用於防治惡絲蟲侵襲的組合物的製作方法

2023-11-04 21:22:57 3

專利名稱：用於防治惡絲蟲侵襲的組合物的製作方法
用於防治惡絲蟲侵襲的組合物發明領域
本發明涉及改進的用於防治動物對象中的惡絲蟲病侵襲的抗寄生蟲組合物。本發明還提供涉及這樣的改進組合物的新型施用途徑和新型組合。
背景技術：
惡絲蟲是一種寄生性線蟲動物(特別是犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)和匍行惡絲蟲(Dirofilaria repens)),其通過蚊蟲盯咬在宿主之間傳播。終宿主是狗,但它也可以感染貓、狼、山狗、狐狸和其他動物，如雪貂、海獅甚至牛和人。該寄生蟲通常稱為"惡絲蟲〃，因為它的生命周期的成體生殖期主要在它可以生活許多年的宿主的右心室中。惡絲蟲感染可以導致宿主的嚴重疾病。當蚊蟲叮咬受感染動物時，稱為微絲蝴的幼惡絲蟲進入該蚊蟲系統。在兩周內，該微絲蝴在蚊蟲內發育成感染性幼蟲；當蚊蟲進食其下一血液大餐時，這些感染性幼蟲可以被送到另一動物。在進入狗的循環系統後，所述幼蟲發育並遷移至狗的心臟，在那裡它們成熟並繁殖。惡絲蟲幼體，稱為「微絲蝴」在整個宿主的循環系統中移動，其中它們可以通過受感染宿主餵食的蚊蟲攝取。當被攝取的微絲蝴在蚊蟲中成熟為感染性幼蟲時,惡絲蟲生命周期完成。在狗中幼蟲發育成成蟲花約180天。
犬心絲蟲呈現為白色絲狀線蟲,對於成體雄蟲達到長達20cm(12-20cm)並且對於成體雌蟲達到長達31cm(25-31cm)，其中平均直徑為1mm。它們的特徵在於相對平滑的外皮。惡絲蟲主要發現於具有低寄生蟲負擔(〈50條蟲)的狗的肺動脈。在具有高寄生蟲負擔(>50條蟲)的侵襲中，它們可以到達右心室、右心房和偶爾可以到達大靜脈。初始反應包括小肺動脈腫脹和血液凝結。惡絲蟲寄生蟲在肺動脈和狗心臟右心室中的物理存在，以及所導致的組織破壞，引起呼吸和循環問題，其在壓力或劇烈鍛鍊條件下可能是致命的。可能導致肺性高血壓和右側充血性心力衰竭。由於它使大量惡絲蟲在很大程度堵塞血流，所以惡絲蟲在引起臨床病兆之前可以在心臟內存在2或3年。隨著疾病進展，肺組織可能被破壞，導致惡化咳嗽，並且可能發生肝和腎損傷，因為至這些器官的血流減少。如果維持不治療，則惡絲蟲病可以導致死亡。在成體惡絲蟲交配並生產未成熟惡絲蟲之後，被未感染蚊蟲叮咬的受感染狗將微絲蝴轉到該蚊蟲，再次開始所述周期。惡絲蟲的生命周期大約6個月。已經證實惡絲蟲寄生蟲是人類的病灶肺、肝、眼和皮膚病變的病因(Hamilton，R.G.，etal., Exper.ParasitoL , 56:298-313(1983))。
雖然在過去的二十年已經可獲得安全、高度有效且方便的預防劑，但是由於犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲所致的惡絲蟲病在世界許多地方的狗和其他動物(貓，牛，人，豚鼠和雪貂)中繼續引起嚴重疾病。此外，該寄生蟲和載體蚊蟲繼續傳播到它們之前還沒有被報導的地區。這樣的寄生蟲的防治已被認為是人和動物健康計劃的重要方面。儘管大量防治侵襲的備選方案在使用中，但是這些存在各種各樣的問題，包括有限的活性譜，需要重複治療(缺乏順應性)以及在某些罕見情況下，寄生蟲的抗藥性。
目前對於治癒性治療，僅兩種砷衍生物可用於臨床感染的狗，即硫乙胂胺('Caparsolate ,，由Abbott laboratories銷售)，其是老的藥物，具有嚴重的有害作用；和美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride) ( limniticide '.由 Merial 銷售)，其是更近期的藥物，具有較少的副作用。
對於化學預防，兩種替代方案有可能預防狗的惡絲蟲病:每日施用枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大環內酯(macrocyclic lactones)。
大量大環內酯已商業化,例如由Merial銷售的名稱為iVQmee 或HeartgarcT'的伊維菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin) ( Dectomax!' ■> I Il Pfizer Animal Health銷售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin) ( Avomec ，由 Merial 銷售)。
而且，一種皮下注射的莫昔克丁浸潰脂質微球的緩慢釋放製劑，在超過六個月中提供單劑量持續保護，已由Fort Dodge以名稱Moxidectin Moxidectin SR" >ProHeart ProHeart 6 或Guardian Guardian SR .銷售。然而，這種產品由於涉及安全性的問題而在2004年9月從美國市場主動撤出，並且目前再次由FDA以風險最小化和受限分布程序批准。
