一種治療脂肪肝的藥物組合物及其製備方法
2023-11-11 21:26:52 2
專利名稱：一種治療脂肪肝的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製劑、製備方法和質量檢測方法，具體涉及一種治療脂肪肝的藥物組合物及其製劑、製備方法和質量檢測方法，屬製藥技術領域。
背景技術：
近年來，隨著人們生活水平的不斷提高和飲食結構的改變，脂肪肝的發病率呈明顯上升趨勢。脂肪肝的發病主要與肝脂質代謝異常、肥胖、長期大量飲酒、糖尿病、病毒性肝炎等有關，可逐漸進展為肝硬化、肝癌等終末期肝病。目前對脂肪肝的治療以合理飲食、禁酒、增加運動為主的生活方式的幹預較為有效，但患者依從性不夠。臨床上尚缺乏療效較為理想的抗脂肪肝藥，已報導的考來烯胺、煙酸肌醇酯、苯扎貝特、吉非羅齊等藥物雖然可以 從不同環節抑制脂肪肝，但不良反應多、療程長、故臨床應用受到限制。中醫認為脂肪肝病因為酒食不節、或感受溼邪，或嗜食肥甘等而致肝失疏洩，溼熱蘊結，血脈瘀阻而形成，在治療脂肪肝方面具有明顯優勢。
發明內容
本發明目的在於提供一種治療脂肪肝的藥物組合物及其製劑，本發明第二個目的在於提供該藥物組合物的製備方法，本發明第三個目的在於提供該藥物組合物的質量檢測方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的。本發明藥物組合物的原料藥組成為 茵陳50 250重量份、龍膽40 200重量份、桅子15 85量份、大黃3 18重量份、白苟10 50重量份、甘草10 50重量份、二七14 70重量份、蛇膽I 6重量份、牛黃I 4重量份、人工磨香0. 5 2. 5重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳150重量份、龍膽120重量份、桅子50重量份、大黃10重量份、白苟30重量份、甘草30重量份、三七42. 5重量份、蛇膽3. 5重量份、牛黃2. 5重量份、人工磨香I. 5重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳60重量份、龍膽190重量份、桅子18重量份、大黃16重量份、白苟12重量份、甘草48重量份、三七15重量份、蛇膽6重量份、牛黃I重量份、人工麝香2. 5重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳240重量份、龍膽50重量份、桅子82重量份、大黃4重量份、白苟48重量份、甘草12重量份、三七68重量份、蛇膽I重量份、牛黃4重量份、人工麝香0. 5重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳90重量份、龍膽170重量份、桅子30重量份、大黃14重量份、白苟18重量份、甘草42重量份、三七25重量份、蛇膽4重量份、牛黃I. 5重量份、人工麝香2重量份。
本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳210重量份、龍膽70重量份、桅子70重量份、大黃7重量份、白苟42重量份、甘草18重量份、三七58重量份、蛇膽3重量份、牛黃3. 5重量份、人工麝香I重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳120重量份、龍膽140重量份、桅子40重量份、大黃12重量份、白苟24重量份、甘草36重量份、三七35重量份、蛇膽5重量份、牛黃2重量份、人工麝香I. 5重量份。本發明藥物組合物的原料藥組成優選為茵陳180重量份、龍膽100重量份、桅子60重量份、大黃9重量份、白苟36重量份、甘草24重量份、三七48重量份、蛇膽2重量份、牛黃3重量份、人工麝香I. 5重量份。
