使用藻酸鹽低聚物和抗生素治療不動桿菌的製作方法

2023-11-11 20:25:37

專利名稱：使用藻酸鹽低聚物和抗生素治療不動桿菌的製作方法
使用藻酸鹽低聚物和抗生素治療不動桿菌本發明涉及使用藻酸鹽低聚物加強或改進抗生素(例如大環內酯類抗生素)抵抗不動桿菌生物體的功效、特別是抗生素(例如大環內酯類抗生素)抑制不動桿菌生物體生長的有效性(或功效)。本發明基於對藻酸鹽低聚物與抗生素之間抵抗不動桿菌的協同作用的觀察，因此提供了與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起使用(或者聯合或協同)的藻酸鹽低聚物，以抗擊某位置的不動桿菌汙染(即，建群)、抗擊不動桿菌微生物體的群體， 特別是治療受試對象的不動桿菌感染。不動桿菌是嚴格好氧的非發酵革蘭氏陰性桿菌的細菌屬。不動桿菌物種廣泛分布在自然界中，並可以長期生存在溼或幹的表面上。不動桿菌物種被認為對於健康對象是非致病的，但是越來越明顯的是，不動桿菌物種會在醫院環境中保持存在很長時間，並導致易感染患者的醫院內感染。鮑曼不動桿菌是醫院獲得性肺炎、特別是晚發性呼吸機相關性肺炎的常見致因，其可導致各種其他感染，包括皮膚和傷口感染、菌血症和腦膜炎。魯氏不動桿菌也與腦膜炎有關。包括溶血不動桿菌、約氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、抗輻射不動桿菌、 潭氏不動桿菌(Acinetobacter tandoii)、特氏不動桿菌(Acinetobacter t jernbergiae)、 湯氏不動桿菌(AcinetcAacter towneri)或鄔氏不動桿菌的其他不動桿菌物種也與感染有關。需要特別注意的是駐在中東(例如伊拉克)的美國士兵中鮑曼不動桿菌的流行。需要留心的是，事實上許多不動桿菌菌株似乎對於多種藥物具有抗性，因此使對不動桿菌感染和汙染的抗擊變得比較困難。細菌的多重抗藥性(MDR)描述的是以下情況， 其中細菌抵抗至少三類藥物，尤其是在細菌背景下抵抗至少三類抗微生物劑(或者更特別是抗菌劑)，特別是在本發明的背景下抵抗至少三類抗生素。一類抗生素與不同類抗生素是功能上不相關和/或結構上不相關的。細菌的MDR因此通常被稱作多重抗菌藥抗性或多重抗抗生素抗性。在本領域和本文中這兩個術語可以互換使用。顯示多重抗藥性表型(或多種抗菌藥/抗生素抗性表型)的細菌被稱作MDR細菌(或者有時稱作MAR細菌)。同樣，在本領域和本文中這兩個術語可以互換使用。但是，即便不動桿菌生物體是非MDR的，不動桿菌感染也會引起問題。因此，對於安全並有效地治療包括MDR不動桿菌的感染和汙染在內的不動桿菌感染和汙染存在著迫切的需求。藻酸鹽是(1-4)連接的β -D-甘露糖醛酸(M)和/或其C-5差向異構體α -L-古羅糖醛酸(G)的線性聚合物。藻酸鹽的一級結構可以顯著不同。M和G殘基可以被排列為鄰接的M或G殘基的均聚嵌段、排列為交替的M和G殘基的嵌段，並且可能發現單個M或G 殘基將這些嵌段結構隔開。藻酸鹽分子可以包含一些或所有這些結構，並且這些結構可能在整個聚合物中不均勻地分布。極端情況下，存在古羅糖醛酸的均聚物(聚古羅糖醛酸) 或甘露糖醛酸的均聚物(聚甘露糖醛酸)。間聚物已與海生褐藻(例如，叢梗藻屬、巨藻屬和海帶屬的某些種)和如銅綠假單胞菌和棕色固氮菌等細菌分離。其他假單胞菌(例如，螢光假單胞菌、惡臭假單胞菌和門多薩假單胞菌)保持產生藻酸鹽的遺傳能力，但在野外它們不產生可檢測水平的藻酸鹽。通過突變，這些非生產性的假單胞菌可以被誘使而穩定產生大量藻酸鹽。
藻酸鹽作為聚甘露糖醛酸合成，並且G殘基通過差向異構酶(特別是C-5差向異構酶)在聚合物中M殘基上作用而形成。在提取自藻類的藻酸鹽的情形中，G殘基主要被排列為G嵌段，這是因為在藻類中參與藻酸鹽生物合成的酶優先將G殘基引入來與另一個G 鄰接，從而將M殘基的延伸鏈轉化成G嵌段。對這些生物合成系統的明晰已經使得能夠生產具有特定一級結構的藻酸鹽(WO 94/09124、Gimmestad，M等，Journal of Bacteriology, 2003，第 185 卷(12)；3515-3523 和 WO 2004/011628)。藻酸鹽通常作為大型高分子量聚合物(例如，平均分子量為300，000道爾頓 500，000道爾頓)分離自天然來源。然而，已知這種大型藻酸鹽聚合物可以通過化學水解或酶水解而降解或斷裂，從而產生較低分子量的藻酸鹽結構。儘管重均分子量為約35，000 道爾頓的藻酸鹽已經被用在醫藥品中，工業上使用的藻酸鹽通常具有100，000道爾頓 300, 000道爾頓的重均分子量(這種藻酸鹽仍被認為是大型聚合物)。現已發現，藻酸鹽低聚物可以顯著增強抗生素(特別是包括大環內酯類抗生素， 以及其他類抗生素)抵抗不動桿菌生物體的作用，因此將藻酸鹽低聚物與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起使用構成了對於不動桿菌汙染和感染的非常有效的治療。藻酸鹽低聚物似乎在加強或增強抗生素抵抗不動桿菌屬的細菌的作用方面特別有效。換言之，對於該特定菌屬，藻酸鹽低聚物似乎表現出令人驚訝的與抗生素的協同作用。加強或增強抗生素作用的效果對於該菌屬而言特別顯著。因此，在第一方面中，本發明提供了一種改進抗生素(例如大環內酯類抗生素)功效、特別是抗生素(例如大環內酯類抗生素)抑制不動桿菌(更具體地表達則為不動桿菌生物體)或換言之不動桿菌屬的生長和/或生存力的有效性(或功效)(包括抑制不動桿菌群體的生長和單個不動桿菌生物體的生長)，所述方法包含將所述抗生素與藻酸鹽低聚物一起(協同或聯合)使用。 更具體而言，所述使用步驟可以包含在將不動桿菌生物體與抗生素(例如大環內酯類抗生素)接觸的同時、基本同時或之前將不動桿菌生物體與有效量的藻酸鹽低聚物接觸，所述有效量可改進抗生素(例如大環內酯類抗生素)的功效、特別是抗生素(例如大環內酯類抗生素)抑制不動桿菌生物體生長的有效性(或功效)。具體而言，將不動桿菌生物體與藻酸鹽低聚物接觸的步驟可以包括對受試對象、特別是需要該種治療的受試對象(例如被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象(或更具體地表達，所述不動桿菌為不動桿菌生物體))施用藻酸鹽低聚物。因此，本發明提供了一種藻酸鹽低聚物，所述藻酸鹽低聚物用於在治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或者具有被不動桿菌感染的風險(或更具體地表達，所述不動桿菌為不動桿菌生物體)的受試對象中與至少一種抗生素一起(或聯合或協同)使用。本發明的該方面還提供了一種治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌的風險的受試對象的方法，所述方法包含將有效量抗生素與有效量藻酸鹽低聚物一起施用於所述受試對象。「一起使用」具體指以下述方式施用藥用有效量的藻酸鹽低聚物和藥用有效量的抗生素，所述方式引起不動桿菌(更具體而言為不動桿菌生物體或其群體)在與抗生素接觸的同時、基本同時或之前與藻酸鹽低聚物接觸。可以使用任何臨床可接受的給藥方案來實現這一目的。本領域技術人員將能夠考慮任何相關可變因素(例如，施用途徑、生物利用度、所使用的低聚物和抗生素的藥物代謝動力學、受試對象身體狀況、細菌的位置等等)，以設計針對特定對象的適當的給藥方案。在一個實施方式中，藥用有效量的藻酸鹽低聚物在施用藥用有效量的抗生素同時、基本同時或之前施用。在另一實施方式中，低聚物與抗生素分開並於其後施用。本領域技術人員能夠輕易地設計給藥方案，以使抗生素對抵抗不動桿菌生物體的有效性的改善最大化。他也能夠根據其所面對的特定臨床情況選擇兩種活性劑的最佳組合。「一起使用」並不意味著各試劑存在於同一製劑或組合物中，因此即使在同時或基本同時使用或施用，藻酸鹽低聚物和抗生素也不需要(事實上大多數情況下不會)存在於同一組合物或製劑中，而可以分別施用。因此「分別」使用/施用包括同時或基本同時使用 /施用，或者在不同時間(例如依次)或根據所需劑量或使用方案以不同時間間隔使用/施用。術語「感染有」(或「感染」)在本文中被廣泛使用，其表示受試對象可以包含、含有或載有所討論的不動桿菌生物體，即，不動桿菌可以只是存在於受試對象之上或之中，並且這可以包括受試對象本體之中或之上的任何部位或位置。受試對象的感染並不必須像臨床疾病那樣明顯(即，感染導致受試對象出現臨床症狀)，當然這是包括在上述範圍內的。疑似被不動桿菌感染或具有感染不動桿菌風險的受試對象可以是曾與該不動桿菌生物體或被不動桿菌感染的受試對象接觸的受試對象，或者表現出不動桿菌感染的臨床體徵或症狀的受試對象(在疑似感染的情況下)，或者因一般性原因(例如由於受試對象的臨床狀態) 或特別地因所關注的不動桿菌而易於感染不動桿菌的受試對象。作為另外一種選擇，本發明提供了藻酸鹽低聚物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於與至少一種抗生素一起治療被不動桿菌(或者不動桿菌生物體或不動桿菌屬)感染、 疑似被其感染或具有被其感染的風險的受試對象。藥劑可以還包含所述抗生素(或多種抗生素)。藥劑可以是包含藻酸鹽低聚物和抗生素的單一組合物或製劑的形式，或者可以製備和使用分開的組合物或製劑，所述分開的組合物或製劑各自分別含有藻酸鹽低聚物或抗生素。因此，在一個更具體的方面中，本發明提供了藻酸鹽低聚物和至少一種抗生素在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療被不動桿菌(或者不動桿菌生物體或不動桿菌屬) 感染、疑似被其感染或具有被其感染的風險的受試對象。如上所述，抗生素可以與藻酸鹽低聚物分別應用或施用。因此，在另一個方面中，本發明提供了一種含有作為分別、同時或依次使用的聯合製劑的藻酸鹽低聚物和抗生素(例如一種或多種抗生素)的產品，所述產品用於在治療被不動桿菌(或者不動桿菌生物體或不動桿菌屬)感染、疑似被其感染或具有被其感染的風險的受試對象中分別、同時或依次使用。抗生素可以與藻酸鹽低聚物同時或依次應用或施用。如上所述，在一個實施方式中，抗生素與藻酸鹽低聚物同時或基本同時施用，而在另一個實施方式中抗生素在藻酸鹽低聚物之後施用。在又一個實施方式中，低聚物與抗生素分開並於其後施用。在藻酸鹽低聚物之前或之後立即或幾乎立即應用或施用抗生素包括在「基本同時」的範圍內。術語「幾乎立即」可以解讀為包括在之前應用或施用的一小時內、優選30分鐘內應用或施用。不過， 抗生素可以在藻酸鹽低聚物之後至少1小時、至少3小時或至少6小時以上應用或施用。在這些實施方式中，抗生素可以在另外應用或不另外應用藻酸鹽低聚物時應用或施用。藻酸鹽低聚物可以以多種應用方式在抗生素之前或在與其同時應用或施用，包括如上所述的在抗生素之後立即或幾乎立即應用或施用。在另一些實施方式中，抗生素可以在藻酸鹽低聚物之前(例如在藻酸鹽低聚物之前至少1小時、至少3小時、至少6小時)方便地應用或施用。在這些實施方式中，藻酸鹽低聚物可以在另外應用或不另外應用抗生素時應用或施用。 抗生素可以以多種應用方式在藻酸鹽低聚物之前或在與其同時應用或施用，包括如上所述的在低聚物之後立即或幾乎立即應用或施用。常用的是，將大環內酯類抗生素與低聚物同時或者在低聚物之前或之後幾乎立即應用或施用。不過，大環內酯類抗生素可以在藻酸鹽低聚物之後至少1小時、至少3小時、 至少6小時應用或施用。在這些實施方式中，大環內酯類抗生素可以在另外應用或不另外應用藻酸鹽低聚物時應用或施用。低聚物可以以多種應用方式在大環內酯類抗生素之前或在與其同時應用或施用。抗生素可以是任何抗生素。抗生素及其代表性成分的種類包括但不限於氨基糖苷(例如，丁胺卡那黴素、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布黴素)；碳頭孢烯(如氯碳頭孢)；第1代頭孢菌素(如頭孢羥氨苄、頭孢唑啉、頭孢氨苄)；第2代頭孢菌素(如頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢氨苄、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛)；第3代頭孢菌素 (如頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松)；第4代頭孢菌素(如頭孢吡肟)；大環內酯(如阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、醋竹桃黴素)；單環內醯胺(如氨曲南)；青黴素(如阿莫西林、氨苄青黴素、羧苄青黴素、鄰氯青黴素、雙氯西林、萘夫西林、苯唑青黴素、青黴素G、青黴素V、哌拉西林、替卡西林)；多肽抗生素(如桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B)；喹諾酮(如環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)；磺胺 (如磺胺米隆、磺胺醋醯、磺胺甲二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧苄啶磺胺甲基異噁唑)；四環素(如去甲基金黴素、強力黴素、米諾環素、土黴素、四環素)；甘氨醯環素(如替加環素)；碳青黴烯(如亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601)；其他抗生素包括氯黴素、克林黴素、乙胺丁醇、磷黴素、異煙胼、利奈唑胺、 甲硝唑、呋喃妥因、吡嗪醯胺、奎奴普丁 /達福普汀、利福平、大觀黴素和萬古黴素。在本發明的方法的優選實施方式中，所使用的抗生素是選自大環內酯、β -內醯胺 (其可以包括碳青黴烯和/或單環β-內醯胺和/或碳頭孢烯)、四環素和喹諾酮的抗生素。在另一些實施方式中，抗生素種類可能包括氨基糖苷和/或多肽抗生素。更具體而言， 在這些實施方式中，抗生素可以選自大環內酯、單環β-內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯、第3 和第4代頭孢菌素、四環素和喹諾酮，並且可選的是氨基糖苷和/或多肽抗生素。在更具體的代表性實施方式中，抗生素可以選自大環內酯、β-內醯胺、四環素和喹諾酮，例如大環內酯、單環β-內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯、第3和第4代頭孢菌素、四環素和喹諾酮。在更具體的代表性實施方式中，抗生素可以選自大環內酯、β -內醯胺和喹諾酮，例如大環內酯、單環內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯、第3和第4代頭孢菌素和喹諾酮。例如，抗生素可以選自丁胺卡那黴素、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素Α、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、竹桃黴素、螺旋黴素、泰樂菌素、醋竹桃黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他唆、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、地美環素、強力黴素、米諾環素、土黴素、四環素、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。具體而言，抗生素可以選自頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、阿奇黴素、克拉黴素、 地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素、環丙沙星，特別優選的是抗生素選自頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、 螺旋黴素和環丙沙星。更優選的是，抗生素選自氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星。在另一些實施方式中，所使用的抗生素不是妥布黴素、丁胺卡那黴素和/或粘菌素。在另一些實施方式中，所使用的抗生素不是氨基糖苷和/ 或多肽抗生素。在又一些實施方式中，所使用的抗生素不是在將其與藻酸鹽低聚物共同使用的條件下具有正電荷的抗生素，例如具有至少3個、例如至少4、5、6或7個氨基(-NH2) 基團的抗生素。特別優選的是大環內酯、β-內醯胺、四環素和喹諾酮，例如大環內酯、單環 β -內醯胺、碳青黴烯、第3和第4代頭孢菌素、四環素和喹諾酮；例如頭孢他啶、亞胺培南/ 西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星。在另一些優選實施方式中，抗生素是大環內酯類抗生素，並可以選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素Α、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、 竹桃黴素、螺旋黴素、醋竹桃黴素、泰樂菌素。優選的是，大環內酯類抗生素為氮雜大環內酯，優選阿奇黴素，或選自克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素或螺旋黴素。如上所述，藻酸鹽通常作為平均分子量至少為35，000道爾頓(即約175 190個單體殘基)但通常高得多的聚合物出現，而本發明的藻酸鹽低聚物可以被定義為通過將藻酸鹽聚合物、通常是天然存在的藻酸鹽片段化(fractionation)(即尺寸降低)獲得的材料。藻酸鹽低聚物可以被認為是平均分子量低於35，000道爾頓(即，少於約190或少於 175個單體殘基)的藻酸鹽，特別是平均分子量低於30，000道爾頓(S卩，少於約175或少於約150個單體殘基)、更特別是平均分子量低於25，000道爾頓或20，000道爾頓(即，少於約135或125個單體殘基或者少於約110或100個單體殘基)的藻酸鹽。作為另一種選擇而言，藻酸鹽通常包含兩個或多於兩個單元或殘基，並且根據本發明使用的藻酸鹽低聚物將通常含有2 100個單體殘基、優選2 75、優選2 50、更優選2 40、2 35或2 30個殘基。因此，根據本發明使用的藻酸鹽低聚物將通常具有350 道爾頓 20，000道爾頓、優選350道爾頓 15，000道爾頓、優選350道爾頓 10，000道爾頓，並且更優選350道爾頓 8000道爾頓、350道爾頓 7000道爾頓或者350道爾頓 6,000道爾頓的平均分子量。作為另一種選擇而言，藻酸鹽低聚物可以具有2 100、優選2 75、優選2 50、 更優選2 40、2 35、2 30、2 28、2 25、2 22、2 20、2 18、2 17、2 15或 2 12的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。其他代表性範圍(無論是對殘基數、DP或DPn而言)包括3、4、5、6、7、8、9、10或11 中的任一個至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、四、28、27、26、25、24、23、22、 21、20、19、18、17、16、15、14、13 或 12 中的任一個。