如美國專利N0.4，199，569中描述的，伊維菌素由兩種同系化合物22，23-二氫阿維菌素B la(H2B la，不低於80%)和22，23-二氫阿維菌素Blb (H2Blb，不高於20%)的混合物組成。本發明涉及上述混合物的用途。
伊維菌素已被銷售用於治療動物中的各種蠕蟲腸寄生蟲，包括惡絲蟲。目前批准的HeartgarcT咀嚼片以每月時間間隔口服施用，推薦的最小劑量水平為6.0mcg伊維菌素/千克體重(2.72mcg/lb)。對於不同重量的狗，Heartgartf:以三種劑量強度獲得(68，136和272mcgs)。對於其他物種如豬、牛、羊和馬，伊維菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊劑形式、10mg/ml液體口服形式獲得。
然而，高血漿總伊維菌素濃度被認為對於狗的神經系統的疾病是危險因子。在其中以0.5和2.0mg/kg體重(bw) 口服施用伊維菌素的獵犬中的36天研究中，血漿中H2Bla的濃度在第二天和第八天之間顯著增高並且在約三周後達到穩定狀態。所述劑量的四倍增加導致血漿水平平均八倍的增高。已觀察到這樣的高血漿水平在狗中引起有害作用。在獵犬中，瞳孔擴大是毒性的最靈敏指示。更嚴重的病徵包括共濟失調和顫抖。死亡之前是昏迷狀態。大約30%的柯利狗對伊維菌素是高度敏感的(如根據來自所述藥物的非推薦使用估算的)。在獵犬的14周口服研究(4/性別/組)中,在1.0和2.0mg/kg bw下觀察到瞳孔擴大和輕微體重減輕。在2.0mg/kg bw`組中的四隻狗發展為顫抖、共濟失調、厭食和脫水並且在該研究結束之前被殺死。未觀察到效果水平(NOEL)為0.5mg/kg bw。現在已報導柯利狗是最經常受感染的狗。
已知的是，在人和多種動物中，改變的P-糖蛋白表達或功能可信地允許伊維菌素的腦濃度升高並且產生嚴重神經毒性。作為用於伊維菌素的正常用藥方案的後果，治療過的動物必需接受相對較大量的藥物，其在長時間上仍然是有效的。這又意味著在治療後不久，該動物在它的血流中具有極高濃度的伊維菌素，其中這個濃度在剩下的時間期間逐漸減小。
而且，目前銷售的伊維菌素製劑伴隨對於使用的某些預防。美國惡絲蟲協會(AHS)認識到一些大環內酯，特別是伊維菌素的淨安全(safety-net)(或回憶效果)和殺成蟲性。然而，惡絲蟲-陽性工作狗可能更多地處於形成嚴重血栓栓塞和死亡的風險。具有很大受限鍛鍊的惡化放射照相和超聲心動圖照片表明，這樣的治療受限制。此外，即使在無症狀狗中，應當謹慎和由獸醫人員檢查下僅每4-6個月至少一次施用。同樣地，伊維菌素在比其他狗品種更易感其神經毒性作用的柯利狗和相關牧羊犬中必須謹慎使用。
因此，為了克服前述問題，為了增大阿維菌素在惡絲蟲根除中的效力，以及提供這種藥物的更多可預期性能，本領域對於這樣的劑型存在需要，該劑型提供改進的阿維菌素吸收和生物利用度，以及更精確地在較低最大血漿濃度下的伊維菌素。
此外，本發明的目的在於提供新型製劑，其更易於施用且能夠在至少6個月直至至少12個月的長時間期內維持有效血漿濃度。通常局部應用是期望的，因為許多製劑在局部使用可接受地是安全的，但在體內使用是不是安全的。然而，各種局部藥物製劑的開發形成了大量缺陷。一些製劑需要應用於動物的巨大體積。這可引起相當大的混亂並且可導致不愉快的氣味。另外，如果局部製劑的劑量為大體積，則它可容易地被動物抖落，由此降低該製劑的效力。而且，當動物是家養寵物時，更為複雜，因為該製劑對於人接觸應是安全的。還不應導致汙染家具、地毯等。最後，即使安全，局部製劑還不應是刺激性的或者導致皮疹、落髮或表現出其他不愉快的副作用。發明內容
因此，對於用於防治和/或治療內寄生蟲和外寄生蟲的克服現有技術缺陷的改進位劑存在需要。本發明在此提供這樣的改進位劑，特別是適用於局部施用，最優選作為項圈、領條、吊牌，項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜，或能夠單獨或聯合至少一種外寄生或內寄生劑遞送伊維菌素的點綴或傾注形式，由此至少6至12個月提供針對內寄生蟲和/或外寄生蟲的長期有效活性。
本發明進一步涉及伊維菌素，最優選地配製為對寵物和家養動物施用的項圈、領條、吊牌，和項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，或剝離膜，或點綴或傾注形式。這些改進的製劑更快且在更低藥物濃度下達到有效血漿水平，儲存穩定，並且表現出皮膚耐受性以及良好的透皮遞送特性。而且，這些製劑提供針對寄生蟲的長期保護，達到至少6個月直至12個月，同時沒有常規製劑的二次有害作用的風險。優選的製劑是一年施用至少兩次直至一年施用一次的項圈、領條或吊牌。
本發明提供一種防治惡絲蟲侵襲如例如犬心絲蟲病的方法，包括向動物對象施用包含有效劑量的伊維菌 素的組合物以實現犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的減少，其中所述伊維菌素組合物一年至少兩次直至約一年一次局部地施用。