取本發明中藥組合物原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成臨床可接受的各種製劑包括但不限於散劑、片劑、茶劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、蜜丸、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋製劑、控釋製劑、速釋製劑、口服液體製劑或注射製劑。本發明中藥組合物的製備方法包括如下步驟A.取大黃、白芍、三七粉碎得細粉1，取蛇膽、牛黃、人工麝香，粉碎得細粉2 ；B.取茵陳、龍膽、桅子、甘草等四味藥材經過常規的中藥水提、醇沉工藝，得稠膏； C.在稠膏中加入細粉I、細粉2及及常規輔料製備成臨床可接受的製劑。所述步驟B具體可以為茵陳、龍膽、桅子、甘草四味藥材加入水提取I 3次，每次加5 10倍量水，每次I 3小時，濾過，合併濾液濃縮至相對密度為I. 200 I. 230(40°C 50°C時測定);加乙醇使藥液含醇量達70%，靜置，取上清液，回收乙醇並繼續濃縮至相對密度為I. 25 I. 30 (900C -100°C時測定)的稠膏。所述步驟C具體可以為在稠膏中加入細粉I、細粉2及及常規輔料，混合，制粒，乾燥，製成口服固體製劑片劑、顆粒劑、膠囊劑、茶劑、散劑、丸劑。優選地，本發明中藥組合物片劑的製備方法為A.取大黃、白芍、三七粉碎得細粉1，取蛇膽、牛黃、人工麝香，粉碎得細粉2 ；B.取茵陳、龍膽、桅子、甘草等四味藥材加入水提取2次，第一次加8倍量水，第二次6倍量水，每次2小時，濾過，合併濾液濃縮至相對密度為I. 200-1. 230 (40°C 50°C時測定)，加乙醇使藥液含醇量達70%，靜置，取上清液，回收乙醇並繼續濃縮至相對密度為
I.25-1. 30 (900C -100°C時測定)的稠膏；C.在稠膏中加入細粉I、細粉2及適量輔料混合制粒，乾燥，壓片，每片0.5g，即得。本發明中藥組合物製劑的質量檢測方法包括如下鑑別方法中的一種或兩種。a.取本發明藥物組合物製劑日服用成品量的1/2，加甲醇20ml，加熱回流30分鐘，濾過，濾液蒸乾，殘渣加甲醇Iml使其溶解，作為供試品溶液；另取桅子苷對照品適量，加甲醇製成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各6 V- 1，分別點於同一娃膠G薄層板上，以10 30 :1 3 :1的醋酸乙酯一甲醇一水為展開齊U，展開，取出，晾乾，噴以5%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色斑點。b.取鑑別a項下的樣品溶液，作為供試品溶液；另取芍藥苷對照品適量，加甲醇製成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液8 yl，對照品溶液6 V- I,分別點於同一娃膠G薄層板上，以10 30 :1 3 :1的醋酸乙酯一甲醇一水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色斑點。所述的取對照品適量按中華人民共和國藥典常規取樣量而定。本發明藥物組合物以清利溼熱的要藥茵陳為君藥；龍膽可助茵陳清熱燥溼、瀉火解毒，為其臣藥；桅子、蛇膽、大黃清熱瀉火解毒，牛黃清心瀉火，加強君臣藥清瀉肝膽實火之功；肝為剛髒，喜條達而惡抑鬱，故在苦寒之中加入苦酸微寒的白芍以養血、柔肝止痛；以甘微苦溫之田七、辛溫之麝香活血消瘀，防苦寒傷中之弊，溫性藥物與苦寒藥相伍又溫而不燥，共為佐藥。甘草甘平，助白芍緩急止痛，緩和藥性且防苦寒之品傷胃，為使藥。全方配伍合理，用藥相宜，共奏清肝利膽，利溼退黃、活血消瘀的功效。本發明組合物製劑的鑑別方法通過對各藥材的篩選，選擇出鑑別藥材，確定鑑別方法，實驗結果顯示樣品斑點清晰，分離效果好，且陰性對照無幹擾，可以達到對產品質量進行有效控制的目的。