其他代表性範圍(無論是對殘基數、DP或DPn而言)包括8、9、10、11、12、13、14 或 15 中的任一個至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、 22、21、20、19、18、17 或 16 中的任一個。其他代表性範圍(無論是對殘基數、DP或DPn而言)包括11、12、13、14、15、16、17 或 18 中的任一個至 50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、 22、21、20或19中的任一個。如上所述，藻酸鹽低聚物將含有(或包含)古羅糖醛酸鹽或古羅糖醛酸(G)和/ 或甘露糖醛酸鹽或甘露糖醛酸(M)殘基或單元。本發明的藻酸鹽低聚物將優選單獨或基本單獨(即主要由其構成)由糖醛酸鹽/糖醛酸殘基組成，更具體而言單獨或基本單獨由 G和/或M殘基構成。換言之，在用於本發明的藻酸鹽低聚物中，至少80%、更特別是至少 85 %、90 %、95 %或99 %的單體殘基可以是糖醛酸鹽/糖醛酸，或者更特別是G和/或M殘基。換言之，優選的是，藻酸鹽低聚物將不包含其他殘基或單元(例如，其他糖殘基，或者更具體而言是其他糖醛酸/糖醛酸鹽殘基)。藻酸鹽低聚物優選為線性低聚物。更具體而言，在一個優選實施方式中，藻酸鹽低聚物的至少30%的單體殘基為G 殘基(即，古羅糖醛酸鹽或古羅糖醛酸)。換言之，藻酸鹽低聚物將含有至少30%古羅糖醛酸鹽(或古羅糖醛酸)殘基。
具體實施方式
由此包括具有(例如含有)30% 70%G(古羅糖醛酸鹽)殘基或70% 100% G(古羅糖醛酸鹽)殘基的藻酸鹽低聚物。因此，根據本發明使用的代表性藻酸鹽低聚物可以含有至少70 %的G殘基(即，藻酸鹽低聚物的至少70 % 的單體殘基將是G殘基)。優選至少50 %或60 %、更特別是至少70 %或75 %、進而更特別是至少80 %、85 %、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的單體殘基是古羅糖醛酸鹽。在一個實施方式中，藻酸鹽低聚物可以是低聚古羅糖醛酸鹽(即，G的均聚低聚物，或100% G)。在另一個優選實施方式中，本發明的上述藻酸鹽具有其中大多數G殘基處於所謂的G嵌段中的一級結構。優選至少50%、更優選至少70%或75%、最優選至少80%、85%、 90%、92%或95%的G殘基處於G嵌段中。G嵌段為至少2個G殘基、優選至少3個鄰接的 G殘基、更優選至少4或5個鄰接的G殘基、最優選至少7個鄰接的G殘基的鄰接序列。特別地，至少90%的G殘基與另一G殘基1-4連接。更特別地，藻酸鹽的至少95%、 更優選至少98%且最優選至少99%的G殘基與另一 G殘基1-4連接。用於本發明的藻酸鹽低聚物優選為三聚物 三十五聚物、更優選為三聚物 二十八聚物、特別是四聚物 二十五聚物、尤其是六聚物 二十二聚物、特別是八聚物 二十聚物、尤其是十聚物 十五聚物，例如，其分子量為350道爾頓 6400道爾頓或350道爾頓 6000道爾頓、優選為550道爾頓 5500道爾頓、優選為750道爾頓 5000道爾頓、 尤其是750道爾頓 4500道爾頓或2000道爾頓 3000道爾頓。如上所述，其他代表性藻酸鹽低聚物包括具有7、8、9、10、11或12 50、45、40、35、觀、25、22或20個殘基的低聚物。藻酸鹽低聚物可以為單一化合物，或其可以為化合物的混合物，例如具有一定聚合度範圍的混合物。如上所述，藻酸鹽低聚物中的單體殘基可以相同或不同，並且不需要所有都攜帶帶電基團，但優選大多數(例如，至少60 %、優選至少80 %且更優選至少90 % )
1攜帶帶電基團。優選基本上大多數(例如，至少80%、更優選至少90%)的帶電基團具有相同的極性。在藻酸鹽低聚物中，羥基與帶電基團的比例優選為至少2 1，更優選為至少 3 I0本發明的藻酸鹽低聚物可以具有3 沘、4 25、6 22、8 20或10 15、或 5 18或7 15或8 12、尤其是10的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有8 50、8 40、8 ；35、8 30、8 沘、8 25、 8 22、8 20、8 18、8 16或8 14的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有9 50、9 40、9 ；35、9 30、9 沘、9 25、 9 22、9 20、9 18、9 16或9 14的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有10 50、10 40、10 35、10 30、10 沘、 10 25、10 22、10 20、10 18、10 16或10 14的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有12 50、12 40、12 35、12 30、12 沘、 12 25、12 22、12 20、12 18、12 16或12 14的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有15 50、15 40、15 35、15 30、15 沘、 15 25、15 22、15 20、15 18或15 16的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。本發明的藻酸鹽低聚物可以具有18 50、18 40、18 35、18 30、18 沘、 18 25、18 22或18 20的聚合度(DP)或數均聚合度(DPn)。優選本發明的藻酸鹽低聚物基本不含、優選完全不含聚合度在此處所公開的範圍之外的藻酸鹽低聚物。這可以以本發明的藻酸鹽低聚物的分子量分布來表達，例如，每摩爾 DP在相關範圍之外的根據本發明使用的藻酸鹽低聚物的百分比。優選的分子量分布使得不超過10摩爾％、優選不超過9摩爾％、8摩爾％、7摩爾％、6摩爾％、5摩爾％、4摩爾％、3摩爾％、2摩爾％或1摩爾％的分子具有比相關DPn上限高出3、2或1的DP。類似地，優選的分子量分布使得不超過10摩爾％、優選不超過9摩爾％、8摩爾％、7摩爾％、6摩爾％、5摩爾％、4摩爾％、3摩爾％、2摩爾％或1摩爾％的分子具有其數值比相關DPn下限低3、2或1的DP。合適的藻酸鹽低聚物描述於W02007/039754、W02007/039760 和 W02008/125828 和 PCT/GB2008/003607中，本文通過參考明確併入其全部公開內容。代表性的合適的藻酸鹽低聚物的DPn為5 30，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 80，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0. 20，至少95摩爾％的分子的DP不超過25。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為7 15 (優選為8 12)，古洛糖醛酸鹽 /半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 85 (優選至少為0. 90)，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過 0. 15 (優選不超過0. 10)，至少95摩爾％的分子的聚合度小於17 (優選小於14)。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為5 18 (尤其是7 15)，古洛糖醛酸鹽 /半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 80 (優選為至少0. 85，尤其是至少0. 92)，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0. 20 (優選不超過0. 15，尤其不超過0. 08)，至少95摩爾％的分子的聚合度小於20 (優選小於17)。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為5 18，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 92，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0. 08，至少95摩爾％的分子的聚合度小於20。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為5 18 (優選為7 15，更優選為8 12，尤其約為10)，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0.80(優選為至少0.85， 更優選為至少0. 90，尤其是至少0. 92，最優選為至少0. 95)，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過 0. 20 (優選不超過0. 15，更優選不超過0. 10,尤其不超過0. 08,最優選不超過0. 05)，至少 95摩爾％的分子的聚合度小於20 (優選小於17，更優選小於14)。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為7 15 (優選為8 12)，古洛糖醛酸鹽 /半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 92 (優選至少為0. 95)，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過 0. 08 (優選不超過0. 05)，至少95摩爾％的分子的聚合度小於17 (優選小於14)。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為5 18，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 80，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0. 20，至少95摩爾％的分子的聚合度小於20。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為7 15，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0.85，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0.15，至少95摩爾％的分子的聚合度小於17。其他合適的藻酸鹽低聚物的數均聚合度為7 15，古洛糖醛酸鹽/半乳糖醛酸鹽分數(Fe)至少為0. 92，甘露糖醛酸鹽分數(Fm)不超過0. 08，至少95摩爾％的分子的聚合度小於17。由此可以看出，本發明所傾向的特定種類的藻酸鹽低聚物是被定義為所謂「高G」 或「G嵌段」低聚物(即，具有高含量的G殘基或G嵌段)的藻酸鹽低聚物(例如，其中至少 70%單體殘基為G、優選以G嵌段排列)。然而，也可以使用其他類型的藻酸鹽低聚物，包括特別是如下文將進一步描述的「高M」或「M嵌段」低聚物或MG嵌段低聚物。因此，其為具有高比例單一單體類型的藻酸鹽低聚物，並且當所述該類型的單體主要以該單體類型的鄰接序列存在時，所述藻酸鹽低聚物代表了特別優選的低聚物，例如下述低聚物，其中低聚物中至少70%的單體殘基為與另一 G殘基1-4連接的G殘基，或者更優選至少75%、並且最優選低聚物中至少 80%、85%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的單體殘基為與另一 G殘基1-4連接的G殘基。兩個G殘基的1-4連接可以另外表達為古羅糖醛酸單元連接於相鄰的古羅糖醛酸單元。在另一個實施方式中，藻酸鹽低聚物的超過50%的單體殘基可以是M殘基(S卩，甘露糖醛酸鹽或甘露糖醛酸)。換言之，藻酸鹽低聚物將含有超過50%甘露糖醛酸鹽(或甘露糖醛酸)殘基。
具體實施方式
由此包括具有(例如含有)50% 70% M(甘露糖醛酸鹽) 殘基或例如70% 100% M(甘露糖醛酸)殘基的藻酸鹽低聚物。另一些具體實施方式
也包括含有71% 85% M殘基或85% 100% M殘基的低聚物。因此，根據本發明的此實施方式使用的代表性藻酸鹽低聚物將含有超過70% M殘基(即，藻酸鹽低聚物的超過70%的單體殘基將是M殘基)。在另一些實施方式中，至少50%或60%、更特別是至少70%或75%、進而更特別是至少80%、85%、90%、95%、或99%的單體殘基是甘露糖醛酸鹽。在一個實施方式中，藻酸鹽低聚物可以是低聚甘露糖醛酸鹽(即，M的均聚低聚物，或100% M)。在另一個實施方式中，本發明的上述藻酸鹽具有其中大多數M殘基處於所謂的M嵌段中的一級結構。在該實施方式中，優選至少50 %、更優選至少70 %或75 %且最優選至少80%、85%、90%或95%的M殘基處於M嵌段中。M嵌段為至少2個M殘基、優選至少3 個鄰接的M殘基、更優選至少4或5個鄰接的M殘基、最優選至少7個鄰接的M殘基的鄰接序列。特別地，至少90 %的M殘基與另一M殘基1-4連接。更特別地，藻酸鹽的至少95 %、 更優選至少98%且最優選至少99%的M殘基與另一 M殘基1-4連接。其他優選單體為下述藻酸鹽低聚物，其中低聚物中至少70%的單體殘基為與另一 M殘基1-4連接的M殘基，或更優選低聚物的至少75 %且最優選至少80%、85 %、90%、 92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的單體殘基為與另一 M殘基1-4連接的M殘基。兩個M殘基的1-4連接可以另外表達為甘露糖醛酸單元連接於相鄰的甘露糖醛酸單元。在又一實施方式中，本發明的藻酸鹽低聚物包含交替的M和G殘基的序列。至少 3個、優選至少4個交替的M和G殘基的序列表示MG嵌段。優選本發明的藻酸鹽低聚物包含MG嵌段。更具體而言，MG嵌段是由G和M殘基構成的至少3個鄰接的殘基的序列，並且其中鄰接序列中的各非末端(內部)G殘基與M殘基1-4連接和4-1連接，且鄰接序列中的各非末端(內部)M殘基與G殘基1-4連接和4-1連接。優選MG嵌段是至少5或6個鄰接的殘基，更優選至少7或8個鄰接的殘基。在另一實施方式中，發現藻酸鹽低聚物(即甘露糖醛酸鹽或古羅糖醛酸鹽)中的少量糖醛酸鹽主要處在MG嵌段中。在該實施方式中，MG嵌段藻酸鹽低聚物中優選至少 50 %、更優選至少70 %或75 %且最優選至少80 %、85 %、90 %或95 %的少量糖醛酸鹽單體存在於MG嵌段中。在另一實施方式中，藻酸鹽低聚物的排列使得低聚物中至少50%、至少 60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99% (例如100%)的G 和M殘基排列在MG嵌段中。但在最廣泛的意義上來說，本發明可擴展至以下實施方式，其中低聚物的至少但低於100 %的單體殘基為G殘基(即，古羅糖醛酸鹽或古羅糖醛酸)，更具體而言如下文中進一步定義的至少30%的單體殘基為G殘基。因此，在最廣泛的意義上來說，含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物可以含有至少但低於100%的古羅糖醛酸鹽(或古羅糖醛酸)殘基， 但通常含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物將含有至少30 % (或至少35 %、40 %或45 %或50 % G) 但小於100%的G。具體實例因此包括具有(例如含有 30% G (古羅糖醛酸鹽)殘基、30% 70% G(古羅糖醛酸鹽)殘基或70% 99% G(古羅糖醛酸鹽)殘基的含有MG 嵌段的藻酸鹽低聚物。因此，代表性的根據本發明使用的含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物可以含有超過30%但低於70%的G殘基(S卩，MG嵌段藻酸鹽低聚物的超過30%但低於70%的單體殘基是G殘基)。含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物優選超過30 %、更特別是超過35 %或40 %、進而更特別是超過45^^50^^55%,60%或65%且在各情況下皆低於70%的單體殘基為古羅糖醛酸鹽。作為另外一種選擇，含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物優選低於70%、更優選低於65% 或60 %、進而更優選低於55 %、45 %、40 %或35 %且在各情況下皆超過30 %的單體殘基為古羅糖醛酸鹽。可以選擇由這些值的任何組合形成的任何範圍。因此，例如含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物可以具有例如 65%、40% 60%或45% 55%的G殘基。在另一個實施方式中，含有MG嵌段的藻酸鹽低聚物可以具有近似相等量的G和M殘基(例如，比例為 65% G/35% M G/65% M，如 60% G/40% M 40%G/60% M ；55% G/45% M 45% G/55% M ；53% G/47% M 47% G/53% M ；51% G/49%M 49% G/51% M ；例如約50% G和約50% Μ)，並且這些殘基主要優選全部或儘可能完全地被排列為交替的MG模式(例如，至少50%或至少60%、70%、80%、85%、90%或95%或者 100%的M和G殘基處於交替的MG序列中)。在某些實施方式中，本發明的低聚物的末端的糖醛酸殘基不具有雙鍵、特別是位於C4和C5原子之間的雙鍵。此類低聚物可以被描述為具有飽和的末端糖醛酸殘基。本領域技術人員將無需過度勞動即能夠製備具有飽和的末端糖醛酸殘基的低聚物。這可以通過使用產生上述低聚物的生產技術或者通過使下述低聚物轉化(飽和化)而實現，所述低聚物通過產生具有不飽和的末端糖醛酸殘基的低聚物的方法生產。藻酸鹽低聚物將通常攜帶電荷，因此藻酸鹽低聚物的反離子可以是任何生理上耐受的離子、尤其是那些常用於帶電藥物的離子，例如鈉、鉀、銨、氯化物、甲磺酸鹽、甲葡胺等。還可以使用促進藻酸鹽凝膠化的離子，例如2族金屬離子。儘管藻酸鹽低聚物可以為由合適數量的古洛糖醛酸鹽和甘露糖醛酸鹽殘基的聚合產生的合成材料，用於本發明的藻酸鹽低聚物可以從天然來源(例如上述那些天然來源)即天然藻酸鹽源材料獲得、生產或衍生。產生可用於本發明的藻酸鹽低聚物的多糖至低聚糖的裂解可以使用傳統的多糖裂解技術(例如酶促消化和酸水解)來進行。在一個優選實施方式中，使用酸水解製備本發明的藻酸鹽低聚物。在另一些實施方式中，使用酶促消化和額外的處理步驟使低聚物中的末端糖醛酸飽和。然後可以使用離子交換樹脂通過色譜或通過分級沉澱、溶解或過濾從多糖分解產物分離低聚物。US 6，121，441和WO 2008/125828 (本文通過參考明確併入其全部內容)描述了適合製備用於本發明中的藻酸鹽低聚物的方法。其他的信息和討論可見於例如「水性膠體手冊(Handbooks of Hydrocolloids) 」，Phillips 和 Williams 編著，CRC, Boca Raton, Florida, USA，2000，本文通過參考明確併入該教科書的全部內容。藻酸鹽低聚物還可以進行化學修飾，包括但不限於添加帶電基團(例如羧基化或羧甲基化的聚糖)的修飾，和經修飾以改變柔性(例如通過高碘酸鹽氧化)的藻酸鹽低聚物。適用於本發明的藻酸鹽低聚物(例如低聚古洛糖醛酸)可以方便地通過以下方式來生產將來自但不限於北方海帶(Laminaria hyperbora)和葉巨藻(Lessonia nigrescens)的藻酸進行酸水解，在中性pH溶解，添加無機酸降低pH至3. 4以使藻酸鹽低聚物(低聚古洛糖醛酸)沉澱，用弱酸洗滌，在中性PH重懸並凍幹。用於生產本發明的藻酸鹽低聚物的藻酸鹽還可以從合適的細菌源(例如銅綠假單胞菌或棕色固氮菌)直接獲得。在需要具有其中大多數G殘基排列在G嵌段中而不是作為單個殘基的一級結構的藻酸鹽低聚物的實施方式中，考慮到在這些生物體中產生的藻酸鹽傾向於具有上述結構， 因而預期藻類來源最合適。細菌源可能更適於獲得不同結構的藻酸鹽低聚物。參與螢光假單胞菌和棕色固氮菌中藻酸鹽生物合成的分子器件已經得到克隆和表徵(W0 94/09124 ； Ertesvag, H.