(如CD3 T細胞)數量減少。另一項描述性隊列研究調查了CsA在8隻對糖皮質激素治療無效的IBD犬中的治療效果。這些犬經歷了如上所述的相同治療方案，並使用類似的炎症臨床和組織病理學指標進行評估。長期隨訪顯示，8隻IBD犬中的2隻和10隻PLE犬中的7隻對CsA治療反應良好，並從安樂死中獲救。

總結

幾項隨機對照試驗提供了高質量的證據，支持對患有特發性IBD的犬使用糖皮質激素作為誘導治療的建議。獨立的試驗表明，潑尼松單藥治療與單獨使用布地奈德或潑尼松聯合MET治療一樣有效。一項單一的前瞻性隊列研究表明，潑尼松龍治療對IBD貓有效(III級證據)。支持對類固醇難治性IBD犬使用CsA的建議的證據基於幾項小型描述性隊列研究(III級證據)。

對患有CE的犬和貓最常見的處方治療是針對抑制引起慢性胃腸道症狀的過度活躍的免疫反應。然而，非免疫抑制療法有著重要的作用，它可以減少黏膜炎症，對抗微生物生態失調，並促進對患者更有利的風險效益。這種需求促使臨床評估幾種替代/補充療法，包括益生菌、益生元和合生元治療CE(表5)。

一級證據研究

益生菌被定義為對宿主有益的細菌，對希望使用「天然」治療方法的臨床醫生和客戶具有廣泛的吸引力。在一項開放性試驗中，研究了多菌株益生菌(VSL#3)治療犬IBD的功效。在IBD診斷後，20隻犬被隨機分配接受多菌株益生菌治療(n=10)或組合藥物(潑尼松 MET)治療(n=10)，每天給藥持續8周。結果包括疾病活動性(CIBDAI評分)、組織學指標、上皮緊密連接蛋白(TJP)表達和糞便微生物群組成。在研究的短期過程(8周)中，兩個治療組的犬的胃腸道疾病的臨床症狀都消失了。儘管用益生菌或藥物治療與臨床和組織病理學改善相關，但只有益生菌顯示出在患有IBD的犬的腸中上調TJP的表達。這些犬中TJPs表達的增加可能表明與益生菌治療相關的上皮屏障完整性的增強。

一項獨立的RCT研究了多菌株益生菌對IBD犬黏膜微生物群的影響。34隻患有IBD的犬隨機接受標準治療(即，排除飲食 潑尼松),有或沒有益生菌。使用FISH在可量化的基礎上評估內鏡活檢標本的組織切片的黏膜細菌。在IBD治療8周之前和之後評估疾病活性（CIDDAI評分）以及黏膜微生物群和TJP表達的變化。兩種處理都以相似的方式增加了粘附粘液中的細菌總數和個體種類。儘管兩種治療都與快速和漸進的臨床緩解相關，但兩組患者的組織病理炎症均未明顯改善。與早期臨床試驗相似，益生菌治療犬的上皮TJP表達增加。

低聚半乳糖(GOS)對健康貓和IBD貓的糞便微生物群的影響最近在一項隨機、雙盲、交叉研究中進行了評估。在為期3周的時間內，給對照貓和IBD貓餵食添加GOS的飲食，使用8探針FISH陣列評估糞便微生物群。總的來說，動物間微生物組成的差異很大。儘管雙歧桿菌屬物種增加的趨勢。這在健康貓或患有IBD的貓中沒有統計學意義。登記的動物數量少，加上動物間微生物區系的廣泛差異，限制了我們研究的統計能力。

另一項RCT研究了對患有IBD的犬的長期管理(180天),使用含有硫酸軟骨素和益生元(即抗性澱粉、β-葡聚糖和甘露寡糖)的補充劑，結合水解飲食。終點包括臨床症狀、腸道組織病理學、糞便微生物群以及炎症和氧化應激的血清生物標誌物。最終數據分析(補充:n=9隻犬；安慰劑:n=10隻犬)表明，CIBDAI評分、組織病理學損傷和糞便微生物群在任何時間點組間均無差異。儘管結果表明補充劑給藥後選擇的血清生物標誌物發生了有利的變化，但樣本量很小，該研究可能不足。