本發明中藥組合物具有清肝利膽，消炎鎮痛的功能。藥效學比較試驗表明能顯著的降低脂肪肝模型大鼠血液中膽固醇(TC)和肝組織中膽固醇及脂質過氧化產物(MDA)的含量，對防治脂肪肝有一定的作用，可用於治療急慢性肝炎、肝硬變。下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例I本發明組合物製劑對大白鼠實驗性脂肪肝的藥效比較試驗一、實驗目的觀察本發明組合物製劑對大鼠脂肪肝(FLD)模型的作用，為本發明 組合物製劑具有防治脂肪肝作用提供藥效學實驗依據。二、實驗材料(一)實驗動物清潔級大白鼠，SD,6，120 140g，110隻，合格證0023665，上海斯萊克實驗動物有限責任公司。(二)試驗藥物本發明組合物片劑(商品名片仔癀肝寶，按實施例I方法製備):未製劑原粉，呈黃褐色顆粒，每克含生藥2. 916g,批號0608001。試驗時用蒸懼水配製。(三)其他藥品及試劑I、膽固醇白色結晶，生化試劑，北京奧博星生物技術責任有限公司，批號20060911。2、脫氧膽酸鈉類白色粉末，生化試劑，北京奧博星生物技術責任有限公司，批號20060931。3、丙硫氧嘧啶片50mgX100片，南通精華製藥有限公司，生產批號060201。4、吐溫-80 :500ml，CP，天津市博迪化工有限公司，生產日期同批號2006年9月8曰。5、1,2-丙二醇500ml，AR，天津市博迪化工有限公司，生產日期同批號2006年9
月30日。6、無水乙醇500ml，AR，上海振興化工一廠，批號20060830。7、超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒南京建成生物研究所，批號20061107。8、丙二醛(MDA)試劑盒南京建成生物研究所，批號20061107。9、羥脯氨酸(HPY)試劑盒南京建成生物研究所，批號20061107。
10、甘油三酯(TG)試劑盒中生北控生物科技股份有限公司，批號061081。11、總膽固醇(TC)試劑盒中生北控生物科技股份有限公司，批號060281。12、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)試劑盒賴氏改良法,北京北化康泰臨床試劑有限公司，批號:060906。13、天門冬氨基轉氨酶(AST)試劑盒賴氏改良法，北京北化康泰臨床試劑有限公司，批號:060904。14、三氯甲烷500ml，AR，汕頭市達濠精細化學品公司，批號20060310。15、甲醇500ml，AR，上海振興化工一廠，批號200609014。16、冰醋酸500ml，AR，上海振興化工一廠，批號試-2005-11-01。
17、東寶甘泰(複方蛋氨酸膽鹼片):0. 43g/片(含藥量0. 21g/片)，通化東寶藥業、有限公司，批號060107。(四)主要儀器I、邁瑞BA-88半自動生化分析儀。2、分光光度計UV-9200。3、電子天平AL204梅特勒一託利多儀器(上海)有限公司。4、恆溫磁力攪拌器H01_3上海梅穎浦儀器儀表有限公司。三、實驗方法(一)實驗分組和劑量動物購進先適應性飼養一周。按體重分層隨機分成9組，正常對照組10隻，其餘每組11隻。臨床用量樣品均為lg，每日三次，換算為公斤劑量=3. 0 + 60kg=0. 05g/kg。大鼠劑量樣品均選用lg/kg, 2g/kg和4g/kg三個劑量，即相當於人臨床用量的20,40和80倍，各組灌胃容量均為15ml/kg。I、正常對照組不造模，生理鹽水灌胃；2、脂肪肝病模組造模+生理鹽水灌胃；3、陽性對照組造模+東寶甘泰I. Og/kgo7、片仔癀肝寶高劑量組造模+肝寶4. 0g/kgo8、片仔癀肝寶中劑量組造模+肝寶2. 0g/kgo9、片仔癀肝寶低劑量組造模+肝寶I. 0g/kgo(二)模型製作用酒精合併高脂飲食建立脂肪肝大鼠模型，採用脂肪乳灌胃法。脂肪乳配製取豬油25g放入燒杯中，磁力攪拌加熱至100°C，加膽固醇10g，溶化，再加入丙基硫氧喃唳lg，攪勻，加入20ml吐溫-80製成油相。另取一燒杯,加入50%乙醇25ml,再加I. 2-丙二醇20ml,加熱至60°C,然後再加入2g脫氧膽酸鈉，攪拌全溶,製成水相。將水相緩慢加入油相，邊加邊混勻，即成脂肪乳100ml。冷藏備用，用時溫熱溶化。(三)給藥方法與造模同時開始，每天上午灌胃給藥，下午給脂肪乳15ml/kg灌胃(ig)，連續四周。(四)觀察指標