等，Metabolic Engineering，1999，第 1 卷，262-269 ；WO 2004/011628 ；Gimmestad,M.等(見上)；Remminghorst 禾口 Rehm,Biotechnology Letters,2006，第 28 卷，1701-1712 ;Gimmestad，M.等，Journal of Bacteriology，2006，第 188 卷 (15)，5551-5560)，並且通過操縱這些系統可以容易地獲得具有特製的一級結構的藻酸鹽。藻酸鹽(例如藻類源材料)的G含量能夠通過差向異構化來增加，例如使用來自棕色固氮菌的甘露糖醛酸(marmur0nan)C-5差向異構酶或其他差向異構酶。如此，例如可以使用來自假單胞菌或固氮菌的分離的差向異構酶(例如，來自螢光假單胞菌或棕色固氮菌的AlgG，或來自棕色固氮菌的AlgE酶(AlgEl AlgE7))來進行體外差向異構化。此外， 特別考慮了使用來自具有產生藻酸鹽的能力的其他生物體、特別是藻類的差向異構酶。使用棕色固氮菌AlgE差向異構酶的低G藻酸鹽的體外差向異構化詳細地描述於Ertesvig等 (見上)禾口 Strugala 等(Gums and Stabilisers for the Food Industry，2004，12，The Royal Society of Chemistry，84-94)。為獲得含有G嵌段的藻酸鹽或藻酸鹽低聚物，優選採用除了 AlgE4以外的其他一種或多種棕色固氮菌AlgE差向異構酶進行差向異構化，這是因為這些酶能夠產生G嵌段結構。另一方面，AlgE4差向異構酶可用於產生具有交替的M/G序列的延伸鏈或含有單個G殘基的一級結構的藻酸鹽或藻酸鹽低聚物，因為已經發現該酶似乎優先使單獨的M殘基差向異構化以產生與M殘基連接的單個G殘基而不是產生G嵌段。可以通過使用這些酶的不同組合而獲得特定的一級結構。在使用時，還特別考慮了這些酶的突變形式或來自其他生物體的同源物。 W094/09124描述了重組或經修飾的甘露糖醛酸C-5差向異構酶(AlgE酶)，例如由差向異構酶序列編碼的甘露糖醛酸C-5差向異構酶，在所述差向異構酶序列中編碼差向異構酶的不同結構域或模塊的DNA序列已經被改組或缺失並重組。作為另一種選擇，可以使用天然存在的差向異構酶(AlgG或AlgE)的突變體，這些突變體通過例如AlgG或AlgE基因的定點或隨機誘變而獲得。另一種方法是創建在其一些或全部差向異構酶基因中進行了突變的假單胞菌和固氮菌，從而這些突變體產生具有適於後續藻酸鹽低聚物產生所需的結構的藻酸鹽、甚至具有所需結構和尺寸(或分子量)的藻酸鹽低聚物。具有突變的AlgG基因的許多螢光假單胞菌生物體的產生詳細地描述於WO 2004/0116 和Gimmestad，M.等，2003(見上)。具有突變的AlgE基因的許多棕色固氮菌生物體的產生公開於Gimmestad，Μ.等，2006(見上)。 本領域技術人員無需過度勞動即能使用該教導來製備可用於生成本發明的藻酸鹽低聚物的新突變體。另一種方法是使來自固氮菌和假單胞菌生物體的內源性差向異構酶基因缺失或失活，然後引入一種或多種外源性差向異構酶基因，這些外源性差向異構酶基因可以為突變的或未突變的(即可以為野生型或經修飾的)並且其表達可以例如通過使用誘導型啟動子或其他「可控啟動子」控制。通過選擇基因的合適組合，能夠生產具有預定一級結構的藻酸鹽。另一種方法是將假單胞菌和/或固氮菌的藻酸鹽生物合成機制的一些或所有引入不產生藻酸鹽的生物體(例如大腸桿菌)，並且誘導藻酸鹽從這些經遺傳修飾的生物體產生。當使用這些基於培養的系統時，藻酸鹽或藻酸鹽低聚物產品的一級結構能夠受培養條件影響。本領域技術人員完全有能力調整例如溫度、摩爾滲透壓濃度、養料水平/來源和氣氛參數等培養參數以便控制由特定生物體產生的藻酸鹽的一級結構。對於「G殘基/G」和「M殘基/M」、古洛糖醛酸或甘露糖醛酸或者古洛糖醛酸鹽或甘露糖醛酸鹽的指代，與對於古洛糖醛酸/古洛糖醛酸鹽以及甘露糖醛酸/甘露糖醛酸鹽 (具體而言是α -L-古洛糖醛酸/古洛糖醛酸鹽和β -D-甘露糖醛酸/甘露糖醛酸鹽)的指代應當認為是可相互替換的，並且進一步包括它們的衍生物，在所述衍生物中，一個或多個可利用的側鏈或基團已被修飾而未造成比未修飾低聚物顯著更低的活性(例如，增強抗生素效應的活性或協同作用活性)。常見的糖修飾基團包括乙醯基、硫酸根、氨基、脫氧基團、醇基、醛基、酮基、酯基和脫水基團。還可對藻酸鹽低聚物進行化學修飾以添加帶電基團 (例如羧基化或羧甲基化的聚糖)和改變柔性(例如通過高碘酸鹽氧化)。本領域技術人員了解可以對低聚糖的單糖亞基進行的其他化學修飾，並且這些化學修飾可以應用於本發明的藻酸鹽低聚物。不動桿菌生物體可以來自任何不動桿菌物種，例如鮑曼不動桿菌、貝氏不動桿菌、布氏不動桿菌(Acinetobacter bouvetii)、乙酸鈣不動桿菌、格爾納不動桿菌、格氏不動桿菌、溶血不動桿菌、約氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、帕氏不動桿菌 (Acinetobacter parvus)、 ) _畐身寸f雲力木幹胃、Φ ftf雲力木幹胃、i罩ftf雲力木幹胃(Acinetobacter tandoii)、特氏不動桿菌(Acinetobacter tjernbergiae)、湯氏不動桿菌(Acinetobacter towneri)、鄔氏不動桿菌。優選其為鮑曼不動桿菌、溶血不動桿菌、約氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、抗輻射不動桿菌、魯氏不動桿菌、譚氏不動桿菌、特氏不動桿菌、湯氏不動桿菌或鄔氏不動桿菌，更優選鮑曼不動桿菌和魯氏不動桿菌，最優選鮑曼不動桿菌。不動桿菌可以被確定抵抗一種以上具有抵抗革蘭氏陰性細菌的活性的抗生素，例如選自大環內酯、β -內醯胺(其可包括單環β -內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯)、四環素、多肽抗生素和喹諾酮的抗生素。在另一些實施方式中，所述種類可以包括氨基糖苷。在又一些實施方式中，所述種類可以包括大環內酯、β-內醯胺和喹諾酮。應當注意，本發明可以引起對於不動桿菌所抵抗的一個或多個種類的抗生素的抵抗性的克服，但是並不必然意味著對於不動桿菌可能抵抗的所有種類的抗生素的抵抗性的克服。因此，例如對於大環內酯和 /或β -內醯胺和/或喹諾酮的抵抗性可以在仍抵抗其他抗生素(例如氨基糖苷)的MDR 菌株中得到克服。更具體而言，在這些實施方式中，抗生素可以選自大環內酯、單環β-內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯、第3和第4代頭孢菌素、四環素、多肽抗生素和喹諾酮。在更具體的代表性實施方式中，細菌可以抵抗選自大環內酯、β-內醯胺和喹諾酮的抗生素，例如選自大環內酯、單環β-內醯胺、碳青黴烯、碳頭孢烯、第3和第4代頭孢菌素和喹諾酮的抗生素。在另一些實施方式中，以上所列的抗生素種類也可以包括氨基糖苷。例如，抗生素可以選自丁胺卡那黴素、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素Α、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、竹桃黴素、螺旋黴素、泰樂菌素、醋竹桃黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南、 帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他唆、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、地美環素、強力黴素、米諾環素、土黴素、四環素、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和/或曲伐沙星。特別地，不動桿菌生物體可以抵抗選自丁胺卡那黴素、妥布黴素、頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、粘菌素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星的一種或多種抗生素，並且特別優選的是，不動桿菌生物體抵抗選自頭孢他啶、亞胺培南 /西司他丁、美羅培南、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星的一種或多種抗生素。更優選的是，不動桿菌生物體抵抗選自氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星的一種或多種抗生素。「抵抗抗生素」是指與對抗生素敏感的對照菌或者典型或野生型形式的細菌相比， 細菌對於該抗生素顯示出顯著更大的耐受性(較低的敏感性)。雖然抵抗性可以獲得或發展出(例如，通過由另一種細菌轉化或通過突變，此處所使用的術語「獲得」包括產生抵抗性的任何手段或機制)，但是也可以是生物所固有的(或天生的)。所述顯著較大的耐受性可以是對於抗生素的敏感性的統計性顯著的降低，例如其通過標準檢測、如MIC檢測而測得。在一些情況下，細菌可以完全不受暴露於抗生素的影響。在此情形下，可以認為細菌完全抵抗該抗生素。代表性對照菌是牛津金黃色葡萄球菌(NCTC 6571)，但許多其他細菌在本領域中也是已知並可容易獲得的。典型或野生型形式的細菌可以容易地從全世界的實驗室和培養物收集庫中獲得。可以以任何方便的方法測量對抗生素的敏感性(以及相反的抵抗性和耐受性)， 例如使用稀釋敏感性測試和/或紙片擴散法。本領域技術人員將會理解，在足以構成抵抗性的耐受性/敏感性方面的差異程度將隨測試下的抗生素和生物體以及所採用的測試而變。然而，抵抗性細菌的耐受性優選是對抗生素敏感的對照菌或者典型或野生型形式的細菌對於抗生素耐受性的至少2倍、例如至少3倍、4倍、5倍、6倍、10倍、20倍或50倍。優選的是，使用不處在生物膜中或者不具有生物膜表型的細菌確定特定細菌對於抗生素的抵抗性。不動桿菌可以被確定為多重抗藥(MDR)，例如不動桿菌顯示出對於超過2種(例如，超過3種、超過5種或超過10種)具有抵抗革蘭氏陰性菌活性的抗生素的抵抗性。優選的是，不動桿菌生物體抵抗至少3種或至少4種、5種、6種、7種、8種、9種或10種抗生素種類，例如如上所述的那些種類。如上所述，不同種類的抗生素在結構上和/或功能上不同。 在另一些實施方式中，本發明的方法所針對的不動桿菌生物體可以是任何具有極大抗藥性的不動桿菌生物體，根據本發明，這意味著該細菌抵抗大多數或者所有抗生素。特別是，極大抗藥性細菌抵抗至少一種作為最後防線的抗生素(例如萬古黴素、利奈唑酮等)。本領域技術人員了解作為最後防線的抗生素的實例。在優選實施方式中，本發明的方法中所使用的抗生素是所針對的不動桿菌生物體對其顯示抵抗性的抗生素。根據本發明，本發明的藻酸鹽低聚物改進了所使用的抗生素抵抗靶不動桿菌生物體的有效性。如果該生物體抵抗抗生素，則本發明可以被視作克服所述不動桿菌對所述抗生素的抵抗性的方法。在本發明的方法的優選實施方式中，所使用的抗生素是選自大環內酯、內醯胺、四環素和喹諾酮的抗生素。在另一個實施方式中，可以包括多肽抗生素和/或氨基糖苷。在另一些實施方式中，抗生素不包括氨基糖苷和/或多肽抗生素(例如粘菌素)。「克服抵抗性」應因此理解為不動桿菌所顯示的對於抗生素的抵抗性的上述指標的明顯降低(或者敏感性的明顯提高或耐受性的明顯降低)。因此作為另外一種選擇，「克服抵抗性」也可以表達為「降低抵抗性」。其為對所觀察到的靶不動桿菌的表型的參考，並且不應必然地認為其在任何程度上等同於在任何特定抵抗性機制的機制水平上的反轉。如從實施例中可以看出，藻酸鹽低聚物和抗生素具有聯合效應(例如協同效應)，其使具有抵抗抗生素的表型的不動桿菌對於該抗生素更敏感。在一個實施方式中，藻酸鹽低聚物將顯著降低抵抗性不動桿菌對於抗生素的MIC值，例如MIC值為根據本發明治療之前不動桿菌對於抗生素的MIC值的至少50%、25%、20%、15%、10%、5%、2%或1%。因此，本發明的藻酸鹽低聚物的使用可以使得此前被認為對於特定不動桿菌無用 /無效的抗生素或者為通常對給定不動桿菌無效的抗生素可用(或有效)。其也能使得可以以較低的劑量使用抗生素。然而，如上所述，這並不要求或者意味著任何給定的具有抵抗性(例如MDR)的菌株的抵抗性全部能被克服。本發明可能例如會對克服給定菌株對於某類抗生素(例如對於大環內酯和/或喹諾酮和/或β -內醯胺)的抵抗性有效，其可能在臨床上有用，但是對其他抗生素的抵抗性可能仍然存在。可以看出，藻酸鹽低聚物的克服對於抗生素的抵抗性或加強(等)抗生素的效果的效果與對於所討論的抗生素的抵抗性的機制無關。不過，對於環丙沙星已經觀察到良好的結果。對於該抗生素的抵抗性會涉及突變的累積，特別是在編碼DNA促旋酶或拓撲異構酶IV的基因中的突變的累積。不希望受限於理論，本發明的藻酸鹽低聚物可以因此例如通過防止、減緩或中斷累積過程而影響該累積過程。然而，不能由此認定或認為其意味著藻酸鹽低聚物會對任何抵抗性機制具有任何影響。不動桿菌也可以是此前已在患者(例如人類患者)或健康護理機構(例如醫院) 發現或也在其中發現的菌株。如上所述，不動桿菌在中東國家流行，因此不動桿菌可以是任何此類菌株或物種。例如，不動桿菌可以是在利比亞發現的菌株。作為另一種選擇而言，本發明所指向的不動桿菌生物體是臨床相關的不動桿菌生物體，例如已知與受試對象的疾病和/或感染有關的不動桿菌生物體；尤其是對於一種抗生素或抗生素種類、優選至少3種結構上和/或功能上不同的抗生素或者至少3種抗生素種類、更特別是至少4種、5種、6種、 7種、8種、9種或10種結構上和/或功能上不同的抗生素或抗生素種類無響應的疾病和感染，所述抗生素或抗生素種類通常用於所述疾病和/或感染的治療。更特別地，本發明所指向的不動桿菌生物體可以來自臨床相關的MDR不動桿菌菌株。所述不動桿菌生物體可以引起或導致臨床嚴重性或臨床重大感染，換言之即作為嚴重臨床問題的成因的感染。例如，不動桿菌生物體可以是與醫院感染、患者(例如罹患囊性纖維化、慢性阻塞性肺病、充血性氣道阻塞病/充血性氣道阻塞性肺炎(C0AD/C0AP)、肺炎、氣腫、支氣管炎和鼻竇炎的患者)的呼吸道感染；慢性傷口(包括灼傷)感染、與可植入或假體醫療裝置相關的裝置相關感染 (例如，人工瓣膜心內膜炎，或者線路、導管、人工關節、組織替代物、氣管內或氣管切開插管的感染)相關的不動桿菌生物體。顯著的是，如上所述，在例如戰場(例如中東戰場)等軍事環境中獲得的不動桿菌感染正越來越成問題，並可能易受本發明的治療的影響。本發明的方法所指向的不動桿菌生物體可以與以前已從受試對象分離的細菌相同。因此，不動桿菌生物體優選為臨床菌株或臨床分離菌株。本發明的方法所針對的不動桿菌生物體可以存在於受試對象之中或之上。不動桿菌生物體可以是已知的或據發現可抵抗抗生素(例如具有MDR)的不動桿菌生物體，或者所述不動桿菌生物體可能在受試對象的治療中發展出抵抗性或MDR。根據本發明治療的不動桿菌生物體通常不是常規實驗室菌株或參照菌株。優選的是，不動桿菌物種為鮑曼不動桿菌，藻酸鹽低聚物為具有其中大多數G殘基處於G嵌段中的一級結構的低聚物，並且抗生素為大環內酯，例如抗生素為阿奇黴素。在另一些優選實施方式中，不動桿菌物種為鮑曼不動桿菌或魯氏不動桿菌，並且抗生素選自大環內酯、β-內醯胺、四環素和喹諾酮，例如阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、土黴素或環丙沙星，尤其是阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素、氨曲南、美羅培南或頭孢他啶。本發明的方法會需要將不動桿菌與超過一種抗生素接觸。額外的抗生素可以是任何抗生素，例如以上所列的那些抗生素。額外的抗生素可以是不動桿菌對其敏感的抗生素。 額外的抗生素可以是不動桿菌對其抵抗的抗生素。額外的抗生素可以與第一或其他抗生素和/或藻酸鹽低聚物一起(協同或聯合)使用。更特別地，使用的步驟可以包含在將不動桿菌生物體以可以抑制不動桿菌的生長和/或生存的有效量與一些或所有抗生素接觸的同時、基本同時或之前將不動桿菌與藻酸鹽低聚物接觸。如上所述，抗生素可以方便地與藻酸鹽低聚物同時或者在藻酸鹽低聚物之前、之後立即或幾乎立即應用或施用。不過，抗生素可以在藻酸鹽低聚物之後的不同時間點，例如至少1小時、至少3小時、至少6小時應用或施用。開發優化藻酸鹽低聚物和抗生素的效果的劑量方案在醫學從業者的技術範圍之內。在這些實施方式中，抗生素可以在另外應用或不另外應用藻酸鹽低聚物下應用或施用。藻酸鹽低聚物可以在抗生素之前或與其同時以多種應用方式應用或施用。在另一些實施方式中，抗生素可以在藻酸鹽低聚物之前、例如在藻酸鹽低聚物之前至少1小時、至少3小時、至少6小時方便地應用或施用。在這些實施方式中，藻酸鹽低聚物可以在另外應用或不另外應用抗生素下應用或施用。抗生素可以在藻酸鹽低聚物之前或與其同時以多種應用方式應用或施用。本領域技術人員能夠容易地確定計劃使用的藻酸鹽低聚物和抗生素的適當給藥方案。優選的抗生素組合可以是來自粘菌素、環丙沙星、美羅培南、頭孢他啶、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和亞胺培南/西司他丁、丁胺卡那黴素、慶大黴素、土黴素、妥布黴素和萬古黴素中的兩種或多於兩種。更特別地，它們可以選自美羅培南、環丙沙星、頭孢他啶、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素、亞胺培南/西司他丁或土黴素，更特別地是選自環丙沙星、美羅培南、頭孢他啶、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素和螺旋黴素。不動桿菌群體可以包含任何上述不動桿菌物種，並可以是同源的或異源的。不動桿菌群體被認為具有至少1000個生物體，例如至少105、106、IO7, IO8或IO9個生物體。不動桿菌生物體或不動桿菌群體也可以與其他微生物共享所處的地點。本文所使用的術語「微生物」包括任何微生物生物體，其為顯微級別的，S卩小到肉眼無法看到的任何生物體。特別是，本文所使用的該術語包括病毒和更通常被認為是微生物的生物體，特別是細菌、真菌、古細菌、藻類和原生生物。因此，該術語特別包括通常為單細胞但能夠在某些條件下組成成簡單的協作菌落或如絲、菌絲或菌絲體(但不是真正的組織)的微生物。微生物可以是原核或真核微生物，並可以來自任何微生物的科、屬或種。原核微生物的實例包括但不限於細菌，所述細菌包括支原體(例如，革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或革蘭氏測試無響應性細菌)和古細菌。真核微生物包括真菌、藻類和正被或已在原生生物界中被分類為或被認作原生生物的其他生物，並包括但不限於例如原生動物、硅藻、 原生植物、真菌狀黴菌。微生物可以是需氧的或厭氧的。微生物可以是致病的或非致病的， 或者是腐敗微生物或指示微生物。在特別優選的實施方式中，微生物是致病的。
細菌的屬或種的實例包括但不限於營養缺陷菌屬(Abiotrophia)、無色菌屬 (Achromobacter)、胺基酸球菌屬(Acidaminococcus)、食酸菌屬(Acidovorax)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、方文線桿菌屬(Actinobacillus)、方文線棒菌屬(Actinobaculum)、 馬杜拉菌屬(Actinomadura)、方文線菌屬(Actinomyces)、氣球菌屬(Aerococcus)、氣單胞菌屬(Aeromonas)、阿菲波菌屬(Afipia)、土壤桿菌屬(Agrobacterium)、產鹼菌屬 (Alcaligenes)(Alloiococcus) >Ifi^M (Alteromonas) >