一項RCT研究了口服益生元與益生菌（合生元）聯合使用對患有CE的犬的臨床療效。前瞻性招募診斷為CE的犬接受水解排除飲食加上含有糞腸球菌（EF）的合生產物或安慰劑6周。在招募的45隻犬中，12隻完成了臨床試驗，其中7隻犬接受了合生元治療，5隻犬接受安慰劑治療。在臨床療效、組織學或任何炎症基因的表達方面，各組或治療之間沒有差異。由於研究的動力不足，無法在6周內確定EF是否具有有益的效果。第二次RCT，使用相同的合生元和水解抗原飲食，在12隻接受慢性FRE治療的犬中，炎症相關基因表達沒有差異。

四級證據研究

最近在一項小型概念驗證研究中報導了幹細胞療法在患有CE的貓中的應用。已證明間充質幹細胞(MSCs)通過改變細胞因子分泌來改變宿主反應並減少人類炎症；與T細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和樹突細胞的直接相互作用；通過增加調節性T細胞的數量。在該單一報告中，同種異體脂肪來源的貓MSCs(fMSCs)用於治療7隻患有慢性腹瀉(>6個月持續時間)的貓，而4隻具有類似GI症狀的貓以盲法接受安慰劑。研究目標包括使用客戶問卷確定幹細胞治療的安全性和有效性。在第二次fMSC或安慰劑治療之前和之後2周，將所有者的反應製成表格。在fMSC治療的貓中沒有觀察到副作用。7隻接受fMSC治療的貓中有5隻的主人報告了胃腸道症狀的顯著改善或消退。安慰劑治療貓的主人報告說臨床症狀沒有變化或惡化。在研究過程中，飲食、補充劑或處方藥物沒有發生變化，或者進入研究不需要組織病理學診斷。

總結

來自不同RCT的I級證據表明，多菌株益生菌可調節TJPs的表達，這可能會積極影響腸屏障功能，從而減少腸道炎症。然而，在兩個試驗中，犬也被餵食排除飲食，並且仍然有可能有益的臨床反應至少部分歸因於飲食幹預。這些不同的研究表明，在連續治療2個月後進行評估時，益生菌治療對治療前後的黏膜組織病理學有不同的影響。益生菌在維持CE長期臨床緩解方面的功效和有效性尚未報導。評估益生元或合成生物製劑對患有CE的犬和貓的治療效果的單獨研究缺乏動力，因此沒有提供臨床相關數據進行評估。一份關於在CE定義不明確的貓中使用MSCs的報告（IV級證據）。

我們的敘述性綜述基於廣泛的文獻檢索，全面總結了關於犬貓CE治療的現有證據。在犬類CE治療的嚴格審查中的一個挑戰是3種主要類型(FRE、ARD和SRD)的重疊特徵，這使得除了通過對治療的反應之外，很難區分疾病的不同形式。重要的是，治療方法受到以下因素的影響:對品種相關問題的懷疑、患者的年齡、胃腸道症狀的嚴重程度、血清白蛋白和鈷胺素的濃度、內鏡下的黏膜表現以及組織病理學變化的存在，如細胞浸潤的類型和程度、黏膜細菌的存在以及絨毛萎縮、潰瘍或糜爛、淋巴管擴張或隱窩膿腫的結構變化，或這些變化的組合。

大多數臨床醫生傾向於首先進行治療試驗，保留內窺鏡檢查或手術以獲得反應不良或無反應患者的腸道活檢標本，並確認腸道炎症的存在和嚴重程度，同時排除其他腸道疾病，如胃腸道組織胞漿菌病和淋巴瘤。在幾份報告中，感染FRE病毒的犬比感染SRD病毒的犬更年輕，而且最常出現大腸疾病的症狀。與患有ARD和SRD的犬相比，它們通常表現出較低的臨床疾病活動性和正常的血清白蛋白濃度。對飲食改變的臨床反應通常在改變飲食的1-2周內是迅速的。如果兩種不同飲食的飲食試驗不成功，那麼應該嘗試飲食輔助治療。對抗生素有反應的犬通常是較年輕的大型犬(德國牧羊犬、蘇格蘭牧羊犬和金毛尋回犬)。儘管已經在患有ARD的犬中觀察到對MET和泰樂菌素的短期反應，但是描述胃腸道症狀的長期控制的研究很少。使用FISH來鑑定黏膜相關細菌，例如在患有GC的拳師犬和法國鬥牛犬中發現的AIEC，可以確認感染因子的存在和抗菌試驗的需要。一般來說，患有SRD的犬是中年或更老的犬，並且具有更嚴重的臨床疾病表型、異常的血清白蛋白和鈷胺素濃度、內鏡黏膜異常和腸活檢標本中不同程度的組織病理學(主要是淋巴細胞-漿細胞浸潤)炎症。患有輕度至中度疾病的犬通常採用逐步增加的方法進行治療(即，首先進行飲食試驗，然後進行抗菌試驗，如果觀察到先前的反應不充分或失敗，則使用免疫抑制藥物，如潑尼松或潑尼松龍)。對於患有中度至重度臨床疾病的其他犬，使用逐步減少的方法，從一開始就同時給予飲食、抗菌劑和皮質類固醇或其他免疫抑制藥物治療，然後對反應良好的患者停用免疫抑制藥物和抗菌劑。