I、一般情況觀察包括精神狀態、活動、毛髮、大小便、食量(每日測飼料消耗量)、每周測體重一次，並按體重計算脂肪乳量和藥量灌胃。2、血清生化指標測定28天實驗結束時，給水禁食12h，稱重。斷頭取血3-4ml, _30°C保存，測血清TC(總膽固醇)，TG(甘油三酯)，ALT(丙氨酸氨基轉移酶)，AST (天門冬氨酸轉氨酶)。3、肝臟外觀觀察和肝指數測定觀察並記錄肝色澤、質地，稱肝重，計算肝指數(肝
重/體重比)。4、肝 TC、TG 的測定取肝右葉組織0. 5g，用4. 5ml氯仿甲醇(2: 1，V: V)，抽取脂質，不時搖動，放置過夜，4000r/min，離心lOmin，取上清液可溶部分，用邁瑞BA-88半自動生化分析儀測定TC、TG05、肝 MDA、SOD, HPY 的測定10%勻漿的製備同一部位取肝組織I. Og,加l_2ml冰生理鹽水作勻漿後定容至IOml。(I)SOD測定1%肝組織勻漿30 ill，按SOD測試盒說明書操作；(2) MDA測定10%肝組織勻漿0. Iml，按MDA試劑盒說明書操作。(3)肝蛋白測定0. 5%肝組織勻漿50 yl，按考馬斯亮蘭試劑盒說明書操作。 (4)羥脯氨酸測定(樣本鹼水解法)按羥脯氨酸測試盒說明書VI操作。實驗數據用SPSS13. 0統計軟體處理，比較組間差異的顯著性。四、實驗結果(一)一般情況試驗期間，正常組大鼠精神狀態好，活動正常，毛髮光澤，膚色紅潤，大小便正常，體重持續增長。模型組大鼠，造模一周後出現精神萎靡、活動減少，毛髮無光澤，灌脂肪乳時顯掙扎易怒現象，飼料消耗量比正常組少，體重增長較慢。第三周後出現稀軟的大便，甚至溏便，稀軟便持續至第四周實驗結束，且食量減少，體重增長緩慢。給肝寶大鼠一般情況比模型組稍好，第二周也出現毛髮松髒，嗜睡，灌脂肪乳時呈現反抗掙扎的易怒現象，大鼠體重的增長，隨著給藥劑量的增加而減慢，其中高劑量組大鼠體重增長較病模組慢(p〈0. 05)。實驗期間有的組出現個別動物死亡，結果見表I。表I實驗期間大鼠體重(g)的變化T I S )
權利要求
1.一種藥物組合物的製備方法，其特徵在於該製備方法包括如下步驟 A.取大黃、白芍、三七粉碎得細粉1，取蛇膽、牛黃、人工麝香粉碎得細粉2; B.取茵陳、龍膽、桅子、甘草等四味藥材經過常規的中藥水提、醇沉工藝，得稠膏； C.在稠膏中加入細粉I、細粉2及及常規輔料製備成臨床可接受的製劑； 所述藥物組合物的原料藥組成為茵陳50 250重量份、龍膽40 200重量份、桅子15 85量份、大黃3 18重量份、白芍10 50重量份、甘草10 50重量份、三七14 70重量份、蛇膽I 6重量份、牛黃I 4重量份、人工磨香O. 5 2. 5重量份。
2.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述步驟B為 茵陳、龍膽、桅子、甘草四味藥材加入水提取I 3次，每次加5 10倍量水，每次I 3小時，濾過，合併濾液濃縮至相對密度為I. 200 I. 230 (40°C 50°C時測定)；加乙醇使藥液含醇量達70%，靜置，取上清液，回收乙醇並繼續濃縮至相對密度為I. 25-1. 30 (90°C 100°C時測定)的稠膏。
3.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述步驟C為 在稠膏中加入細粉I、細粉2及及常規輔料，混合，制粒，乾燥，製成口服固體製劑片劑、顆粒劑、膠囊劑、茶劑、散劑、丸劑。