屬(Amycolata)、擬無枝菌酸菌(Amycolatopsis)、厭氧螺菌屬(Anaerobospirillum)、 棍狀厭氧菌屬(Anaerorhabdus)、蛛菌屬(Arachnia)、隱秘桿菌屬(Arcanobacterium)、 弓形菌屬(Arcobacter)、節桿菌屬(Arthrobacter)、奇異菌屬(Atopobium)、金桿菌屬(Aureobacterium)、擬桿菌屬(Bacteroides)、巴氏發菌屬(Balneatrix)、巴爾通體菌屬(Bartonella)、伯傑氏菌屬(Bergeyella)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、嗜膽菌屬(Bilophila)、布蘭漢氏菌屬(Branhamella)、包柔氏螺旋體菌屬(Borrelia)、博德特桿菌屬(Bordetella)、短螺菌屬(Brachyspira)、短芽胞桿菌屬(Brevibacillus)、 枯草芽孢桿菌屬(Brevibacterium)、短波單胞菌屬(Brevundimonas)、布魯氏桿菌屬 (Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、布丘氏菌屬(Buttiauxella)、丁酸弧菌屬(Butyrivibrio)、鞘桿菌屬(Calymmatobacterium)、螺方寵桿菌屬(Campylobacter) > 二Bl ^f M (Capnocytophaga)、木幹胃 M (Cardiobacterium)、+ ft 胃
屬(Catonella)、西地西菌屬(Cedecea)、纖維單胞菌屬(Cellulomonas)、百足菌屬(Centipeda)、披衣菌屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、色桿菌屬 (Chromobacterium)、金黃桿菌屬(Chyseobacterium)、金色單胞菌屬(Chryseomonas)、 檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、梭菌屬(Clostridium)、柯林斯氏菌屬(Collinsella)、叢 iiUfi (Comamonas) > #ff ^M (Corynebacterium) > M3 M (Coxiella) > ^/Jn (Cryptobacterium) > ^ /K ^#^M (Delftia) > i^ff ^M (Dermabacter) > Bf J^ 菌屬(Dermatophilus)、脫硫單胞菌屬(Desulfomonas)、脫硫弧菌屬(Desulfovibrio) > 戴阿李斯特桿菌屬(Dialister)、腐蹄桿菌屬(Dichelobacter)、狡詐球菌屬 (Dolosicoccus)、狡詐菌屬(Dolosigranulum)、愛德華氏菌屬(Edwardsiella)、埃格特菌屬(Eggerthella)、埃利希體屬(Ehrlichia)、艾肯菌屬(Eikenella)、穩桿菌屬(Empedobacter)、腸桿菌屬(Enterobacter)、腸球菌屬(Enterococcus)、歐文菌屬 (Erwinia)、丹毒絲菌屬(Erysipelothrix)、埃希氏菌屬Escherichia)、粘球生孢噬纖維菌屬(Eubacterium)、愛文氏菌屬(Ewingella)、猛氧化還原菌屬(Exiguobacterium)、費克藍姆菌屬(Facklamia)、產線菌屬(Filifactor)、黃色單胞菌屬(Flavimonas)、伊氏螺菌屬(Flavobacterium)、弗朗西氏菌屬(Francisella)、梭形桿菌屬(Fusobacterium)、 加德納氏菌屬(Gardnerella)、球鏈菌屬(Globicatella)、孿生球菌屬(Gemella)、戈登氏菌屬(Gordona)、嗜血菌屬(Haemophilus)、哈夫尼菌屬(Hafnia)、螺桿菌屬 (Helicobacter)、鹽球菌屬(Helococcus)、霍爾德曼氏菌屬(Holdemania)、不活動粒菌屬(Ignavigranum)、約翰森氏菌屬(Johnsonella)、金氏菌屬(Kingella)、克雷伯氏菌屬 (Klebsiella)、考克斯菌屬(Kocuria)、科澤氏菌屬(Koserella)、庫特氏菌屬(Kurthia)、 蓋球菌屬(Kytococcus) > ff lif M (Lactobacillus)、乳球菌屬(Lactococcus)、勞特洛普氏菌屬(Lautropia)、勒克氏菌屬(Leclercia)、軍團菌屬(Legionella)、勒米諾氏菌屬(Leminorella)、鉤端螺旋體屬(L印tospira)、纖毛菌屬(L印totrichia)、明串珠菌屬(Leuconostoc)、利斯特氏菌屬(Listeria)、利斯頓氏菌屬(Listonella)、巨球形菌屬(Megasphaera)、甲基桿菌屬(Methylobacterium)、微桿菌屬(Microbacterium)、 微球菌屬(Micrococcus)、光崗菌屬(Mitsuokella)、動彎桿菌屬(Mobiluncus)、米勒氏菌屬(Moellerella)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、摩根氏菌屬(Morganella)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、支原體屬(Mycoplasma)、香味菌屬(Myroides)、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、擬諾卡氏菌屬(Nocardiopsis)、蒼白桿菌屬 (Ochrobactrum) > /a K^M (Oeskovia) > UMf^MM (Oligella) >(Orientia) >
類芽孢桿菌屬(Paenibacillus)、泛菌屬(Pantoea)、副衣原體屬(Parachlamydia)、巴其J 德氏菌屬(Pasteurella)、片球菌屬(Pediococcus)、消化球菌屬(Peptococcus)、 消化鏈球菌屬(P印tostr印tococcus)、發光桿菌屬(Photobacterium)、光杆狀菌屬 (Photorhabdus)、鄰單胞菌屬(Plesiomonas)、卟啉單胞菌屬(Porphyrimonas)、普雷沃氏菌屬O^revotella)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium)、變形菌屬(Proteus)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、假諾卡氏菌屬(Pseudonocardia) > fx 支桿菌屬(Pseudoramibacter)、嗜冷桿菌屬(Psychrobacter)、拉恩氏菌屬(Rahnella)、 勞爾氏菌屬(Ralstonia)、紅球菌屬(Rhodococcus)、立克次氏體屬(Rickettsia)、羅卡利馬氏體屬(Rochalimaea)、玫瑰單胞菌屬(Roseomonas)、羅氏菌屬(Rothia)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、月形單胞菌屬(Selenomonas)、 小蛇菌屬(Serpulina)、沙雷氏菌屬(Serratia)、希瓦氏菌屬(Shewenella)、志賀氏菌屬(Shigella)、芯卡體屬(Simkania)、史雷克氏菌屬(Slackia)、鞘氨醇桿菌屬 (Sphingobacterium)、鞘氨醇單胞菌屬(Sphingomonas)、螺菌屬(Spirillum)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、寡養單胞菌屬(Stenotrophomonas)、口腔球菌屬(Stomatococcus)、 鏈桿菌屬(Streptobacillus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、鏈黴菌屬(Streptomyces)、玻珀酸弧菌屬(Succinivibrio)、薩特氏菌屬(Sutterella)、薩頓氏菌屬(Suttonella)、塔特姆氏菌屬(Tatumella)、替策氏菌屬(Tissierella)、特拉布斯氏菌屬(Trabulsiella)、 密螺旋體屬(Tr印onema)、創非銳屬CTropheryma)、束村氏菌屬(Tsakamurella)、蘇黎世菌屬(Turicella)、尿枝原體屬⑴reaplasma)、漫遊球菌屬(Vagococcus)、韋榮氏球菌屬 (Veillonella)、弧菌屬(Vibrio)、威克斯氏菌屬(Weeksella)、沃林氏菌屬(Wolinella)、 黃單胞菌屬(Xanthomonas)、致病桿菌屬(Xenorhabdus)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)和預研菌屬aokenella)；例如，革蘭氏陽性細菌，如結核分枝桿菌(M. tuberculosis)、牛分枝桿菌(M. bovis)、鼠傷寒分枝桿菌(M. typhimurium)、牛分枝桿菌BCG菌株、BCG亞菌株、鳥分枝桿菌(M. avium)、胞內分枝桿菌(M. intracellular)、非洲分枝桿菌(M. africanum)、堪薩斯分枝桿菌(M. kansasii)、海洋分枝桿菌(M. marinum)、潰瘍分枝桿菌(M. ulcerans)、鳥分枝桿菌副結核分枝桿菌亞種、金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、馬葡萄球菌(Staphylococcus equi)、酉良月農鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、單核細胞增生禾丨J其J 特氏菌(Listeria monocytogenes)、伊氏禾丨JJff特氏菌(Listeria ivanovii)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、枯草芽胞桿菌(B. subtilis)、星狀諾卡氏菌(Nocardia asteroides)、衣氏放線菌(Actinomyces israelii)、疫皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、 肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)和腸球菌屬的物種；和革蘭氏陰性細菌，如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、霍舌L弧菌(Vibrio cholerae)、大葉性月市炎方文線桿菌 (Actinobacillus pleuropneumoniae)、il EL Jff 惠氏 lif (Pasteurella haemolytica) > 多殺ΕΙΙ ΙΙΚ (Pasteurella multocick)、嗜月市軍團胃(Legionella pneumophila) 寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、流產布魯氏菌(Brucella abortus)、伯氏考克斯氏體 (Coxiella burnetii)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neiserria meningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhea)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、鼠疫耳口爾森氏菌(Yersinia pestis)、 小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterolitica)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、希拉腸球菌(E. hirae)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(BurWiolderia cepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisella tularensis)、脆弱擬！f" (Bacteroides fragilis)、具核梭木幹菌(Fusobascterium nucleatum)、反_類考德裡氏體(Cowdria ruminantium)；以及革蘭氏非響應性細菌，如砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)和鸚鵡披衣菌(Chlamydia psittaci)。微生物也可以是或者來自真菌，包括例如正在或已經分類為原生生物的真菌，例如來自念珠菌屬、麴黴菌屬、肺孢子蟲屬、青黴菌屬和鐮刀菌屬的真菌。代表性真菌屬包括但不限於白色念珠菌、都柏林念珠菌、隱球酵母菌、組織胞漿菌、煙曲菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、卡氏肺孢菌、馬爾尼菲青黴菌、鏈格孢菌。微生物也可以是或來自藻類，包括例如可以是正在或已經分類為原生生物的藻類。代表性藻種包括膠毛藻屬(Chaetophora)、異養小球藻(Chlorella protothecoides)、 鞘毛藻(Coleochaete scutata)、散生鞘毛藻(Coleochaete soluta)、單核紅藻 (Cyanidioschyzon merolae)、隱毛藻屬(Aphanochaete)、膠帶藻屬(Gloeotaenium)、 鞘藻屬(Oedogonium)、卵囊藻屬(Oocystis)、顫藻屬(Oscillatoria)、瑪爾提奇異藻 (Paradoxia multisitia)、席藻屬(Phormidium)、色球藻屬(Chroococcus)、隱杆藻屬 (Aphanothece)、脆杆藻屬(Fragillaria)、卵形藻屬(Cocconis)、舟形藻屬(Navicula)、橋彎藻屬(Cymbella)、褐指藻屬(Phaeodactylum)以及藍藻目(cyanobacteria)(藍綠藻)和硅藻屬(diatoms)(例如，穀皮菱形藻(Nitzschia palea))。微生物也可以是原生動物，例如阿米巴、孢子蟲類、纖毛蟲類和鞭毛蟲類的成員。 代表性原生動物包括如剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)等弓形蟲屬CToxoplasma)物種、如鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)等皰原蟲屬(Plasmodium)物種、如布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏維蟲(Trypanosoma cruzi)等維蟲屬(Trypanosoma)物種、如碩大利什曼原蟲(Leishmania major)等利什曼原蟲屬(Leishmania)物種，和如溶組織內阿米巴蟲 (Entamoeba histolytica)等內阿米巴屬(Entamoeba)物種。術語「病毒」包括所有病毒。因此，病毒可以是RNA病毒(單鏈或雙鏈的)或DNA 病毒(單鏈或雙鏈的)。也可以是具包膜或無包膜病毒。病毒可以靶向原核生物或真核生物；其可以是噬菌體或靶向植物、動物或真菌的病毒。優選的是，病毒靶向真核生物、優選動物或植物。靶向動物的代表性病毒家族為細小病毒科、乳多泡病毒科、腺病毒科、短尾噬菌體科、呼腸孤病毒科、逆轉錄病毒科、冠狀病毒科、彈性病毒科、副粘病毒科、正粘病毒科、皰疹病毒科、嗜肝DNA病毒科和痘病毒科。靶向植物的代表性病毒家族為雀麥花葉病毒科、線蟲傳多面體病毒科、豇豆花葉病毒科、花椰菜花葉病毒科、呼腸孤病毒科、彈狀病毒科、菸草花葉病毒科、黃瓜花葉病毒科、黃矮病毒科、馬鈴薯X病毒科和馬鈴薯Y病毒科。病毒可以是這些家族中的任何一種，例如HIV、單純皰疹病毒、EB病毒、正痘病毒、禽痘病毒、乳頭狀瘤病毒、腺病毒、細小病毒、流感病毒、A肝病毒、B肝病毒、C肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、 狂犬病毒、麻疹病毒、手足口病病毒、SARS冠狀病毒、鼻病毒、輪狀病毒、風疹病毒和腮腺炎病毒。不動桿菌生物體的或其群體的地點不受限制。不動桿菌生物體或其群體可以存在於表面上。表面不受限制，並包括不動桿菌生物體或其群體可出現於其上的任何表面。該表面可以是生物的或非生物的，並且無生命的(或非生物的)表面包括可能暴露於微生物接觸或汙染的任何表面。因此，所述表面特別包括機械、特別是工業機械上的表面，或暴露於水生環境(例如海事設備、或者船、艇或其零件或組件)的任何表面，或暴露於所述環境的任何部分的任何表面，例如管道或建築物上。暴露於微生物接觸或汙染的所述無生命表面具體地包括任何以下部分食品或飲品加工、製備、貯存或配送機械或設備、空調設備、工業機械(例如，化學或生物技術加工廠中的工業機械)、儲存罐、醫學或外科手術設備，和細胞和組織培養設備。任何用於運載、運輸或輸送材料的裝置或設備易受微生物汙染的影響。 此類表面特別包括管道(本文該術語用於廣義地包括任何導管或線路(line))。代表性的無生命或非生物表面包括但不限於食品加工、貯存、配送或製備設備或表面、罐、輸送機、地板、排液裝置、冷卻器、冷凍器、設備表面、牆、閥、帶、管道、空調導管、冷卻裝置、食品或飲品配送線、熱交換器、艇殼或暴露於水的艇結構的任何部分、牙科水線、石油鑽探導管、隱形眼鏡和貯存盒。如上所述，醫學或外科手術設備或裝置代表其上可以形成不動桿菌汙染的一類特定表面。這類表面可以包括任何種類的包括導管(例如中心靜脈導管和導尿管)在內的線路和假體裝置，例如心臟瓣膜、人工關節、假牙、齒冠、齒帽(dental caps)和軟組織植入物 (例如胸部、臀部和唇部植入物)。任何種類的可植入(或「留置」)醫療裝置(例如支架、 子宮內裝置、起搏器、插管(氣管內或氣管切開插管)、假體或或假體裝置、線路或導管)都包括在內。「留置」醫療裝置可包括其任何部分都被容納於身體內的裝置，即該裝置可以全部或部分地留置。所述表面可由任何材料製造。例如其可以為金屬，例如，鋁、鋼、不鏽鋼、鉻、鈦、鐵及其合金等。所述表面還可以為塑料，例如，聚烯烴(例如聚乙烯、(超高分子量)聚乙烯、 聚丙烯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、丁二烯、ABS、丙烯腈丁二烯等)、聚酯(例如聚對苯二甲酸乙二酯等)和聚醯胺(例如尼龍)及其組合等。其他實例包括縮醛共聚物、聚苯碸、聚碸、聚醚醯亞胺、聚碳酸酯、聚醚醚酮、聚偏氟乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(四氟乙烯)。所述表面還可以為磚、瓦、陶瓷、瓷器、木材、乙烯樹脂、油氈或地氈及其組合等。所述表面還可以為食品，例如牛肉、家禽、豬肉、蔬菜、水果、魚、貝類及其組合等。為抗擊不動桿菌感染進行的對任何所述表面的「處理」(即，將藻酸鹽低聚物與抗生素一起應用於任何所述表面)都包括在本發明內。在可根據本發明治療的不動桿菌感染中，不動桿菌可以出現在受試對象的表面上。此外，在醫療治療的背景之外，不動桿菌生物體也可能出現在生物表面上。因此，本發明包括生物表面的處理。生物或有生命的表面可以包括在動物、植物或真菌體內或其上的任何表面或界面。因此，其可以被視為「生理性」或「生物性」表面。其可以為任何內部或外部身體表面，包括任何組織或器官表面，對於動物體而言所述組織可以包括血液組織或造血組織(例如，血液)。死亡或垂死(例如壞死)或者受損(例如，發炎、斷裂或破裂)組織特別易受微生物汙染的影響，並且此類組織被術語「有生命的」或「生物的」所涵蓋。所述表面可以為黏膜或非黏膜表面。代表性的生物表面包括但不限於在口腔中的任何表面(例如，牙齒、牙齦、牙齦縫隙、牙周袋)、生殖道(例如子宮頸、子宮、輸卵管)、腹膜、中耳、前列腺、尿道、血管內膜、 目艮(即，任何眼組織，例如結膜、角膜組織、淚道、淚腺、眼瞼)、呼吸道、肺組織(例如支氣管和肺泡)、心臟瓣膜、胃腸道、皮膚、頭皮、指甲、以及傷口、特別是慢性傷口和手術傷口的內部(可以為局部或內部傷口)。其他表面包括器官、特別是進行移植的那些器官(例如，心、 肺、腎、肝、心臟瓣膜、胰腺、小腸、角膜組織、動脈和靜脈移植物，和皮膚)的外部。在一方面所述表面不會是黏膜表面，或更具體而言，其將不具有高粘性粘液包被物。本領域技術人員將能夠確定給定表面處的粘液何時是高粘性的。在一個實施方式中， 所述表面不是分泌粘液的組織的表面。更具體地，在此類實施方式中，所述表面不是由粘液包被的組織的表面。本領域技術人員將根據其常識識別分泌粘液的組織和由粘液包被的組