本發明提供一種防治惡絲蟲侵襲的改進方法，通過施用足以在對象中實現犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少的保護劑量的阿維菌素，其中相比於經由常規阿維菌素製劑獲得的血漿阿維菌素濃度，處於更低的阿維菌素血漿濃度。
本發明進一步提供對於防治惡絲蟲侵襲具有顯著殺寄生蟲活性的阿維菌素製劑，當相比於常規阿維菌素製劑其處於更低的血漿濃度。這些製劑使用安全並且避免常規製劑的許多常見的有害副作用。
本發明還進一步提供含有有效劑量的阿維菌素的局部製劑，其可以有效防治惡絲蟲侵襲。相比於其他製劑，來源於本文的組合物也可以用於提高結果的速度並降低復發率。優選地，所述項圈、領條或吊牌包含有效或保護劑量的伊維菌素。
根據本發明的局部製劑可以為項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、剝離膜的形式，或點綴或傾注形式。
根據本發明的製劑，即項圈、領條或吊牌可以一年至少兩次直至一年一次地施用。
本發明還進一步提供一種抗寄生蟲組合，包含有效劑量的阿維菌素如伊維菌素，用於單獨或聯合至少一種外寄生蟲或內寄生蟲(防治)劑來防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲。
具體實施方式
定義
如本文使用的，阿維菌素是指已知的最有效的抗蠕蟲、殺蟲和殺蟎化合物。已經開發了多種阿維菌素，包括伊維菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立諾克丁和司拉克丁。伊維菌素優選在根據本發明的組合物、局部製劑和方法中使用。
〃常規阿維菌素製劑〃是指由Merial銷售的Heartgard'8'咀嚼片，Heartgard 10mg/ml和2.7mg/ml注射形式；0.153%和1.87%糊劑形式和10mg/ml液體口服形式。
〃對象〃或〃動物對象〃是指能夠形成涉及惡絲蟲病狀的任何動物如例如寵物動物。犬類可以是本發明的優選對象。所述對象通常是非人動物，並且可以是本文中提及的任何這樣的動物。
〃惡絲蟲〃通常可以包括典型地在其生命周期的最終生殖期期間存在於宿主心臟內的線蟲動物。一些具體惡絲蟲可以包括犬心絲蟲和匐行惡絲蟲，以及相同類或亞類的任何其他類似蠕蟲。
如本文使用的，〃組合〃廣義地可以包括物理、化學和/或其他方式合適地彼此耦合以產生期望結果的兩種或更多種元素或化合物。組合的兩種組分可以同時或順序地施用並且可以為單獨進行或者可以為相同劑型的一部分。
如本文中使用的，〃防治〃廣義地包括犬心絲蟲和匐行惡絲蟲以及相同類或亞類的任何其他類似蠕蟲的減少、治療、根除和/或預防。
因此，本發明的目的在於開發阿維菌素，特別是伊維菌素的改進位劑，其克服現有治療的缺點和局限，以及提供一種治療和/或防治侵襲的方法，以及可以方便且安全施用以對許多易感惡絲蟲感染的物種產生有效反應的用藥方案和製劑。
目前批准的伊維菌素的劑量為口服約6mcg/kg或皮下約200mcg/kg。通常報導的是，以6mcg/kg本身施用的伊維菌素能夠殺滅一月齡惡絲蟲幼蟲的效力。Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006, 67)提供以下證據，即這種有效率在血漿中可能超過或等於0.2ng/mL的伊維菌素。
技術背景沒有教導或啟示一種伊維菌素的方法或製劑，提供相對於從常規伊維菌素製劑施用導致的較低有效濃度的活性伊維菌素藥物，同時維持效力和表現出改進的安全分布。申請人令人驚訝地建立了血漿中約0.1ng/mL的伊維菌素的有效率。因此，根據本發明的製劑提供針對由寄生蟲引起的感染的長期保 護，例如至少6個月的項圈、領條或吊牌製劑。
因此，在一個優選實施方式中，本發明提供一種防治惡絲蟲侵襲的方法，通過施用治療有效或保護劑量的伊維菌素，其實現動物對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少，相比於經由由Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res., 2006, 67)定義的常規伊維菌素製劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處於更低的伊維菌素血漿濃度。在一個優選實施方式中，所述較低血眾伊維菌素濃度為低於0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,範圍為從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL。在另一個優選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約5-95%，特別優選的血漿濃度為常規伊維菌素製劑的約50%。