檢索到的文獻產生了一些設計良好的RCT(犬:n=11貓:n=2)涉及飲食，抗菌，免疫調節，或替代或補充治療，大多數幹預措施針對IBD。值得關注的事實是，幾項臨床研究是小規模、動力不足的調查，產生的數據沒有或只有有限的統計學意義。因此，我們用隊列研究(即，在一段較長的時間內跟蹤犬或貓的發展情況的研究)補充了這些RCT數據，以提供對非RCT治療的額外循證評價。

RCT有強有力的證據支持對患有CE（I級證據）的犬和貓進行排除飲食的建議。除了上述RCT之外，其他利用控制、排除和水解飲食譜的犬和貓的EBM數據表明，對CE進行營養治療是非常有益的。此外，2項研究提供了令人信服的證據，證明在餵飼抗原限制性飲食時，CE犬的長期（幹預後3年內）臨床緩解。儘管犬的總反應率通常超過50%，但無論飲食是作為主要的還是輔助的幹預，貓的總反應更高。一些患者在重新飼餵（如果進行）其原始飲食後不會復發的原因尚不完全清楚，這一策略仍然是個體臨床醫生使用的一種反覆試驗的方法。

CE藥物選擇的考慮因素包括藥物類別（糖皮質激素、抗生素、免疫抑制劑）、疾病表型（ARD、IBD、蛋白丟失性腸病[PLE]、類固醇難治性疾病）、治療階段（誘導治療、維持治療、突發、難治性疾病）、，和組織病理學損傷（淋巴細胞漿細胞性腸炎、肉芽腫性結腸炎、腸淋巴管擴張症）。有一級證據表明，大多數IBD犬對單藥糖皮質激素誘導治療臨床疾病有反應。使用免疫抑制藥物方案評估長期（3年以上）控制的研究提供了較少令人信服的緩解成功證據。在少數動物（n=22）中，只有很少的證據（III級證據）表明CsA用於治療犬類固醇難治性CE。據傳聞，其他藥物，包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、來氟米特和黴酚酸酯已被用於治療貓和犬的CE，但設計良好的研究尚未報導。

根據我們搜索詞的選擇，犬的蛋白質丟失性腸病並不是我們綜述中包含的一種特定形式的CE。相反，我們選擇不包括診斷為原發性腸淋巴管擴張症的研究，因為對這種不同形式的PLE的治療建議似乎沒有那麼武斷，主要基於低脂飲食的飲食幹預。然而，其他一些研究描述了患有CE和PLE的犬，其乳絨毛改變的組織病理學損害伴隨著固有層細胞炎症。在1項描述性隊列研究中，苯丁酸氮芥 潑尼松龍與硫唑嘌呤 潑尼松聯合治療與PLE並發CE的犬的6個月存活率較高相關。

抗生素作為經驗性治療在患有CE的犬和貓中有著悠久的使用歷史。不幸的是，這種抗生素的歷史性使用得到了大規模、隨機、安慰劑對照實驗的相對微弱的支持。幾個小病例系列支持恩諾沙星在治療犬GC中的作用(III級證據)。為在患有IBD的貓中使用MET提供支持(III級證據)的研究主要基於4個回顧性病例系列的結果。此外，急性和慢性使用抗生素的併發症仍然是臨床關注的問題。例如，廣譜抗菌劑可導致包括腹瀉在內的胃腸道症狀，在一些患有GC的犬中可觀察到耐恩諾沙星AIEC的出現，MET和泰樂菌素均與健康犬在服用抗菌劑後的微生物群紊亂有關。此外，最近關於患有傳染性腸炎的人和犬的流行病學數據表明，暴露於抗生素是一部分患者在以後的生活中發生IBD的風險因素。