織 ο所述地點也可以是非表面地點。換言之，不動桿菌生物體或其群體可見於材料內部及其表面上。材料可以是化學異源性和化學同源性的。材料可以由不同部分或組分構成或形成，或者包含不同部分或組分。材料可以是較大的材料或實體的一部分。材料可以是或者包含形成上述表面的材料。在一些情況下，材料可以被認為是物體，該術語包括無論見於何處的液體量。材料可以包含任何上述表面。材料可以是生物的或非生物的(有生命的或無生命的)，這與關於表面的上述討論相似。例如，表面可以完全或部分地是固體、液體、半固體、凝膠或凝膠-溶膠。因此，例如不動桿菌生物體或其群體可以存在於以下物質之中 體液(例如血液、血漿、血清、腦脊液、胃腸道內容物、精液)；組織(例如腎上腺、肝、腎、胰腺、垂體、甲狀腺、免疫體、卵巢、睪丸、前列腺、子宮內膜、眼、乳腺、脂肪、上皮、內皮、神經、 肌肉、肺、表皮、骨)；細胞和組織培養基；細胞和組織培養物；臨床/科研廢料(其可包含任何前述材料)、醫藥品(例如片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、袋劑(sachet)、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、噴霧劑、用於霧化器的組合物、膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓齊U、無菌注射液和無菌包裝的粉末劑)；動物或人類食品(例如肉、魚、貝類、蔬菜、穀物、乳製品、果汁、蔬菜汁、醬料、原汁、湯、甜食、酒精飲料、調味品)；個人衛生用品(例如牙膏、漱口水、洗髮水、香皂、除臭劑、洗浴凝膠)；化妝品(例如潤唇膏、眼影、粉底)；飲用水源；廢水源；農用飼料和水源；殺蟲製劑；除害製劑和除草製劑；工業潤滑劑；等等。值得注意的是液體、半固體、凝膠或凝膠-溶膠。體液和組織可以進行體外/離體治療，並可以同樣地進行體內治療。在某些實施方式中，不動桿菌生物體不處於生物膜中。在某些實施方式中，不動桿菌生物體處於生物膜中。換言之，不動桿菌生物體不處於或處於生物膜生長模式；或者處於或不處於非生物膜生長模式。已經獲得了表明藻酸鹽低聚物可以在體外破壞不動桿菌生物膜的數據。例如，在鮑曼不動桿菌的體外生物膜的情況中，藻酸鹽低聚物Oligo CF-5/20(90% 95% G殘基)在6%和10%時引起約80%的由細胞死亡和顯著的形態改變所表徵的破壞。藻酸鹽低聚物、特別是以上被定義為「高G」或具有高G嵌段含量的那些藻酸鹽低聚物抵抗不動桿菌特別有效，包括對於不動桿菌的直接效果或者破壞不動桿菌生物膜的效果，並可因此憑其自身用於抵抗不動桿菌。因此，在另一些方面，本發明也提供了下述藻酸鹽低聚物(其可以是本文中所定義的任何藻酸鹽)，所述藻酸鹽低聚物用於抗擊不動桿菌感染或汙染(即，建群)，或者抑制不動桿菌(包括不動桿菌生物膜或含有不動桿菌的生物膜)的生長和/或生存。「生物膜」是指特徵在於固著細胞佔主導的微生物的群落，所述固著細胞附著於基底(substratum)或界面或者相互附著(還可以存在一些遊動細胞)並且其包埋於細胞外聚合物(更具體為所述細胞已經產生的細胞外聚合物)的基質中，其特徵在於所述菌落的微生物顯示出就生長速率和基因轉錄而言經改變的表型(例如，與其「非生物膜」或自由漂浮或浮遊的對應物相比)。「處於生物膜中」是指不動桿菌生物體(完全或部分)處於生物膜的聚合物基質之中、之上或與其結合，並具有在生物膜中的不動桿菌生物體的特徵性表型(即，就生長速率和基因轉錄而言經改變的表型，例如，與其「非生物膜」或自由漂浮或浮遊的不動桿菌生物體相比)。換個角度來看，「不處於生物膜中」的不動桿菌生物體是孤立(例如浮遊的)的生物體，或如果處於多個生物體的聚集體中時，該聚集體是未經組織的。在每種情況下，單個不動桿菌生物體均不表現出在其處於生物膜中的對應物中所觀察到的經改變的表型。公知的是，不動桿菌生物體可以將其已產生的細胞外聚合物(例如多糖)形成膠囊，並且不動桿菌生物體通常與這種膠囊一起出現。還公知的是，不動桿菌生物體的聚合物膠囊的簡單存在在功能上不等同於生物膜生長模式，因而此類膠囊的存在自身並不指示生物膜表型。因此，還公知的是，「不處於生物膜中」的不動桿菌生物體可能仍與它們所產生的細胞外聚合物(即，膠囊)的基質接觸，但是此類生物體將不表現出在其處於生物膜中的對應物中觀察到的改變的表型。因此，不動桿菌生物體的給定群體可以具有一些具有生物膜表型(例如，處於生物膜生長模式)的生物體，並且另一些生物體可以不具有生物膜表型 (例如，不處於生物膜生長模式)。由上可知，很明顯的是，本發明的方法(即，上文所述的那些方法)具有醫療和非醫療應用。特別是，本發明提供了一種抗擊某一位置(或部位)的不動桿菌汙染、特別是治療受試對象的不動桿菌感染的方法，還提供了一種抗擊不動桿菌生物體的群體的方法。因此，所述方法可以是體外或體內方法。如下文中將更詳細解釋的，「抗擊」包括對現存汙染或感染的治療和預防汙染或感染發生的治療，即，包括了 「治療性」 /反應性和預防性治療。
因此，在本發明的一個方面中，提供了一種治療受試對象不動桿菌感染的方法，所述方法包含在施用藥用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)的基本同時或之前，對受試對象施用藥用有效量的藻酸鹽低聚物。因此，本發明提供了一種用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起(或者聯合或協同)使用以用於治療受試對象不動桿菌感染的藻酸鹽低聚物。在本發明的另一個方面中，提供了一種治療或預防需要所述治療(例如，被不動桿菌生物體、疑似被其感染有或具有被其感染的風險)的受試對象的不動桿菌感染的方法，所述方法包含將藥用有效量藻酸鹽低聚物與藥用有效量抗生素一起施用於受試對象。因此，本發明提供了一種用於與抗生素一起(或者聯合或協同)使用以治療或預防需要所述治療的受試對象的不動桿菌感染的藻酸鹽低聚物。如上文中所詳細描述的，「與……一起使用」包括在施用藥用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)同時、基本同時或之前施用藥用有效量藻酸鹽低聚物，但在另一些實施方式中該低聚物被與抗生素分開並於其後施用。作為另外一種選擇，本發明提供了藻酸鹽低聚物用於製造藥劑的用途，所述藥劑用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起用於治療受試對象不動桿菌感染。本發明還提供了藻酸鹽低聚物用於製造藥劑的用途，所述藥劑用於與抗生素一起用於治療或預防有需要的受試對象的不動桿菌感染。藥劑可以還包含抗生素，例如大環內酯類抗生素，並且如上所述可以提供並使用單一或分開的組合物或製劑。本發明的該方面也提供了藻酸鹽低聚物與抗生素一起在藥劑製造中的用途，所述藥劑用於治療不動桿菌所造成的受試對象的感染。本發明的該方面還提供了一種產品，所述產品含有作為分別、同時或依次使用的聯合製劑的藻酸鹽低聚物和抗生素，所述聯合製劑用於在治療或預防不動桿菌所造成的受
試對象。受試對象可以是任何人類或非人類的動物受試對象，但更特別地可以是脊椎動物，例如選自哺乳動物、鳥類、兩棲類、魚類和爬行動物的動物。所述動物可以是家畜或家養動物，或者具有商業價值的動物，包括實驗室動物或者動物園或遊樂園中的動物。因此，代表性動物包括狗、貓、兔、小鼠、豚鼠、倉鼠、馬、豬、綿羊、山羊、牛、雞、火雞、珍珠雞、鴨、鵝、 鸚鵡、虎皮鸚鵡、鴿、鮭魚、鱒魚、鱈魚、黑線鱈、花鱸和鯉魚。因此，本發明的獸醫用途也得到涵蓋。受試對象可以被視為患者。優選的是，受試對象為人類。術語「受試對象中」在本文中寬泛地用於包括受試對象內部或受試對象上的部位或位置，例如身體外表面，並且具體可以包括醫療裝置，例如植入或「留置」的醫療裝置。應當與此一致地理解術語「患者中」。不動桿菌感染的位置不受限制，可以是上述受試對象的任何部位或位置。優選的是，對受試對象施用藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素)引起感染位置與足以治療感染的量的藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素)接觸。不動桿菌感染可以額外包括任何上述微生物。不動桿菌感染可以為急性的或者慢性的，例如持續至少5天或至少10天、特別是至少20天、更特別是至少30天、最特別是至少40天的感染。
在本發明的該方面中，不動桿菌感染可以發生在受試對象之中或之上的表面上 (即，如上所述的生物的表面)和/或醫療裝置、特別是可植入的或「留置」醫療裝置的表面上，其代表性實例已在上文中討論過。在該方面的一個實施方式中，不動桿菌生物體不處於生物膜中(不動桿菌感染因此可以被認為是非生物膜感染)。在另一個實施方式中，不動桿菌生物體處於生物膜中。在一個實施方式中中，本發明的該方面的方法可以包含下述步驟，其中受試對象被診斷為具有不動桿菌感染，或者是具有發展不動桿菌感染風險的候選者。在另一個實施方式中，本發明的該方面的方法可以還包含下述步驟，其中該治療所針對的不動桿菌感染將被確定為不是或者不涉及生物膜(即，非生物膜感染)。就此而言，不動桿菌感染可以是在並非受試對象的表面的位置處發現的感染，例如是體液的不動桿菌感染，包括血液感染和腦脊液感染，或在組織內的感染。本發明的該方面因此提供了一種治療菌血症、敗血症、膿毒性休克、膿毒症、腦膜炎或不動桿菌衍生的毒素所造成的中毒的方法。在一些具體實施方式
中，本發明可以提供呼吸道感染(例如囊性纖維化、肺炎、 COPD、COAD、C0AP、菌血症、敗血症、膿毒性休克、膿毒症、腦膜炎或細菌衍生的毒素所造成的中毒)的治療。一種不動桿菌感染可發生於任何受試對象中，但一些受試對象比其他受試對象更容易受感染。易受不動桿菌感染的受試對象包括但不限於其上皮和/或內皮屏障受到削弱或損害的受試對象，其針對微生物感染的基於分泌的防禦已經被廢除、破壞、削弱或逐漸損壞的受試對象，和免疫受損、免疫缺陷或免疫抑制的受試對象(即，其中免疫系統的任何部分沒有正常地工作、或在亞常態工作的受試對象，換言之，無論由於疾病或臨床幹預或其他治療或者任何方式所致，在所述受試對象中免疫響應的任何部分或免疫活性降低或受損)O易受不動桿菌感染的受試對象的代表性實例包括但不限於患有事先建立的感染 (例如，細菌、病毒、真菌或如原生動物等寄生物引起的感染)的受試對象，尤其是帶有HIV 的受試對象、患有菌血症、膿毒症的受試對象和患有膿毒性休克的受試對象；患有免疫缺陷的受試對象，例如，準備進行或正在進行化學治療和/或放射治療或者正從化學治療和/或放射治療恢復的受試對象、器官(例如骨髓、肝、肺、心臟、心臟瓣膜、腎等)移植受試對象 (包括自體移植、同種異體移植和異種移植患者)；患有AIDS的受試對象；在健康護理機構 (例如醫院)中駐留的受試對象，特別是在重症監護或危重監護中(即關注於為患者提供生命支持或器官支持系統的那些單位)的受試對象；依靠呼吸機的受試對象；遭受創傷的受試對象；具有灼傷的受試對象、具有急性和/或慢性傷口的受試對象；新生兒受試對象；老年受試對象；患有癌症(此處被廣義地定義為包括任何惡性或非惡性的贅生性病況)的受試對象，特別是患有免疫系統癌症(例如白血病、淋巴瘤和其他血液學癌症)的那些受試對象；患有如類風溼性關節炎、I型糖尿病、克羅恩氏病等自身免疫疾病的受試對象，特別是經受針對這些疾病的免疫抑制治療的那些受試對象；具有減少或終止的上皮或內皮分泌物 (例如粘液、淚液、唾液)和/或分泌物清除的受試對象(例如，患有黏膜組織上的纖毛功能不良的受試對象，和/或具有高粘性粘液的患者(例如吸菸者和患有COPD、COAP, C0AD、支氣管炎、囊性纖維化、氣腫、肺癌、哮喘、肺炎或鼻竇炎的受試對象))；以及配備有醫療裝置的受試對象。這樣，根據本發明可以特別抗擊的不動桿菌感染的受試對象包括受到損傷(無論是由於灌注不良、反覆性創傷、營養不良、給氧不足或白細胞障礙導致)的患者。特別值得注意的是已經經受物理創傷的受試對象。創傷自身可能引起受試對象上皮和/或內皮屏障的削弱或損害，或受試對象可能響應於創傷(休克響應)而變得免疫受損。術語「創傷」廣義地指被外來物體的細胞攻擊和/或細胞的物理損傷。外來物體包括微生物、顆粒物質和化學試劑等。物理損傷包括機械損傷；熱損傷，例如由過熱或過冷導致的損傷；電損傷，例如由與電勢源接觸導致的損傷；和由例如在紅外線、紫外線或電離輻射中長期、徹底的暴露引起的輻射損害。此外特別值得注意的是具有灼傷的受試對象。任何灼傷、特別是嚴重的灼傷，對受試對象的上皮和/或內皮屏障的完整性具有顯著的影響，並且受試對象將通常響應於灼傷 (休克響應)而變得免疫受損。典型的引起灼傷的因素為極端溫度(例如在極端溫度的火和液體及氣體)、電、腐蝕性化學品、摩擦和輻射。暴露的程度和持續時間以及因素的強度/力度導致不同嚴重性的灼傷。燙傷(即與高溫液體和/或氣體相關的創傷)被視為灼傷。表皮灼傷嚴重性通常以兩種方式分類。最常見的是根據程度的分類。一級灼傷通常限於在整體損傷區域內的紅斑(發紅)和損傷位置處的白色斑塊。這些灼傷的細胞創傷僅延伸至表皮深度。二級灼傷也顯示出在整體損傷區域內的紅斑，但具有表皮的淺表性起泡。二級灼傷的細胞損傷涉及淺表(乳頭狀)真皮，並且還可以涉及深的(網狀)真皮層。 三級灼傷為其中表皮喪失且皮下組織受損的那些灼傷。損傷通常是極端的，包括炭化。有時存在焦痂(幹的黑色壞死組織)。三級灼傷可能需要進行移植。在四級灼傷中，發生皮下組織的災難性損傷，例如皮下組織完全失去，伴隨著損傷延伸至下面的肌肉、肌腱和韌帶組織。觀察到炭化和焦痂。如果證明灼傷並非致命的，則需要進行移植。另一常見的分類系統為通過厚度的分類。「淺層厚度」灼傷對應於一級灼傷。二級灼傷的範圍由兩類「部分厚度(partial thickness) 」灼傷所覆蓋。「部分厚度-淺層」為僅影響至乳頭狀真皮為止的表皮的灼傷。「部分厚度-深層」為影響至網狀真皮為止的真皮的灼傷。「完全厚度」灼傷對應於三級和四級灼傷。一些物理損傷(例如一些灼傷)和被外來物體的細胞攻擊導致傷口的形成。更具體地，可以認為傷口是組織中的的裂口或組織的剝蝕(denudement)。傷口還可以由例如皮膚潰瘍(例如，靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍或壓力性潰瘍)、肛裂或口腔潰瘍等自發形成的病灶導致。傷口通常被定義為急性或慢性。急性傷口為依次經過癒合過程的三個公認階段 (即，炎性階段、增殖階段和重塑階段)進行而時間過程未延長的傷口。然而，慢性傷口是由於傷口停滯在某一個癒合階段而沒有完成癒合過程的生化事件的有序序列的那些傷口。通常，慢性傷口停滯在炎性階段。根據本發明的一個特定方面，慢性傷口是在至少40天、尤其至少50天、更優選至少60天、最優選至少70天內尚未癒合的傷口。如上所述，傷口是不動桿菌感染、特別是慢性感染的理想環境，這是因為它們缺乏上皮屏障，以及具有可用於微生物附著和建群的基質和表面。問題在於，傷口的感染通常進一步延遲癒合，並因而使該傷口更易受已建立的感染的影響。因此，本發明的方法可有效治療和預防傷口的不動桿菌感染，並且在治療傷口、特別是慢性傷口中使用本發明的方法代表了本發明的一個優選方面。因此，本發明的一個實施方式中提供了將藻酸鹽低聚物與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起(或者聯合或協同)使用的方法，所述方法用於治療或預防上述受試對象、 特別是患有呼吸道疾病或病症(例如COPD、COAD、C0AP、肺炎、氣腫、支氣管炎、囊性纖維化)、傷口、灼傷和/或創傷的受試對象的不動桿菌感染、特別是慢性不動桿菌感染，所述方法包含在施用藥用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)的基本同時或之前施用藥用有效量藻酸鹽低聚物。在另一些實施方式中，本方法包含在施用藥用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)之後施用藥用有效量藻酸鹽低聚物。在一個特別重要的方面，本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素)可以一起(或者聯合或協同)使用以治療或預防在傷口(例如灼傷)中的不動桿菌感染，例如用於治療不動桿菌感染的傷口(例如灼傷)。通過治療和預防傷口的感染的能力，如本文所定義的本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可以除去傷口癒合的障礙之一，因此如上定義的藻酸鹽低聚物和抗生素也可有效促進急性和慢性傷口的癒合。促進癒合是指所述治療加速所述傷口的癒合過程(即傷口經過癒合過程的三個公認階段的進展)。癒合過程的加速可以表現為癒合階段中的一個、兩個或全部(即炎症階段、增殖階段和/或重塑階段)的進展速率的增加。如果傷口為停滯在癒合階段之一的慢性傷口，加速可以表現為停滯後線性、順序癒合過程的重啟。換言之，治療將傷口從非癒合狀態轉變為其中傷口通過癒合階段開始進展的狀態。重啟後的進展可以以正常速率或與正常急性傷口癒合的速率相比稍慢的速率進行。本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可以一起(或者聯合或協同)使用以治療在身體中或身體上任何地方發生的不動桿菌感染。因此，在另一實施方式中，感染可以為醫療裝置、特別是留置醫療裝置、例如氣管內插管或氣管切開插管的不動桿菌感染。本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可以一起(或者聯合或協同)用作口腔保健劑， 例如用於控制牙菌斑，如通過抑制牙齒或牙科/ 口腔修補體上不動桿菌生物體的生長使其減少或者預防、降低或延遲其發展。也可以將本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素一起(或者聯合或協同)用在可能出現在口腔中的不動桿菌感染或涉及不動桿菌生物體的感染性病症、例如牙齦炎和牙周炎的治療和預防中。方便的是，通過任何口腔健康/ 口腔衛生輸送系統應用藻酸鹽低聚物和/或抗生素。這可以通過使用牙膏、牙科用凝膠、牙科用泡沫(dental foams)和漱口劑實現。可以使用相同的組合物或其他適合的藥用可接受組合物在口腔外部治療活動義齒和其他活動牙科修補體。也可以將藻酸鹽低聚物和/或抗生素併入組合物中，所述組合物應用於口腔 (或在口腔外部應用於活動義齒和其他活動牙科修補體)以形成隨時間推移持續作用於表面上或隨時間推移從塗布的表面釋放藻酸鹽低聚物和/或抗生素的塗層，並且該組合物抑制口腔中以及活動義齒和其他活動牙科修補體的表面上的不動桿菌生物體的生長。雖然肺和呼吸道以及身體的所有區域的不動桿菌感染的治療一般性地由本發明所涵蓋，但在一個實施方式中，本發明的醫療用途並不針對下述治療(i)罹患COPD(慢性阻塞性肺病)的患者的呼吸道、特別是鼻竇和肺的感染，特別是囊性纖維化、慢性阻塞性肺病、氣腫、支氣管炎和鼻竇炎的治療；(ii)罹患咽鼓管堵塞的患者的中耳的感染；或(iii) 生育力受損的女性患者的生殖道的感染；或(iv)具有消化道機能障礙(例如便秘)的患者的消化道的感染。在本發明的具體實施方式