在另一個實施方式中，本發明提供一種用於防止對象中的惡絲蟲侵襲的組合物，其中所述組合物相比於常規伊維菌素製劑在較低血漿濃度的伊維菌素下是有效的，並且相比於常規製劑表現出降低的副作用分布。在一個優選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度低於 0.2ng/mL,或低至 0.15ng/mL,範圍為從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。在另一個優選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約5-95%，特別優選的血漿濃度為常規伊維菌素製劑的約50%。
本發明還提供用於防治對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的新型活性組合物，包括阿維菌素，優選伊維菌素和至少一種其他外寄生或內寄生蟲(防治)劑的組合。所述組合物可以以本文對其他組合物描述的方式，包括劑量、時間期或局部形式進行施用和使用。
本發明的製劑優選經由成形製品施用。成形製品特別是項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、剝離膜或者點綴或傾注形式。
當相比於現有治療選擇，例如每月施用的咀嚼片，長期作用即6-12個月的注射混懸劑時，本發明的局部製劑具有容易施用的優點，不是侵入性的，不含有任何攻擊性溶劑，並且具有長的作用持續時間。而且，治療在某些罕見情況下可以方便地中斷，如例如如果存在毒性的任何問題，則與另一種治療或手術的不相容性，其在注射產品情況下不能進行。優選地，根據本發明的製劑一年至少兩次並且直至一年一次施用於動物對象。
此外，當相比於其他市售項圈、條或吊牌，在後者僅含有外部抗寄生蟲藥，但缺乏活性防治侵襲劑如阿維菌素，並且優選伊維菌素的意義上，本發明的項圈是新的，對於內部寄生蟲具有全身作用和/或活性劑。
本發明的組合物可以為項圈、領條、或吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、 剝離膜的形式，或者點綴和傾注形式，其包含的伊維菌素的量在至少6個月直至12個月的時間足以實現低於0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,範圍為從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL的血眾濃度。
項圈、條或吊牌，聚乙烯基樹脂、聚氨酯、聚丙烯酸酯、環氧樹脂、纖維素、纖維素衍生物、聚醯胺和聚酯的製造以已知方式進行，並且這些與阿維菌素並且尤其是伊維菌素充分相容。聚合物應具有足夠的強度和柔軟性以便在成形為帶子時不會撕裂或變脆。它們必須足夠長效以便耐受正常磨損和撕裂。另外，聚合物必須允許活性成分良好地遷移至模製項圈的表面。這些要求尤其通過固體聚乙烯基樹脂，即通過聚合乙烯基雙鍵形成的聚合產物滿足。典型的乙烯基樹脂例如是聚滷乙烯，如聚氯乙烯、聚氯乙烯-醋酸乙烯酯和聚氟乙烯；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯；以及聚苯乙烯類如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。
適當增塑劑可以用於製備項圈、領條或吊牌。使用哪種增塑劑取決於樹脂及其與增塑劑的相容性。合適的增塑劑例如是氫化蓖麻油、辛基十二烷醇、植物油(即椰子油...)、磷酸的酯如磷酸三甲苯酯，鄰苯二甲酸的酯，如鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯，以及己二酸的酯如己二酸二異丁酯。也可以使用其他酯，如壬二酸、馬來酸、蓖麻油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸，以及複合線性聚酯，聚合物增塑劑和環氧化大豆油。增塑劑的量為總組合物的約10至50重量％，優選20至45重量％。
在沒有改變所述組合物的潛在性質下，所述項圈、領條或吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部分的帶子、粘合條和膜、以及剝離膜也可以含有其他組分，如穩定劑、潤滑劑、填料和著色劑。
合適穩定劑是抗氧化劑和防止加工如擠出期間項圈、領條或吊牌免於紫外照射和不期望降解的試劑。一些穩定劑，如環氧化大豆油，額外地用作輔助增塑劑。
潤滑劑可以例如是油類、蠟類、硬脂酸酯類、硬脂酸和低分子量的聚乙烯。
著色劑是被許可用於動物且可以被溶解或懸浮的所有著色劑。佐劑還是擴散油類，如肉豆蘧酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、矽油、脂肪酸酯、甘油三酯和脂肪醇。抗氧化劑是亞硫酸鹽或焦亞硫酸鹽如焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、對羥甲酚和生育酚。