包括IBD和腸易激症候群在內的消化系統疾病患者越來越多地使用補充和替代藥物。一些常用的治療方法包括益生菌、益生菌、魚油、蘆薈和薑黃(http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/inflammatory-bowel-disease/basics/alternative-medicine/con-20034908)。然而，很少有關於它們在人類或犬貓身上的安全性和有效性的精心設計的研究。來自RCT的證據(I級研究)表明，多菌株益生菌有利於誘導IBD病犬病情緩解。由於益生菌的作用可能是菌株特異性的，多菌株產品可能是最有效的，但這些研究的結果不應外推到含有不同細菌菌株的不同益生菌。值得注意的是，有臨床證據表明，多菌株益生菌可增加腸道上皮TJP的表達，當用於緩解疾病的飲食治療時，可改善腸道屏障的完整性。

糞便微生物群移植(FMT)是另一種治療無應答性CE的潛在選擇，但僅發表了單一病例報告。有一份初步臨床和微生物組評估報告，對一隻患有難治性IBD的犬和一隻在FMT後出現無反應性CE的貓進行了評估。在該病例系列中，通過灌腸給兩位患者施用新鮮糞便，並且貓還通過內窺鏡遞送接受糞便懸浮液進入十二指腸。在FMT之前和之後收集糞便樣本，並使用16SrRNA細菌基因的下一代測序評估組成變化。FMT後，兩位受試者的糞便濃度迅速改善(24小時)，其他胃腸道症狀大多減輕。糞便樣本在第2天與供體進行系統發育聚類，但在治療後物種豐富度隨著時間的推移而降低。在一個單獨的病例系列中，FMT用於8隻患有難治性產氣莢膜梭狀芽孢桿菌感染相關腹瀉的犬。作為門診治療，在所有8隻犬中通過灌腸施用供體糞便。結果表明，FMT成功地使所有8隻犬的糞便性狀正常化，8隻犬中有6隻的FMT後PCR檢測結果為產氣莢膜梭狀芽孢桿菌α毒素基因表達陰性。最近的一份報告提出了FMT在患有CE的犬和貓中的臨床適應症和給藥技術。

腸幹細胞(ISCs)可以在體外分離和培養，產生稱為類有機物的三維自組織結構。類器官類似於體內的腸上皮，因為它們具有隱窩和絨毛區域，包含促進黏膜再生的多種細胞類型。研究表明，在適當的體外培養條件下，小鼠、人類和其他物種的ISCs被組織成腸器官樣。最近已經描述了來源於犬ISCs的腸器官樣體，其可以在治療犬的IBD和其他形式的CE中提供再生應用。ISCs在實驗性結腸炎模型中的成功移植表明，它們粘附並成為上皮的整合部分，從而改善黏膜癒合。最後，犬ISCs為進行高通量療效和毒性研究提供了獨特的藥物篩選平臺，可直接轉化為CE患者的藥理學研究。

總之，有一些設計良好的試驗（RCT等）為CE犬和貓定義了最佳治療方案。目前關於CE的EBM治療指南見表6與具有CE的貓相比，犬的CE治療（I級證據的例子）的EBM數據明顯更多（沒有證據表明I級試驗的證據不太有力的證據為治療建議）。應首先推薦支持其療效的最有力證據的治療，同時考慮財務資源和客戶偏好。正如其他人所指出的，假設由較弱形式的證據支持的治療對某些CE患者可能無益是錯誤的。

這項工作是在愛荷華州立大學和明尼蘇達大學進行的。

AlbertE.Jergens目前擔任ExegiPharma的顧問。AnnetteO'Connor擔任獸醫內科雜誌的副主編。她沒有參與這份手稿的審查。

作者聲明沒有標籤外使用抗菌藥物。

作者聲明不需要IACUC或其他批准。

作者聲明本研究不需要人類倫理批准。

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