中，本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素)可以在治療下述病況中一起(或者聯合或協同)使用不動桿菌相關性自體瓣膜心內膜炎、急性中耳炎、慢性細菌性前列腺炎、與不動桿菌生物體相關的肺炎(特別是呼吸機相關性肺炎)；呼吸道疾病(其可以包括C0PD、C0AD、C0AP、肺炎、囊性纖維化和哮喘)中的不動桿菌感染；和與可植入或假體醫療裝置相關的裝置相關不動桿菌感染(例如，人工瓣膜心內膜炎，或者線路、導管、人工關節、組織替代物、氣管內或氣管切開插管的感染)。在另一些實施方式中，本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素被一起使用，從而控制眼的不動桿菌感染，例如以使其減少或者預防、降低或延遲其發展。特別地，將本發明的藻酸鹽和抗生素一起使用以治療或預防與不動桿菌相關的細菌性結膜炎和其造成的可通過淚腺阻塞導致的乾燥性角膜結膜炎(也稱作乾眼症)。如前所述，在一個實施方式中，上述不動桿菌感染和相關疾病不是生物膜或不涉及生物膜，換言之，它們是非生物膜感染。在另一實施方式中，上述不動桿菌感染和相關疾病是生物膜或涉及生物膜。在另一個方面中，本發明提供了一種抗擊某一部位的不動桿菌汙染的方法，所述方法包含在施用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)的基本同時或之前將所述部位和 /或不動桿菌生物體與有效量藻酸鹽低聚物接觸。該方法也可以被描述為一種抗擊某一部位的不動桿菌汙染的方法，所述方法包含將所述部位和/或所述不動桿菌生物體與藻酸鹽低聚物和抗生素一起接觸。本發明還提供了一種用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起(或者聯合或協同)使用的藻酸鹽低聚物，以用於抗擊某一部位的不動桿菌汙染。所述方法特別可以是體外方法，並且所述部位可以是上述任何表面或位置。換言之，本發明的該方面提供了藻酸鹽低聚物用於製造藥劑的用途，所述藥劑用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起用於在抗擊某一位置的不動桿菌汙染。該藥劑可以還包含抗生素，例如大環內酯類抗生素。「抗擊汙染」包括預防性和反應性措施或治療，因此涵蓋了汙染的預防以及降低、 限制或消除。「汙染」是指不動桿菌生物體在特定部位或位置的不合需要的存在。汙染可以被認為涵蓋了不動桿菌生物體在某位置的建群，即不動桿菌生物體在某一位置的建立和該生物體通過可以是相同或不同類型的額外的不動桿菌生物體的複製或募集的數量擴張。在一個實施方式中，建群過程將不涉及生物膜的形成。汙染或潛在的汙染的部位或位置不受限制，可以是以上所述或提及的各種部位或位置中的任一種，例如其可以是體外或體內，但特別在本發明的該方面中，其是「體外」或 「離體」部位或位置(即，無生命或非生物的部位或位置)。然而，所述部位或位置可以處於受試對象中，在該情況下，將藥物有效量藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素) 施用於受試對象。在一個具體實施方式
中，本發明的該方面可以應用於臨床、科學和工業廢料的消除汙染。在另一個具體實施方式
中，本發明的該方面可用於在移植之前對移植組織(例如， 心、肺、腎、肝、心臟瓣膜、胰腺、小腸、角膜組織、動脈和靜脈移植物，和皮膚)和醫療裝置 (例如氣管內或氣管切開插管)消除汙染。在另一個實施方式中，該方面可以被認為涵蓋將藻酸鹽低聚物與抗生素一起用作材料、特別是溶液和液體中的抗不動桿菌防腐劑。在本發明的另一個方面中，提供了一種抗擊不動桿菌生物體的群體的方法，所述方法包含在施用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)的基本同時或之前將所述生物體與有效量藻酸鹽低聚物接觸。在該方面的一個實施方式中，不動桿菌生物體或其群體不處於生物膜中，或不處於形成生物膜的過程中。例如，不動桿菌生物體或其群體不能引起生物膜形成，或者群體中的多個生物體數量不足或未處於能使生物膜形成的生命周期階段。不動桿菌生物體的群體可以是同源的(即，含有單一種類的不動桿菌生物體)或者可以是異源的(即，含有多個種類的不動桿菌生物體和/或其他微生物)。例如，在群體中可以發現任何或所有上述各種微生物。群體中的一些或所有微生物可以是致病的。群體可以是已建立的群體或已部分建立的群體。換言之，待處理的位置已由至少一種微生物預先建群，所述微生物已經繁殖或募集其他微生物以建立群體。「抗擊不動桿菌生物體的群體」是指預防群體的形成或者控制群體的生長。「控制不動桿菌生物體的群體的生長」是指群體中不動桿菌生物體的總量的擴張速率得到降低。優選的是，擴張速率降低至少50%、更優選至少75^^85^^95%或99%。 最優選的是，擴張基本停止或反轉，即，群體中不動桿菌生物體的總量得到保持或降低。優選的是，群體中各種不動桿菌生物體的總量減少至少50%、更優選至少75^^85^^95%或 99%。最優選的是，群體基本或完全被根除。基本根除是指群體含有很少或者實際上不含各種不動桿菌生物體。在一個實施方式中，群體的生長的控制可以通過控制群體中不動桿菌生物體的複製速率來實現。就此而言，群體中不動桿菌生物體的複製速率優選降低至少50%、更優選至少75%、85%、95%或99%。換一個角度看，優選複製基本終止或實際上停止。作為另外一種選擇或者補充，群體生長可以通過殺死群體中的一些或所有不動桿菌生物體來控制。「預防不動桿菌群體的形成」是指預防少量(子群體數量)不動桿菌生物體擴張至達到群體規模，例如通過預防複製或者殺死已經存在的不動桿菌生物體或殺死添加至已經存在的那些不動桿菌生物體中的不動桿菌生物體來實現。不動桿菌生物體的群體的部位或位置不受限制，上述各種位置也適用於此。因此，本發明所涵蓋的醫療用途可以包括使用藻酸鹽低聚物和抗生素(例如大環內酯類抗生素)抗擊受試對象中的不動桿菌群體。因此在本發明的該方面中提供了一種抗擊受試對象的不動桿菌生物體的群體的方法，所述方法包含在施用藥用有效量抗生素(例如大環內酯類抗生素)的基本同時或之前將所述生物體與藥用有效量藻酸鹽低聚物接觸。抗生素可以與藻酸鹽低聚物同時或依次應用或施用。如上所述，在一個實施方式中，抗生素與藻酸鹽低聚物同時或基本同時施用，而在另一個實施方式中其在藻酸鹽低聚物之後施用。在又一個實施方式中，低聚物與抗生素分開並於其後施用。在藻酸鹽低聚物之前或之後立即或幾乎立即應用或施用抗生素包括在「基本同時」的範圍內。術語「幾乎立即」可以解讀為包括在之前應用或施用的一小時內、優選30分鐘內應用或施用。不過，抗生素可以在藻酸鹽低聚物之後至少1小時、至少3小時或至少6小時以上應用或施用。在這些實施方式中，抗生素可以在另外應用或不另外應用藻酸鹽低聚物時應用或施用。藻酸鹽低聚物可以以在抗生素之前或在與其同時的多種應用方式應用或施用，包括如上所述的在抗生素之後立即或幾乎立即應用或施用。在另一些實施方式中，抗生素可以在藻酸鹽低聚物之前、例如在藻酸鹽低聚物之前至少1小時、至少3小時、至少6小時方便地應用或施用。 在這些實施方式中，藻酸鹽低聚物可以在另外應用或不另外應用抗生素時應用或施用。抗生素可以以在藻酸鹽低聚物之前或在與其同時的多種應用方式應用或施用。本發明還提供了一種用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起(或者聯合或協同)使用的藻酸鹽低聚物，以用於抗擊受試對象中的不動桿菌群體。作為另外一種選擇，本發明的該方面提供了藻酸鹽低聚物用於製造藥劑的用途， 所述藥劑用於與抗生素(例如大環內酯類抗生素)一起用於抗擊受試對象中的不動桿菌群體。該藥劑可以還包含抗生素，例如大環內酯類抗生素。在一個實施方式中，本發明的該方面的方法可以包含下述步驟，其中受試對象被診斷為將受益於其內所有的不動桿菌生物體的群體被抗擊的候選者。在另一個實施方式中，本發明的方法可以還包含下述步驟，其中待抗擊的不動桿菌生物體的群體將被確定為不是生物膜、不處於生物膜中或不涉及生物膜。如上所述，藻酸鹽低聚物可以改進抗生素抵抗不動桿菌生物體的功效、特別是抗生素抑制不動桿菌生物體的功效(或有效性)。改進抗生素的功效包括改進或增強抗生素抵抗不動桿菌生物體的有效性的任何方面，例如以使抗生素的抗不動桿菌效果相對於在不存在藻酸鹽低聚物的情形中所見的抗生素的效果以任何方式提高或增強。這可以從以下方面看出例如抗生素抑制不動桿菌生物體生長的效果更強，實現與不存在藻酸鹽低聚物時所發現的相同的效果所需要的抗生素更少，或有效性隨作用速度或比率的升高而得到提高，比不存在低聚物時在更少的時間內產生抑菌效果。「不動桿菌生物體的生長」是指不動桿菌生物體尺寸或者不動桿菌生物體的成分的量和/或體積(例如，核酸的量、蛋白的量、核的數量、細胞器的數量或尺寸、細胞質的體積)的增加和不動桿菌生物體數目的增加(即，不動桿菌生物體的複製的增加)。典型的不動桿菌生物體的生長伴隨著生物體的放大。不動桿菌生物體的生長可以使用常規技術測量。例如，可以使用隨時間推移的微生物形態的顯微鏡檢查，或者測量全體蛋白或核酸(例如DNA)的量的變化或特定蛋白或核酸的量的變化的測定。本領域技術人員將能輕易地選擇適當的標記物來跟蹤。通常，可以監控所謂的管家基因(例如，β-肌動蛋白、GAPDH (甘油醛3-磷酸脫氫酶)、SDHA (琥珀酸脫氫酶)、HPRT1 (次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶1)、HBS1L(HBS1樣蛋白)、AHSP( α -血紅蛋白穩定蛋白)和β2Μ(β_2_微球蛋白))、 16S RNA和病毒基因及其表達產物。「不動桿菌生物體的複製」是指不動桿菌生物體繁殖的活動。通常，這通過微生物一分為二的二分分裂實現。為支持微生物一分為二的分裂，二分分裂通常通過分裂微生物的增大和細胞成分的量和/或體積的增加來進行。複製引起細胞數目的增加，因此可以通過任何評估群體中微生物數目的方法來進行跟蹤。另一選擇是通過使用顯微鏡目視檢查來實時跟蹤該過程。微生物複製(即，產生其自身的另一個版本)所花費的時間即世代時間。 世代時間將取決於不動桿菌生物體所處的條件。複製速率可以用世代時間來表達。「抑制不動桿菌生物體的生長」是指使不動桿菌生物體的可測量的生長(例如複製)或其速率降低。優選的是，不動桿菌生物體的可測量的生長(例如複製)或其速率降低至少50 %、更優選至少60 %、70 %、80 %或90 %，例如至少95 %。優選的是，可測量的生長(例如複製)終止。以微生物尺寸增大或擴張等衡量的生長可以獨立於複製得到抑制， 反之亦然。因此，關於「改進抗生素抑制不動桿菌生物體生長和/或生存的有效性」等的指代可以包括藻酸鹽低聚物在抑制細菌生長和/或生存方面賦予抗生素至少2倍、或至少4倍、 至少8倍、至少16倍或至少32倍的有效性(例如充當抑菌劑或殺菌劑)。換言之，低聚物可以使抗生素抑制不動桿菌生物體的生長和/或生存的有效性翻為至少2倍、至少4倍、至少8倍、至少16倍或至少32倍。抗生素的抑制效果可以通過評估最小抑制濃度(MIC)(即， 完全抑制不動桿菌生物體生長的抗生素的濃度)而方便地測量。MIC的減半對應於抗生素抑制效果成倍提高。MIC減至四分之一對應於抑制效果成四倍提高。該方面還可以使得施用於受試對象或應用於某一位置的抗生素的濃度降低，而同時保持同樣的抵抗不動桿菌生物體的有效性。這在抗生素昂貴或帶有副作用時會很有益。 使抗生素的使用最小化對於降低抵抗性的發展也是理想的。根據本發明，如上所述的藻酸鹽低聚物的使用(即與抗生素一起使用，例如在施用抗生素同時或基本同時或之前)允許抗生素以下述濃度使用，所述濃度為低於在不存在藻酸鹽低聚物的情況下實現對不動桿菌生物體的生長和/或存在的特定抑制水平時所正常施用/應用的量的50%、低於其25%、 低於其10%或低於其5%。在該方面中，藻酸鹽低聚物可以是任何所討論的那些藻酸鹽低聚物並且特別是上述優選的那些藻酸鹽低聚物，並且藻酸鹽低聚物將以至少2 %、至少4 %、至少6 %、至少8 % 或至少(重量體積比)的局部濃度與不動桿菌生物體和/或其位置接觸。術語「接觸」包括將藻酸鹽低聚物和抗生素無論直接還是間接地輸送至不動桿菌生物體的任何手段，因此包括將藻酸鹽低聚物和抗生素應用於不動桿菌生物體或將不動桿菌生物體暴露於藻酸鹽低聚物和抗生素的任何手段，例如，將藻酸鹽低聚物和抗生素直接應用於不動桿菌生物體，或者將藻酸鹽低聚物和生物體施用於其中或其上存在不動桿菌生物體的受試對象(例如，具有不動桿菌感染的受試對象)。更特別地，不動桿菌生物體將與有效量藻酸鹽低聚物和抗生素、更特別是與一定量藻酸鹽低聚物和一定量抗生素接觸，所述一定量藻酸鹽低聚物和一定量抗生素一起(或者聯合或協同)抑制不動桿菌生物體生長和/或生存，從而治療或預防感染/汙染。「有效量」的藻酸鹽低聚物和抗生素是下述量的藻酸鹽低聚物和下述量的抗生素， 所述量的藻酸鹽低聚物和所述量的抗生素對於不動桿菌生物體或其群體的生長和/或生存提供了可測量的抑制。在某些實施方式中，「有效量」的藻酸鹽低聚物可以被認為是下述量，所述量可有效地改進抗生素的功效、特別是抗生素抑制不動桿菌生物體或其群體的生長和/或生存的有效性(或功效)。「藥用有效」量的藻酸鹽低聚物和抗生素是下述量的藻酸鹽低聚物和下述量的抗生素，所述量的藻酸鹽低聚物和所述量的抗生素對於受試對象之中或之上的不動桿菌生物體或其群體的生長和/或生存提供了可測量的抑制和/或對於所針對的不動桿菌感染提供了可測量的治療和預防。根據常規劑量響應方案、方便的是如上所述的用於評估微生物生長抑制等的常規技術，本領域技術人員將能夠容易地確定藻酸鹽低聚物和抗生素的有效量/藥用有效量。 無需過度勞動，本領域技術人員還能優化這些量來使其靶系統中藻酸鹽低聚物和抗生素的聯合效果最大化。藻酸鹽低聚物和抗生素的適當劑量將視不同受試對象而變，並且可以根據受試對象的體重、年齡和性別、疾病的嚴重性、施用方式以及所選擇的特定藻酸鹽低聚物或抗生素由醫師或獸醫從業者確定。通常，本發明的藻酸鹽低聚物將以至少0. 5%、優選至少2%或至少4%、更優選至少6%且最優選至少10% (重量體積比)的局部濃度應用於進行治療的位置。通常，本發明的抗生素將以至少0. 03125μ g/ml、優選至少0. 0625μ g/ml、0. 125 μ g/ ml、0· 25 μ g/ml、0. 5 μ g/ml、1 μ g/ml、2 μ g/ml、4 μ g/ml、8 μ g/ml、16 μ g/ml、32 μ g/ml、 64μ g/ml、128y g/ml、256y g/ml、512y g/ml、1024y g/ml、2048y g/ml 或 4096 μ g/ml 的局部濃度應用於進行治療的位置。當涉及在根據本發明治療受試對象的醫學病況/感染中使用時，「治療」在本文中被廣義使用以包括任何治療性效果，即，關於病況或與感染有關的任何有益效果。因此，其不僅包括根除或消除感染或者治癒受試對象或感染，還包括改善受試對象的感染或病況。 因此其包括例如感染或病況的任何症狀或跡象的改善，或者感染/病況的任何臨床接受指標的改善(例如傷口尺寸的減小或癒合時間的加速)。治療因此包括對例如預先存在的或經診斷的感染/病況的治療性和緩解性治療，即反應性治療。本文使用的「預防」是指任何預防性效果。因此，例如相對於預防性治療之前的狀況、症狀或指徵，預防包括對病況(其含義包括適用於本發明的不同方面的感染和汙染)或病況的發作或者其一種或多種症狀或指徵的延緩、限制、減弱或避免。因此，預防明確地包括絕對防止病況或其症狀或跡象的出現或發展，以及對所述病況或症狀或跡象的發作或發展的任何延緩，或對所述病況或症狀或跡象的發展或進展的任何減弱或限制。具體地，本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可一起(或者聯合或協同)作為預防性治療，例如用以預防不動桿菌感染或汙染或至少使其風險最小化。本發明的關於抗擊(治療或預防)不動桿菌感染的方面在護理住院患者中特別有用，因為使用本文定義的藻酸鹽低聚物和抗生素的預防性方案能使感染不動桿菌醫院感染 (常稱為醫院相關/獲得性感染或健康護理相關感染)的風險最小化。本發明的該方面還在遭受創傷的受試對象、具有灼傷的受試對象和具有傷口的受試對象的護理中特別有用， 所有上述受試對象比未受到類似影響的受試對象對不動桿菌感染更易感。通常，需要本發明的治療或預防的受試對象將被診斷為罹患或有風險受到不動桿菌感染，例如被鑑定為患有不動桿菌感染或具有發生不動桿菌感染的風險。具體地，本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可一起(或者聯合或協同)作為預防性治療以預防發生不動桿菌感染或至少使其發生風險最小化，所述不動桿菌感染包括例如傷口的不動桿菌感染、不動桿菌相關的自體瓣膜心內膜炎、急性中耳炎、慢性細菌性前列腺炎、牙周炎、呼吸道和肺的不動桿菌感染(例如，囊性纖維化、COPD, COAD、COAP、肺炎或其他呼吸道疾病)或醫學(例如留置)醫療裝置的感染。
本發明包括使用單一藻酸鹽低聚物或不同藻酸鹽低聚物的混合物(多樣性/多重性)。因此，例如可以使用不同藻酸鹽低聚物(例如兩種或多於兩種)的組合。本發明包括使用單一抗生素或不同抗生素的混合物(多樣性/多重性)。因此，例如可以使用不同抗生素(例如兩種或多於兩種)的組合。在本發明的一個有利的實施方式中，藻酸鹽低聚物和抗生素可以以與另外的抗微生物劑(下文中稱為「另外的抗微生物劑」)協同或聯合的方式用在本發明的方法中。在醫學應用背景下，此類抗微生物劑可以是任何臨床上有用的抗微生物劑，特別是抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。在非臨床應用背景下，抗微生物劑也可以為用於該目的的任何抗微生物劑，例如任何消毒劑、防腐劑、清潔劑或殺菌劑。所述試劑可以分別使用，或在相同組合物中同時地、依次地或分別地(例如以任何所需的時間間隔)使用。因此藉助於代表性實例，另外的抗微生物劑可以在藻酸鹽低聚物和/或抗生素 (例如大環內酯類抗生素)之後使用，但是在某些情況下可能有益的是在其之前、同時或居間使用。當然，抗微生物劑的選擇對於經受處理的位點而言必須合適，但是可以使用例如抗微生物劑(如抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑)和/或如輻射(比如紫外線、X射線、 Y )、極端溫度和極端PH等滅菌條件。代表性的抗生素包括上述那些抗生素，特別是上述優選的那些抗生素。藻酸鹽低聚物也可以增強這些另外的抗生素的抗生效果。代表性的防腐劑包括但不限於氯漂白劑(次氯酸鈉)、季銨鹽化合物(例如，苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基氯化吡啶)、過氧化氫、苯酚化合物(例如TCP、三氯生)、醇(例如乙醇)、Virkon 、碘化合物(例如聚維酮碘)、銀化合物(例如元素銀納米顆粒/微粒)。抗微生物表面活性劑是另一類防腐劑。它們是使微生物細胞膜和其他結構成分破裂由此抑制微生物生長和/或生存的化合物。抗微生物表面活性劑及其在抗微生物組合物中的應用是本領域中所公知的，如果需要進一步指導，可以通過援引明確地將「無防腐
劑和自保持性化妝品和藥物-原理和實踐(Preservative-free and self-preserving