在製造根據本發明的項圈、領條或吊牌中的加工方法的選擇取決於關於項圈材料的流變學特性和期望項圈的形狀的技術基礎。所述加工方法可以根據加工技術或成形類型進行調整。在加工技術中，所述方法可以根據其中的連續流變條件進行分類。
根據這些，對於粘性項圈材料，可以考慮傾注、壓縮、注射和塗覆，並且對於彈粘性聚合物，可以考慮注塑、擠出、壓延、輥壓和磨邊(可選)。當根據成形的類型進行分類時，根據本發明的模製項圈可以通過傾注、浸泡、壓縮、注塑、擠出、壓延、衝壓、摻混、深衝壓等。
優選的項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體和身體部位的帶子、粘合條和膜、以及剝離膜可以由聚合物基質構成，該聚合物基質包含摻混有聚醚嵌段醯胺(PEBAX)的乙烯/醋酸乙烯(EVA)共聚物。加載到活性組合物中的聚合物基質中的重量比低於0.66。如此獲得的項圈、條、吊牌等可以作為固定件(fit-on)給藥或施用至動物對象，以便確保動物對象的毛髮和本發明的製劑之間的緊密接觸以及伊維菌素的隨後滲入，作為動物血流中的殺內寄生蟲藥。
根據另一個實施方式，伊維菌素可以通過在一個或多個時間點將預定特定劑量的伊維菌素施用至動物皮膚的裝置進行遞送。伊維菌素通過該裝置不是連續施用的，並且優選地依照本文中對於伊維菌素給藥所描述的時間點施用。所述裝置通常固定於動物並且優選併入到本文中提及的遞送裝置的任一種中，如項圈。所述裝置優選包括將伊維菌素從伊維菌素儲存處遞送至動物皮膚的微型泵。所述裝置可以包括能夠操作該微型泵以在所需時間施用伊維菌素的控制裝置。
根據本發明，項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條、膜、以及剝離膜劑型可以在單個時間(例如，作為一個劑量)或在分開的時間點(例如作為分開劑量)施用。當劑型在分開時間點施用時，分開劑量的分開施用之間的間隔可以為幾個月，優選每6個月至至 少12個月。事實上，例如項圈、領條或吊牌中的伊維菌素的施用在至少6個月至約12個月的時間提供針對寄生蟲的長期保護。
在一個另外優選實施方式中，這些量的化合物可以組合其他外寄生蟲或內寄生蟲防治劑。
在一個特定實施方式中，本發明提供可用於防治對象中的惡絲蟲侵襲的試劑盒，其包括在動物對象中實現犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少或侵襲防治劑量的伊維菌素，相比於經由常規伊維菌素製劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處於更低的伊維菌素血漿濃度，可選地組合外寄生蟲(蜱，蚤…)或內寄生蟲(蛔蟲，鉤口線蟲屬…)，可選地載體，以及用於治療寄生蟲侵襲的說明書。
實施例
實施例1:含有伊維菌素的項圈的製備和測試
製備如下表I中所列的含有0.45%的伊維菌素以下兩種類型的項圈。
表1:
權利要求
1.一種防治惡絲蟲侵襲的方法，包括向非人動物對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中所述伊維菌素組合物一年至少兩次直至一年約一次局部地施用。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述組合物通過項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜、點綴或傾注形式施用。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述非人動物對象是寵物，如犬。
4.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月直至約12個月的時間，足以實現伊維菌素在所述動物中的血漿濃度低於0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
5.根據前述權利要求中任一項所述的方法，包括向所述對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中伊維菌素的血漿濃度低於經由常規伊維菌素製劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
6.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規伊維菌素製劑的5-95%。
7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規伊維菌素製劑的50%。