4.如權利要求I所述的製備方法，其特徵在於該製備方法為 A.取大黃、白芍、三七粉碎得細粉1，取蛇膽、牛黃、人工麝香粉碎得細粉2; B.取茵陳、龍膽、桅子、甘草等四味藥材加入水提取2次，第一次加8倍量水，第二次6倍量水，每次2小時，濾過，合併濾液濃縮至相對密度為I. 200 1.230 (40°C 50°C時測定)，加乙醇使藥液含醇量達70%，靜置，取上清液，回收乙醇並繼續濃縮至相對密度為1.25 I. 30 (90°C 100°C時測定)的稠膏； C.在稠膏中加入細粉I、細粉2及適量輔料混合制粒，乾燥，壓片，每片O.5g，即得； 所述藥物組合物的原料藥組成為茵陳150重量份、龍膽120重量份、桅子50重量份、大黃10重量份、白芍30重量份、甘草30重量份、三七42. 5重量份、蛇膽3. 5重量份、牛黃2.5重量份、人工磨香I. 5重量份。
5.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為 茵陳60重量份、龍膽190重量份、桅子18重量份、大黃16重量份、白芍12重量份、甘草48重量份、三七15重量份、蛇膽6重量份、牛黃I重量份、人工磨香2. 5重量份。
6.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為 茵陳240重量份、龍膽50重量份、桅子82重量份、大黃4重量份、白芍48重量份、甘草12重量份、三七68重量份、蛇膽I重量份、牛黃4重量份、人工磨香O. 5重量份。
7.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為 茵陳90重量份、龍膽170重量份、桅子30重量份、大黃14重量份、白芍18重量份、甘草42重量份、三七25重量份、蛇膽4重量份、牛黃I. 5重量份、人工麝香2重量份。
8.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為茵陳210重量份、龍膽70重量份、桅子70重量份、大黃7重量份、白芍42重量份、甘草18重量份、三七58重量份、蛇膽3重量份、牛黃3. 5重量份、人工磨香I重量份。
9.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為 茵陳120重量份、龍膽140重量份、桅子40重量份、大黃12重量份、白芍24重量份、甘草36重量份、三七35重量份、蛇膽5重量份、牛黃2重量份、人工麝香I. 5重量份。
10.如權利要求1-3所述任意一種製備方法，其特徵在於所述藥物組合物的原料藥組成為 茵陳180重量份、龍膽100重量份、桅子60重量份、大黃9重量份、白芍36重量份、甘草24重量份、三七48重量份、蛇膽2重量份、牛黃3重量份、人工麝香I. 5重量份。
全文摘要
本發明公開了一種治療脂肪肝的藥物組合物的製備方法，該方法包括如下步驟A.取大黃、白芍、三七粉碎得細粉1，取蛇膽、牛黃、人工麝香粉碎得細粉2；B.取茵陳、龍膽、梔子、甘草等四味藥材經過常規的中藥水提、醇沉工藝，得稠膏；C.在稠膏中加入細粉1、細粉2及及常規輔料製備成臨床可接受的製劑。所述藥物組合物的原料藥組成為茵陳50～250重量份、龍膽40～200重量份、梔子15～85量份、大黃3～18重量份、白芍10～50重量份、甘草10～50重量份、三七14～70重量份、蛇膽1～6重量份、牛黃1～4重量份、人工麝香0.5～2.5重量份。
文檔編號A61K36/744GK102727620SQ20121019601
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月14日 優先權日2012年6月14日
發明者曾金香, 洪緋, 潘傑, 黃進明 申請人:漳州片仔癀藥業股份有限公司