cosmetics and drugs-Principles and practice)，，,Kabara禾口Orth編著，Marcel Dekker, NY, NY，1997中抗微生物表面活性劑的討論以其整體併入本說明書中。抗微生物表面活性劑可以是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑或兩性表面活性劑。抗微生物陰離子表面活性劑的實例包括但不限於十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)、十二烷基氨基丙酸鈉、蓖麻醇酸鈉、膽汁酸、烷基芳基磺酸鹽、Grillosan DS7911、i^一烯酸單乙醇氨基磺基丁二酸二鈉。抗微生物陽離子表面活性劑的實例包括但不限於季銨化合物、氨基醯亞胺和雙氯苯雙胍己烷化合物。抗微生物非離子表面活性劑的實例包括但不限於脂肪酸的單酯、烷基二羥基苯甲酸的聚乙二醇單酯、葡糖胺衍生物和N-月桂基二肽的二乙醇醯胺。抗微生物兩性表面活性劑的實例包括但不限於烷基甜菜鹼、烷基氨基丙基甜菜鹼、烷基氨基丙酸酯、烷基亞氨基二丙酸酯和烷基咪唑啉。代表性的抗真菌劑包括但不限於多烯類(例如，那他黴素、龜裂殺菌素、非律平、 制黴菌素、兩性黴素B、坎狄辛)；咪唑類(例如，咪康唑、酮康唑、克黴唑、益康唑、聯苯苄唑、 布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)；三唑類(例如，氟康唑、
3伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑)；烯丙胺類(例如，特比萘芬、 阿莫羅芬、萘替芬、布替萘芬)；和棘球白素類(例如，阿尼芬淨、卡泊芬淨、米卡芬淨)。代表性的抗病毒劑包括但不限於阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿德福韋、安普那韋、 金剛烷胺、阿比朵爾、阿扎那韋、立普妥(atripla)、波普瑞韋(boc印revir)、西多福韋、可比韋(combivir)、達蘆那韋(darunavir)、地拉韋啶、去羥肌苷、二十二烷醇、依度尿苷、依非韋倫、恩曲他濱、恩夫韋、恩替卡韋、泛昔洛韋、福米韋生(fomivirsen)、 福沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鈉、磷醯基乙酸(fosfonet)、更昔洛韋、伊巴他濱 (ibacitabine)、異丙肌苷、皰疹淨、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型幹擾素、II型幹擾素類、I型幹擾素、拉米夫定、洛匹那韋、洛韋胺、馬拉韋羅、嗎啉胍、奈非那韋、奈韋拉平、蕾莎瓦(nexavir)、奧司他韋、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素、雷特格韋(raltegravir)、金剛乙胺、利巴韋林、利託那韋、沙奎那韋、司他夫定、替諾福韋、替諾福韋酉旨(tenofovir disoproxil)、替拉那韋、曲氟胸苷(trifluridine)、三協韋(trizivir)、 曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克瑞韋羅 (vicriviroc)、阿糖腺苷、韋拉咪丁(viramidine)、扎西他賓(zalcitabine)、扎那米韋和齊多夫定。可以在藻酸鹽低聚物和/或抗生素之前、同時、之後或之間方便地應用其他抗微生物劑。方便的是，在與藻酸鹽低聚物和/或抗生素基本同時或於其後應用其他抗微生物齊U。例如，在施用藻酸鹽低聚物和/或抗生素之後至少1小時、優選至少3小時、更優選至少5小時且最優選至少6小時應用其他抗微生物劑。在另一些實施方式中，其他抗微生物劑可以在藻酸鹽低聚物和/或抗生素之前、例如在藻酸鹽低聚物和/或抗生素之前至少1小時、至少3小時、至少6小時方便地應用或施用。在這些實施方式中，藻酸鹽低聚物和/或抗生素可以在另外應用或不另外應用其他抗微生物劑時應用或施用。為優化其他抗微生物劑的抗微生物效果，可以在適於所用試劑的時間點反覆給予其他抗微生物劑(例如施用或輸送)。本領域技術人員能夠設計適當的劑量或使用方案。在長期治療中，藻酸鹽低聚物和 /或抗生素也可以反覆使用。藻酸鹽低聚物的使用頻率可以與抗生素和/或其他抗微生物劑相同，但通常頻率更低。所需頻率將取決於不動桿菌生物體的位置、菌落組成和所使用的抗微生物劑，並且本領域技術人員能夠優化劑量或使用模式從而優化結果。在一個有利的實施方式中，藻酸鹽低聚物和/或抗生素可以在物理去除或減少 (例如清創)引起經受治療的位置感染的含有不動桿菌的菌落/群體之後使用或應用。菌體可以處於或不處於生物膜中。在除去或嘗試除去含有不動桿菌的菌落/群體之後，可以使該位置與藻酸鹽低聚物接觸0小時 M小時、特別是2小時 12小時、更特別是4小時 8小時、最特別是5 小時 7小時，例如6小時。之後，可以應用抗生素並在必要時應用其他抗微生物劑。這在臨床環境下可能是期望的或特別適合的情境。在受生物膜感染的傷口的情形中，培養 (incubation)的持續時間能夠方便地進行設計從而對應於所預定的傷口敷料的變化。含有不動桿菌的菌落/群體的物理去除能夠使用任何合適的外科手術、機械或化學手段進行。方便起見，所述手段可以是使用液體、凝膠、凝膠溶膠、半固體組合物或加壓下施加至菌落/群體的氣體、超聲、雷射或利用研磨工具。自身在去除中使用或在去除之前、 期間或其後用作洗滌溶液的組合物可以方便地含有藻酸鹽低聚物和/或抗生素。
因此，在一個具體實施方式
中，本發明提供了用在本發明的治療和方法中的清創或洗滌組合物，例如傷口用溶液，其含有藻酸鹽低聚物(特別是如本文定義的任何藻酸鹽低聚物)和/或抗生素(例如大環內酯類抗生素、特別是如本文定義的任何大環內酯類抗生素(例如優選選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素或螺旋黴素的大環內脂))。此類清創組合物通常為無菌溶液、特別是無菌水溶液或油類無菌溶液，並且還可以含有蛋白水解酶(例如，膠原酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、彈性蛋白酶)、研磨固相(例如，膠態二氧化矽、浮石粉、植物粉末或動物外殼)。藻酸鹽低聚物和抗生素與免疫刺激劑的聯合或協同使用也將有益於本發明的方法在臨床情形中的應用。這些免疫刺激劑可以在對應於上文關於抗微生物劑所述的時間點方便地使用，並且可以可選地與藻酸鹽低聚物和/或抗生素和/或其他抗微生物劑聯合使用。合適的免疫刺激劑包括但不限於如TNF、IL-I、IL-6、IL-8等細胞因子和免疫刺激性藻酸鹽(例如，如US 5，169，840、1091/11205和冊03/0妨402中所述的高11含量藻酸鹽，本文通過援引明確地併入其全部內容，但是包括任何具有免疫刺激性質的藻酸鹽)。藻酸鹽低聚物和抗生素與生長因子(例如，PDGF, FGF、EGF、TGF、hGF)和酶的聯合或協同使用也可能有益於本發明的醫學用途。合適的酶的代表性實例包括但不限於蛋白酶，例如，絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶(這些蛋白酶類型的實例列於 EP0590746中，本文通過援弓|併入其全部內容)；核酸酶，例如，DNA酶I和II，RNA酶A、H、 I、II、III、P、WiyM、R ；脂肪酶和能夠降解多糖的酶。藻酸鹽低聚物和抗生素與生理學耐受的降黏膜粘度劑聯合或協同使用也可能是有益的，例如，核酸切割酶(例如，如DNA酶I等DNA酶)、凝溶膠蛋白、巰基還原劑、乙醯半胱氨酸、氯化鈉、不帶電的低分子量多糖(例如右旋葡萄糖苷)、精氨酸(或其他一氧化氮前體或合成刺激劑)，或陰離子聚胺基酸(例如聚ASP或聚GLU)。值得注意的具體粘液溶解劑 (mucolytics)是氨溴索、溴己新、羧甲司坦、多米奧醇、依普拉酮、厄多司坦、來託司坦、巰乙磺酸鈉、奈替克新、索布瑞醇、司替羅寧、硫普羅寧。藻酸鹽低聚物和抗生素與α阻斷劑的聯合或協同使用在本發明的醫學用途上、 特別是慢性細菌性前列腺炎的治療中也可能是有益的。合適的α阻斷劑的代表性實例包括但不限於選擇性α -1阻斷劑(例如多沙唑嗪、dilodosin、哌唑嗪、坦索羅辛、阿夫唑嗪、 特拉唑嗪)和非選擇性腎上腺素能阻斷劑(例如苯氧苄胺、芬妥胺)。藻酸鹽低聚物和抗生素與支氣管擴張劑的聯合或協同使用也可能有益於本發明的醫學用途、特別是與不動桿菌生物體相關的呼吸道疾病(其可包括COPD、COAD、COAPJi 炎囊性纖維化、氣腫和哮喘)的治療。合適的支氣管擴張劑的代表性實例包括但不限於 β-2激動劑(例如吡布特羅、腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅、左沙丁胺醇、克倫特羅)、抗膽鹼能藥物(例如異丙託銨、氧託銨、噻託溴銨)和茶鹼。藻酸鹽低聚物和抗生素與糖皮質激素的聯合和或協同使用也可能有益於本發明的醫學用途、特別是與不動桿菌生物體相關的呼吸道疾病(其可包括COPD、COAD、COAPJi 炎囊性纖維化、氣腫和哮喘)的治療。合適的糖皮質激素的代表性實例包括但不限於潑尼松、氟尼縮松、曲安奈德、氟替卡松、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、安西縮松、布地奈德、地索奈德、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、哈西奈德、氫化可的松、可的松、氫可的松、氫化潑尼松、甲潑尼龍、潑尼松、倍他米松、地塞米松、氟可龍、阿氯米松、潑尼卡酯、氯倍他松、氯倍他索和氟潑尼定。藻酸鹽低聚物和抗生素可以可選地與可能需要使用的任何其他治療活性劑(例如抗微生物劑、抗炎劑(例如抗炎類固醇)、免疫刺激劑、降黏膜粘度劑、生長抑制劑、酶、α 阻斷劑、支氣管擴張劑或糖皮質激素)一起使用。藻酸鹽低聚物和抗生素與其他治療活性劑(例如抗微生物劑或抗炎劑、免疫刺激劑、降黏膜粘度劑、生長抑制劑、酶、α阻斷劑、支氣管擴張劑或糖皮質激素)的組合使用可以改進活性劑的臨床效果，並可有利地使得可以減少其他治療活性劑的劑量(例如通常或正常的劑量)，例如，可以將其以正常或通常劑量或更低的劑量(例如，其正常劑量的至多50% (或50%))使用。在醫學應用的情形中，可以以任何便利形式或通過任何便利手段(例如，通過局部、口腔、胃腸外、腸內、胃腸外途徑或通過吸入)來對受試對象施用本發明的藻酸鹽和抗生素。優選將藻酸鹽和抗生素通過局部、口腔或胃腸外途徑施用或通過吸入施用。藻酸鹽低聚物和抗生素不必處於同一組合物中，且不必通過同一途徑施用。在一些情形中，優選的是它們不通過同一途徑施用。本領域技術人員將能夠根據本領域已知和廣泛地描述於文獻中的任何常規方法將本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素配製成適合這些施用途徑的藥物組合物。因此，本發明還提供用於任何上述方法或用途的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文定義的藻酸鹽低聚物以及至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該組合物還可以包含本文定義的抗生素。因此，本發明還提供用於任何上述方法或用途的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文定義的抗生素(例如大環內酯類抗生素)以及至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該組合物還可以包含本文定義的藻酸鹽低聚物。所述活性成分、必要時與其他活性劑一起可以與一種或多種常規載體、稀釋劑和 /或賦形劑合併以生產常規蓋倫製劑，例如，片劑、丸劑、粉末劑(例如吸入粉末)、錠劑、袋齊U、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或處於液體介質中)、噴霧劑(例如鼻噴霧劑)、用於霧化器的組合物、膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉末劑等。無菌吸入組合物用於與不動桿菌生物體相關的呼吸道疾病(其可以包括COPD、COAD、C0AP、肺炎、囊性纖維化、氣腫和哮喘)的治療值得特別關注。合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實例為乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、惰性藻酸鹽、黃芪膠、凝膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿(water syrup)、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙烯、高滲鹽水、乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油或脂肪物質(例如硬脂)或其合適的混合物。值得注意的賦形劑和稀釋劑為甘露醇和高滲鹽水。另外，該組合物還可以包含潤滑劑、潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑和調味劑等。如上討論，提出用於本發明的藻酸鹽低聚物和抗生素可以與其他治療劑聯合使用，例如，用來在單一的藥物製劑或組合物中共同施用，或分別施用(即分別、依次或同時施用)。因此，本發明的藻酸鹽低聚物和/或抗生素可以與其他治療活性劑聯合，例如，在藥物試劑盒中或作為聯合的(「聯合」)產品。因此，本發明的另一方面提供了含有本文定義的藻酸鹽低聚物和/或抗生素(例如大環內脂類抗生素)和其他活性劑作為聯合製劑的產品，所述聯合製劑適於分別、同時或依次使用(例如應用於不動桿菌生物體和/或施用於受試對象或位置)以抑制不動桿菌生物體的生長和/或生存、抗擊某一位置的不動桿菌汙染、抗擊不動桿菌生物體的群體，特別是治療受試對象的不動桿菌感染。如以上關於聯合治療所述，藥物組合物中可以包含其他治療活性劑。本發明還提供產品(例如藥物試劑盒或聯合的(「聯合」)產品)或組合物(例如藥物組合物)，其中，所述產品或組合物包含本文定義的藻酸鹽低聚物和抗生素，所述抗生素例如選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、醋竹桃黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、地美環素、強力黴素、美滿黴素、土黴素、四環素、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環丙沙星、 依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。優選的是，抗生素選自頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、粘菌素、阿奇黴素、環丙沙星，優選其為阿奇黴素。例如，抗生素可以選自丁胺卡那黴素、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素、妥布黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素A、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、竹桃黴素、螺旋黴素、泰樂菌素、 醋竹桃黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、地美環素、強力黴素、米諾環素、土黴素、四環素、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星。具體而言，抗生素可以選自頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星，特別優選的是抗生素選自頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星。更優選的是， 抗生素選自氨曲南、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星。在另一些實施方式中，所使用的抗生素不是妥布黴素、丁胺卡那黴素和/或粘菌素。在另一些實施方式中，所使用的抗生素不是氨基糖苷和/或多肽抗生素。在又一些實施方式中，所使用的抗生素不是在與藻酸鹽低聚物使用的條件下具有正電荷的抗生素，例如具有至少3個、例如至少4、5、6或7個氨基(-NH2)基團的抗生素。在優選實施方式中，產品或組合物包含本文定義的藻酸鹽低聚物和大環內酯類抗生素，所述大環內酯類抗生素選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素A、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、竹桃黴素、螺旋黴素、醋竹桃黴素、泰樂菌素。優選的是，大環內酯類抗生素為氮雜大環內酯、優選阿奇黴素。這些產品和組合物被特別考慮用於本發明的方法。產品和組合物可以是藥物或非藥物。因此，本發明的該方面的產品和組合物可以用在本發明的任何方法中。還考慮了本文定義的藻酸鹽低聚物製造此類用於本發明的醫學方法中的藥物產品和藥物組合物的用途。還可以併入其他活性劑。上文和下文對額外的活性劑和和賦形劑等的討論以其整體直接適用於本發明的該方面。
在一些情況下，這對於將本文定義的藻酸鹽低聚物和/或抗生素施用於動物例如以促進重量增加/生長可能有益。施用可以以上述藥物組合物的形式實現，但方便的是，本文定義的藻酸鹽低聚物和/或抗生素可以用作常規飼料添加劑，即，以很少的在營養上無關緊要的量添加至動物飼料的產品。飼料添加劑在動物飼料中的使用已得到良好建立，對於本領域技術人員而言，確定和使用適量的本發明的藻酸鹽來實現所需效果(例如重量增加/生長)完全是常規工作。藻酸鹽低聚物和抗生素的相對含量可以根據所需劑量和所遵循的劑量方案而變， 這取決於待處理的受試對象和位置以及不動桿菌的特性，和/或不動桿菌汙染或含有不動桿菌的群體的成分。優選的是，組合物將包含一定量的藻酸鹽低聚物，所述一定量的藻酸鹽低聚物將提供可測量的對抗生素抑制不動桿菌生物體生長和/或生存的效果的提高，例如包含下述量的藻酸鹽低聚物，藻酸鹽低聚物的所述量將至少使大環內酯類抗生素抑制不動桿菌生物體的生長和/或生存的有效性翻為至少2倍、至少4倍、至少8倍、至少16倍或至少32倍。換言之，組合物將包含對所針對的感染提供可測量的治療的一定量藻酸鹽低聚物和一定量抗生素。優選的是，組合物和產品將包含足量的藻酸鹽低聚物，在施用於受試對象或應用於某一位置時，該低聚物的局部濃度將為至少2%、優選至少4%、6%或8%且最優選至少10% (重量體積比)。優選的是，抗生素將以足以提供至少0.03125yg/ml、優選至少 0. 0625μ g/ml、0. 125μ g/ml、0. 25 μ g/ml、0. 5 μ g/ml、1 μ g/ml、2 μ g/ml、4 μ g/ml、 8μ g/ml、16y g/ml、32y g/ml、64 μ g/ml、128 μ g/ml、256 y g/ml、512y g/ml、1024 μ g/ml、 2048 μ g/ml或4096 μ g/ml的局部濃度的量存在。本領域技術人員理解，在遵循多次給藥方案時可以減少藻酸鹽低聚物和/或抗生素的量，或者可以將其增加以減少施用或應用的次數。該方面的組合物和產品通常包含 99%、5% 95%、10% 90%或25% 75%的藻酸鹽低聚物和 99%、5% 95%、10% 90%或25% 75%大環內酯類抗生素，其餘部分為其他成分。胃腸外施用形式(例如靜脈內溶液)應該為無菌的，並且不含生理學上不能接受的試劑，以及應該具有較低摩爾滲透壓濃度以便使施用時的剌激或其他副作用最小化，因此溶液應該優選為等滲溶液或稍微高滲的溶液，例如高滲鹽水。合適的載劑包括慣常用於施用胃腸外溶液的水性載劑，例如，氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋葡萄糖注射液、右旋葡萄糖和氯化鈉注射液、乳酸化林格氏注射液，以及如Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 15 版，Easton =Mack Publishing Co.，第 1405-1412 頁和第 1461-1487 頁 (1975)禾口 The National Formulary XIV,第 14版,Washington :American Pharmaceutical Association(1975)中所述的其他溶液。所述溶液可以含有傳統上用於胃腸外溶液的防腐齊U、抗微生物劑、緩衝劑和抗氧化劑以及賦形劑與其他添加劑，其與生物聚合物相容並且不幹擾產品的製造、貯存或使用。為進行局部施用，可將藻酸鹽低聚物和/或抗生素加入霜劑、膏劑、凝膠劑和透皮貼劑等中。還可以將藻酸鹽低聚物和/或抗生素加入醫用敷料中，例如，如織造(例如織物)敷料或非織造敷料(例如凝膠或具有凝膠成分的敷料)等傷口敷料。藻酸鹽聚合物在敷料中的使用是已知的，並且可以將本發明的藻酸鹽低聚物加入此類敷料或實際上任何敷料中。因此，在另一個具體實施方式