8.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿濃度在至少6個月直至約12個月的時間低於0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL。
9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度低於0.2ng/mL。
10.一種用於防治非人動物對象中的惡絲蟲侵襲的獸藥組合物，其中所述組合物為成形製品形式，如項圈、領條、吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜、點綴或傾注形式，並且其中所述組合物包含有效劑量的伊維菌素，且一年至少兩次直至一年約一次地局部施用。
11.根據權利要求10的組合物，其中所述組合物通過所述點綴或傾注形式施用，並且其中所述組合物優選通過包括能夠僅在所需時間點將所述組合物施用於所述動物的皮膚的微型泵的裝置施用。
12.根據權利要求10或11所述的組合物，其中所述對象是寵物，如犬。
13.根據權利要求10至12中任一項所述的組合物，包含足以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的伊維菌素的有效劑量，其中伊維菌素的血漿濃度低於經由常規伊維菌素製劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
14.根據權利要求10至13中任一項所述的組合物，包含相比於常規伊維菌素製劑足以產生較低伊維菌素血漿濃度的有效劑量的伊維菌素。
15.根據權利要求13和14中任一項所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約5-95%。
16.根據權利要求15所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約50%。
17.根據權利要求10至16中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月直至約12個月的時間，足以實現伊維菌素在所述動物對象中的血漿濃度低於 0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述較低血漿濃度在至少6個月直至約12個月的時間為約0.1ng/mL。
19.根據權利要求10至18中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含其他外寄生和/或內寄生劑，並且其中可選地所述伊維菌素可以被治療有效量的另一種阿維菌素替代，用於治療和/或預防犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲。
20.一種用於治療和/或預防非人動物對象中的惡絲蟲的寄生性侵襲的試劑盒，其包括用於防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的有效劑量的伊維菌素，其中伊維菌素的血漿濃度低於經由常規伊維菌素製劑獲得的血漿伊維菌素濃度，以及用於所述對象中的治療和/或預防的說明書。
21.根據權利要求20所述的試劑盒，其中進一步包括可選地具有載體的外寄生和/或內寄生防治劑。
22.根據權利要求20和21中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約5-95%。
23.根據權利要求22所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規伊維菌素製劑的約50%。
24.根據權利要求20至23中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度在至少6個月直至約12個月的時間低於0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或在0.1ng/mL至0.15ng/mL之間，或約0.1ng/mL。
25.根據權利要求24所述的試·劑盒，其中所述較低血漿濃度為約0.1ng/mL。
全文摘要
本發明涉及用於施用於寵物和家養動物的伊維菌素製劑。這些製劑針對惡絲蟲屬寄生蟲提供長期的保護，同時沒有常規製劑的二次不利的風險。優選的製劑為項圈、領條或吊牌、項圈附件、耳標、固定於肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜，或一年至少兩次直至一年約一次施用的點綴或傾注形式。
文檔編號A61K31/7048GK103153045SQ201180046653
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月29日 優先權日2010年7月30日
發明者派屈克·福格特, 瓦西利奧斯·卡萊特賽特斯, 史蒂芬·瓦蘭 申請人:法國詩華動物保健公司