中，本發明還提供包含藻酸鹽低聚物(其可為本文定義的任何藻酸鹽低聚物)和/或抗生素、例如大環內酯類抗生素(其可為本文定義的任何抗生素或大環內酯類抗生素)的傷口敷料以在必要時用於本發明的治療和方法。本發明設想的另一個合適的局部系統是原位藥物輸送系統，例如，其中固體、半固體、無定形或液晶凝膠基質原位形成並且可以包含藻酸鹽低聚物和/或抗生素的凝膠。可以方便地將此類基質設計來控制藻酸鹽低聚物和/或抗生素從基質的釋放，例如能夠在選定的時期使釋放延遲和/或持續。此類系統僅當與生物組織或流體接觸時才可以形成凝膠。該凝膠通常是生物粘附性的。通過此類輸送技術能夠針對向任何身體部位的輸送，所述輸送能夠保持或適合保持前凝膠(pre-gel)組合物。此類系統描述於W02005/023176。對於對口腔、面頰和牙齒表面的應用，特別可舉出牙膏、牙科用凝膠、牙科用泡沫和漱口劑。因此，在一個特定方面，本發明包括包含藻酸鹽低聚物和抗生素(其可以為本文定義的任何藻酸鹽低聚物或抗生素)的口腔保健或口腔衛生組合物、特別是漱口劑、牙膏、 牙科用凝膠、牙科用泡沫，以在必要時用於本發明的治療和方法中。還值得注意的是可吸入組合物。適於吸入的組合物的配製對於本領域技術人員而言是常規工作，並且在呼吸道疾病的治療中很久以來都是標準實踐方法。可吸入組合物可以例如採用可吸入粉末、溶液或懸浮液的形式。本領域技術人員能夠選擇最適當形式的輸送系統來滿足其需要，並且能夠製備本發明的藻酸鹽和/或抗生素的合適的製劑以用於該系統。特別優選的是無推進劑的可霧化溶液和可吸入粉末製劑。如上所述，本發明的一個優選組合物為用於清創過程中除去(例如從組織中除去)不動桿菌生物體的菌落或群體的清創組合物。此類組合物通常是液體，但是可以使用凝膠、凝膠溶膠或半固體組合物。該組合物可用於清除菌落/群體(例如通過在壓力下應用於組織)和/或可以用於在藉助其他手段(例如通過外科手術、機械或化學方法)進行清創之前、期間和/或之後衝洗組織。本領域技術人員能夠容易地配製本發明的清創組合物。在無生命表面上或在無生命材料中的不動桿菌生物體的情形中，可以以任何便利的組合物或製劑或者通過任何便利手段將藻酸鹽低聚物和/或抗生素應用至待處理表面或材料。因此，藻酸鹽低聚物和/或抗生素可以為液體、凝膠、凝膠溶膠、半固體或固體形式 (例如溶液劑、懸浮劑、勻漿劑(homogenate)、乳劑、糊劑、粉末劑、氣霧劑、蒸汽劑)。用於處理此類無生命表面或材料的組合物通常是非藥物可接受的組合物。組合物形式的選擇將由表面上或材料中的不動桿菌生物體的特性和表面或材料的位置決定。例如，如果所處位置為流體線，則應用流體組合物可能較為方便。此外可能優選的是使用持續作用於待處理的流體線的表面上或部分中但不會浸入正常使用的流體中的組合物，例如粘合性凝膠。本領域技術人員能夠根據其公知常識容易地製備合適的組合物。例如，可以將藻酸鹽低聚物和 /或抗生素添加至塗料製劑，並應用於待處理表面(例如，艇殼或艇結構的暴露於水中的其他部分)，或應用於建築物或其任何部分、罐(例如貯存罐或處理罐)，或實際上可應用於任何工業機械的任何部分。如上所述，此類組合物還可以方便地包含其他抗微生物劑，例如抗生素、氯漂白劑、TCP、乙醇、Virkon 、聚維酮碘、銀化合物、抗微生物表面活性劑等。由於該組合物不必為藥物可接受的，因而考慮到表面損傷、環境汙染、用戶安全和受處理表面的汙染以及與組合物其他成分的相互作用，能夠使用較苛刻的抗微生物劑。通過使用本領域已知的方法可以將本發明的組合物配製來以便在施用於受試對象/表面後提供對活性成分的快速、持續或延遲的釋放。還優選粘合性組合物。粘合性的、 持續和/或延遲釋放的製劑可能是特別方便的。在另一方面，本發明提供了已對其易感表面用本文定義的藻酸鹽低聚物和/或抗生素(例如大環內酯類抗生素)進行預處理的、易受不動桿菌生物體汙染/建群影響的產
P
ΡΠ O「預處理」是指將易感表面在暴露於不動桿菌生物體之前暴露於藻酸鹽低聚物和 /或抗生素，並且藻酸鹽低聚物和/或抗生素持續作用於該表面一段時間，該持續時間足以在相當的一段時間內預防不動桿菌生物體汙染/建群。優選的是藻酸鹽低聚物和/或抗生素將持續作用基本等同於表面的使用壽命的時間，例如，預處理形成基本永久的藻酸鹽低聚物和/或抗生素的塗層。因此，預處理的表面/產品是將藻酸鹽低聚物和/或抗生素施用並保持於其上的表面/產品。此類產品/表面可以是塗布的產品/表面。易受不動桿菌汙染/不動桿菌生物體建群影響的產品和表面的非限制性實例如上所述。特別可以舉出醫療和外科手術裝置(例如氣管內或氣管切開插管)以及食品或飲品加工、貯存或配送設備和醫療裝置。預處理能夠通過任何方便的手段來實現，例如將藻酸鹽低聚物和抗生素應用至表面的任何形式、特別是對表面進行塗布(例如，噴霧乾燥、用加入有藻酸鹽低聚物和/或抗生素的聚合物進行聚合物塗布，和使用含有藻酸鹽低聚物和/或抗生素的塗料、清漆或漆製劑進行塗布、塗清漆或塗漆)。此類含有藻酸鹽低聚物和/或抗生素的「塗布」組合物 (例如油漆、清漆或漆)代表本發明的又一個方面。作為另一種選擇，可將藻酸鹽低聚物和 /或抗生素併入製造物體或其易感部分的材料中。該方法適於由聚合物(如塑料和聚矽氧烷等)製造的物體或其構成部分，例如上述醫療裝置和外科手術裝置。其可包括任何種類的線路，包括導管(例如中心靜脈導管和導尿管)、例如心臟瓣膜、人工關節、假牙、齒冠、齒帽和軟組織植入物(例如胸部、臀部和唇部植入物)等假體裝置。任何種類的可植入(或 「留置」)醫療裝置(例如支架、子宮內裝置、起搏器、插管(氣管內或氣管切開插管)、假體或假體裝置、線路或導管)都包括在內。其他產品包括食品加工、貯存、配送或製備設備或表面、罐、輸送機、地板、排液裝置、冷卻器、冷凍器、設備表面、牆、閥、帶、管道、空調導管、冷卻裝置、食品或飲品配送線、熱交換器、艇殼或暴露於水的艇結構的任何部分、牙科水線、石油鑽探導管、隱形眼鏡和貯存箱。現在通過參考以下非限制性實施例來進一步描述本發明。 實施例實施例1G片段藻酸鹽低聚物對於與不同濃度阿奇黴素聯合的頭孢他啶或環丙沙星的最小抑制濃度的作用細菌菌株從來自利比亞的來源分離的多重抗藥性不動桿菌生物體金黃色葡萄球菌NCTC 6571 MIC CONTROL STRAIN (Oxford Staph.)
化學藥品和細菌培養基在從_80°C的貯存器中取出後，細菌菌落在具有5%綿羊血的血液瓊脂上生長，並用於接種胰蛋白腖大豆肉湯(TSB)以生長過夜。在經陽離子調節的米勒-海頓 (Mueller-Hinton)肉湯(CAMHB)或具有2%、6%或 10%的G片段(Oligo CF-5/20 90-95% G殘基)的CAMHB中稀釋抗生素。抗生素為醫藥級(購自Sigma-Aldrich)。OligoG CF-5/20G 片段由Algipharma提供。最小抑制濃度測試(.Torgensen等，Manual of Clinical Microbiology,第 7 版, ffashinRton, P. C :American Society for MicrobioloRY, 1999 1526-43)在無菌水中稀釋如上所述的過夜的細菌培養物直至0D625為0. 08 0. 10，以確定細胞密度等於0. 5麥克法蘭(McFarland)標準。在CAMHB或補充有4 μ g/ml或8 μ g/ml阿奇黴素和O %、2 %、6 %或10% G片段 (Oligo CF-5/2090-95% G殘基)的CAMHB中製備兩倍環丙沙星和兩倍頭孢他啶系列稀釋液，並將其置於平底96孔微量滴定板的完全相同的孔中(每孔中ΙΟΟμΙ)。頭孢他啶以 Oyg πιΓ1 1024 μ g πιΓ1使用且環丙沙星以Ομ g πιΓ1 256 μ g πιΓ1使用。將0. 5麥克法蘭標準的細菌培養物在CAMHB中稀釋十倍，並將5 μ 1添加至容有抗生素系列稀釋液的微量滴定板中。將該板用石蠟封口膜包裹並於37°C培養16小時 20小時。將各抗生素的MIC值確定為無可見生長時的最低濃度。結果見表1。表權利要求
1.一種改進抗生素抵抗不動桿菌的功效的方法，所述方法包含將所述抗生素與藻酸鹽低聚物一起使用。
2.一種藻酸鹽低聚物，所述藻酸鹽低聚物用於在治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象中與抗生素一起使用，或者用於改進所述抗生素抵抗不動桿菌的功效。
3.一種治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象的方法，所述方法包含將有效量抗生素與有效量藻酸鹽低聚物一起施用於所述受試對象。
4.藻酸鹽低聚物在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於與抗生素一起治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象，或者用於改進所述抗生素抵抗不動桿菌的功效。
5.一種含有作為分別、同時或依次使用的聯合製劑的、含有藻酸鹽低聚物和抗生素的產品，所述聯合製劑用於治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象，或者用於改進所述抗生素抵抗不動桿菌的功效。
6.一種抗擊不動桿菌對部位的汙染的體外方法，所述方法包含將所述部位和/或所述不動桿菌與藻酸鹽低聚物和抗生素一起接觸。
7.如權利要求1 6中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述抗生素選自大環內酯、β-內醯胺、四環素和喹諾酮。
8.如權利要求7所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述抗生素選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、泰利黴素、碳黴素Α、交沙黴素、吉他黴素、麥迪黴素、竹桃黴素、螺旋黴素、泰樂菌素、醋竹桃黴素、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、 多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、ΡΖ-601、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢託侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他唆、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、地美環素、強力黴素、米諾環素、土黴素、四環素、環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星，優選頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、氨曲南、土黴素、阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、螺旋黴素和環丙沙星ο
9.如權利要求8所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述抗生素選自頭孢他啶、美羅培南、氨曲南或環丙沙星。
10.如權利要求7所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述抗生素為大環內酯，優選選自阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素和螺旋黴素。
11.如權利要求1 10中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述不動桿菌生物體是鮑曼不動桿菌或魯氏不動桿菌。
12.如權利要求1 11中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述不動桿菌生物體是臨床菌株或臨床分離菌株。
13.如權利要求1 12中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述不動桿菌生物體對抗生素具有抗性。
14.如權利要求1 13中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述不動桿菌生物體對三類或多於三類的大環內酯、內醯胺、四環素和喹諾酮抗生素具有抗性。
15.如權利要求1 14中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物的平均分子量低於35，000道爾頓、優選低於30，000道爾頓、低於25，000道爾頓或低於20，000道爾頓。
16.如權利要求1 15中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物的數均聚合度為2 100、優選為2 75、2 50、2 35、2 30、2 25或2 20。
17.如權利要求1 16中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物具有至多100個單體殘基，並且優選為二聚物 三十五聚物、二聚物 三十聚物、三聚物 三十五聚物、三聚物 二十八聚物、四聚物 二十五聚物、六聚物 二十二聚物、八聚物 二十聚物或十聚物 十五聚物。
18.如權利要求1 17中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物具有至少70%的G殘基。
19.如權利要求18所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物具有至少80%或至少90%、優選至少95%或100%的G殘基。
20.如權利要求18或19所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述G殘基的至少80%以G嵌段排列。
21.如權利要求1 17中任一項所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物具有至少70%的M殘基。
22.如權利要求21所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述藻酸鹽低聚物具有至少80%或至少90%、優選至少95%或100%的M殘基。
23.如權利要求21或22所述的方法、藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述M殘基的至少80%以M嵌段排列。
24.如權利要求2 5和7 23中任一項所述的藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述感染處於內部或外部身體表面，所述表面選自口腔、生殖道、尿道、呼吸道、胃腸道、腹膜、 中耳、前列腺、血管內膜、包括結膜或角膜組織在內的眼部、肺組織、心臟瓣膜、皮膚、頭皮、 指甲、傷口內部的表面，或腎上腺、肝、腎、胰腺、垂體、甲狀腺、免疫體、卵巢、睪丸、前列腺、 子宮內膜、眼、乳腺、脂肪、上皮細胞、內皮細胞、神經、肌肉、肺、表皮或骨組織的表面；或者處於選自血液、血漿、血清、腦脊液、胃腸道內容物、痰、肺部分泌物和精液的體液中的表面； 或者處於選自腎上腺、肝、腎、胰腺、垂體、甲狀腺、免疫體、卵巢、睪丸、前列腺、子宮內膜、 目艮、乳腺、脂肪、上皮細胞、內皮細胞、神經、肌肉、肺、表皮或骨組織的體組織之中或之上的表面。
25.如權利要求2 5和7 M中任一項所述的藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述受試對象選自患有事先建立的感染的受試對象、免疫受損的受試對象、進行重症監護或危重監護的受試對象、遭受創傷的受試對象、具有灼傷的受試對象、具有急性和/或慢性傷口的受試對象、新生兒受試對象、老年受試對象、患有癌症的受試對象、罹患自身免疫病況的受試對象、具有減少或終止的上皮或內皮分泌物和/或分泌物清除的受試對象，或者配備有醫療裝置的受試對象。
26.如權利要求25所述的藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述受試對象選自患有選自HIV、膿毒症、膿毒性休克、AIDS、免疫系統的癌症、類風溼性關節炎、I型糖尿病、克羅恩氏病、C0PD、C0AD、C0AP、支氣管炎、囊性纖維化、氣腫、肺癌、哮喘、肺炎和鼻竇炎的病況的受試對象；準備進行、正在進行化學治療和/或放射治療或者正從化學治療和/或放射治療恢復的受試對象；器官移植受試對象；駐留於健康護理機構的受試對象或吸菸者。
27.如權利要求25所述的藻酸鹽低聚物、用途或產品，其中所述受試對象選自患有呼吸病況或疾病的受試對象，所述呼吸病況或疾病優選選自C0PD、C0AD、C0AP、支氣管炎、囊性纖維化、氣腫、肺癌、哮喘和肺炎。
28.如權利要求1和6 23中任一項所述的方法，其中所述不動桿菌處於有生命或無生命的表面上或者處於有生命或無生命物質中。
29.如權利要求1和6 23中任一項所述的方法，其中所述不動桿菌處於選自以下表面的表面上食品或飲品加工、製備、貯存或配送機器或設備的表面、空調設備的表面、工業機器的表面、儲存罐的表面、醫學或外科手術設備的表面、水用/海事設備的表面或建築物和其他結構的表面。
30.如權利要求四所述的方法，其中所述表面選自食品加工、貯存、配送或製備設備或表面、罐、輸送機、地板、排液裝置、冷卻器、冷凍器、設備表面、牆、閥、帶、管道、空調導管、 冷卻裝置、食品或飲品配送線、熱交換器、艇殼、牙科水線、石油鑽探導管、隱形眼鏡、隱形眼鏡貯存盒、導管、假體裝置或可植入醫療裝置。
31.如權利要求1和6 23中任一項所述的方法，其中所述細菌處於以下物質中，所述物質選自臨床/科研廢料、動物或人類食品、個人衛生用品、化妝品、飲用水源、廢水源、農用飼料和水源、殺蟲製劑、除害製劑、除草製劑、工業潤滑劑、細胞和組織培養基以及細胞和組織培養物。
全文摘要
本發明提供了一種改進抗生素抑制不動桿菌生長的功效的方法，所述方法包含將所述抗生素與藻酸鹽低聚物一起使用。不動桿菌可以位於有生命或無生命的表面上，並且本發明提供醫藥和非醫藥的用途和方法。在一個方面中，本發明提供了用於與至少一種抗生素一起使用的藻酸鹽低聚物，其用於治療被不動桿菌感染、疑似被不動桿菌感染或具有被不動桿菌感染的風險的受試對象。在另一個方面中，該方法可以用於例如用於消毒和清潔目的而抗擊某一位點的不動桿菌汙染。
文檔編號A61K47/36GK102458474SQ201080034364
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月3日 優先權日2009年6月3日
發明者A·戴森, D·託馬斯, T·R·沃爾什, 愛德爾·歐塞也恩, 羅爾夫·米沃德 申請人:阿爾吉法瑪公司