依他普侖氫溴酸鹽及其製備方法
2023-11-04 13:00:22
專利名稱：依他普侖氫溴酸鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及氫溴酸鹽形式的依他普侖，其是公知的抗抑鬱藥西酞普蘭的S-對映體，即(S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃腈，以及其製備方法。
背景技術：
西酞普蘭是一種公知的抗抑鬱藥，其在市場上已銷售多年並且具有下列結構 它是一種選擇性、中樞作用血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，相應地具有抗抑鬱活性。西酞普蘭在DE 2,657,013(相當於US4,136,193)中被首次公開。
二醇，4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羥基-1-丁基]-3-(羥甲基)-苄腈，及其作為製備西酞普蘭的中間體的用途例如已經在美國專利號4,650,884中被公開。
下式的S-對映體(依他普侖)
及所述對映體的抗抑鬱作用在美國專利號4,943,590中被公開。EP專利申請號1,200,081描述了依他普侖治療神經症性障礙的用途，WO02/087566描述了依他普侖用於治療對常規SSRIs沒有反應的抑鬱症患者以及用於治療許多其它疾病的用途。
依他普侖的製備方法已經在美國專利號4,943,590及其它許多專利申請中被公開。
本申請還描述了油形式的依他普侖的游離鹼，草酸鹽、依他普侖的撲酸及L-(+)-酒石酸加成鹽。由於撲酸加成鹽的毒性，它們不合適在藥物中使用。
目前已經將依他普侖開發成一種抗抑鬱藥，需要一種依他普侖的可供選擇鹽。
在尋找適於藥物組合物的鹽的過程中，在不同的溶劑體系中以及在不同的條件下研究了三十幾種有機和無機酸。這些酸得到具有中等程度至高度吸溼性的油或無定形固體。從單有機羧酸中還沒有製得非吸溼性的結晶固體，這些酸形成的主要是油。二-和三相有機酸得到的是無定形固體。令人感興趣的是，與L-酒石酸形成的鹽是一種無定形固體。
因此，已知的依他普侖的結晶的穩定性非吸溼性鹽非常少。
與鹽酸和氫溴酸形成的結晶鹽迄今為止還沒有取得成功。
現已發現，使用氣態的氫溴酸鹽在無水條件下可以製備結晶的依他普侖氫溴酸鹽。
發明概述本發明涉及以氫溴酸鹽鹽形式的依他普侖(S-西酞普蘭)。
在一種特別的實施方案中，本發明涉及固體例如無定形或晶體形式的依他普侖氫溴酸鹽。
在一種更特別的實施方案中，本發明涉及晶體形式的依他普侖氫溴酸鹽。
本發明還涉及一種含依他普侖氫溴酸鹽及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
最後，本發明涉及權利要求1-2的依他普侖氫溴酸鹽在製備用於治療抑鬱的藥物組合物中的用途，所述抑鬱的治療包括治療對用常規SSRIs進行首次治療沒有反應的患者、神經症性障礙(例如一般焦慮症、社交焦慮障礙、強迫性障礙、創傷後應激障礙及恐慌發作，所述恐慌發作包括驚恐性障礙、社交恐怖症、特異性恐怖症及angoraphobia)、急性應激障礙、例如貪食症、厭食症和肥胖症進食障礙、心境惡劣、月經前不快症狀、認知障礙、衝動控制障礙、注意力不集中的過度反應症及藥物濫用。
發明的詳細說明現已發現，鹽形成對於水的存在是非常敏感的，因此應該在無水條件下製備鹽。優選地，按照如下製備鹽將依他普侖溶解在一種無水溶劑中，例如丙酮或較高分子量的酮，例如甲基異丁基酮。優選地，該無水溶劑是一種不易吸收水的溶劑。合適地以氣體的形式加入氫溴酸。
製備結晶依他普侖氫溴酸鹽的另一種方法包括在一種有機溶劑(例如異丙醇)中，通過向該有機溶劑鼓入無水溴化氫氣體，製備溴化氫的無水溶液或幾乎無水溶液。然後，將這種溶液的合適等分試樣加入到依他普侖鹼在一種有機溶劑中的溶液中。
製備結晶依他普侖氫溴酸鹽的第三種方法包括將氫溴酸水溶液加入到依他普侖游離鹼中，製得該鹽，然後根據化學領域技術人員已知的方法除去水(例如通過使用甲苯或異丙醇進行共沸蒸餾的方法進行乾燥，或者使用一種固體乾燥劑進行乾燥)。依他普侖游離鹼可以是固態、油或溶液。
實施例A)用HCl氣體的實驗在一個250ml圓底燒瓶中裝入5.7g依他普侖游離鹼和120ml異丙醇。攪拌混合物直到獲得均勻溶液為止。將混合物冷卻至5℃，在冷卻下鼓入HCl氣體20分鐘。混合物放在冰箱中過夜。沒有生成固體物質。然後，將混合物在真空中濃縮至一種油，接著將該油狀殘餘物通過加熱至45℃溶於丙酮中(溶液是0.5摩爾的丙酮溶液)。刮擦燒瓶使其開始成核，溶液變為雲狀。將溶液冷卻至5℃過夜。過濾收集蓬鬆物質，將其轉入一個茶色瓶中乾燥(50℃HI-VAC)至一種粉末。將這種粉末的樣品暴露於空氣中，當它從空氣中吸收水份後，變為一種油。使用各種不同的溶劑試圖對該油進行重結晶。但是這些試驗都沒有得到一種固體產品。
B)用HBr氣體進行的實驗除將HBr氣體鼓入異丙醇溶液中外，本實驗與上面實驗相同。在異丙醇中沒有生成固體物質，但是溶劑變為丙酮時(0.5摩爾溶液)，生成了一種灰白色的固體。收集該固體，用冷的丙酮洗滌，得到一種結晶物質。通過熔點、HPLC和HNMR確定該結晶依他普侖氫溴酸鹽，並且其具有良好的純度。將該物質的樣品暴露於空氣中，發現它是不吸溼的。
C)用不同溶劑進行的實驗這些實驗按照如下方法進行向依他普侖游離鹼在乾燥2-丙醇中的溶液(約20％w/w)中滴加0.9-1.0當量的溶於乾燥2-丙醇中的HBr(g)。通常在30分鐘內，出現固體沉澱。如果沉澱在2-丙醇之外的溶劑中產生，將所得混合物在減壓下蒸發並加入合適的溶劑，再次蒸發，並在最終結晶前再一次向混合物中加入合適的溶劑。
下表是不同溶劑的所得結果。
從不同溶劑中得到的依他普侖氫溴酸鹽沉澱
MTBE＝甲基叔丁基醚；IPA＝異丙醇；MIBK＝甲基異丁基酮；THF＝四氫呋喃；EtOAc＝乙酸乙酯。
試驗了其它溶劑，如乙腈、甲醇、乙醇和碳酸異丙烯酯，但是沒有獲得晶體。
另一種方法是將所述的鹼溶解在2-丙醇中，加入0.9-1.0當量的含水氫溴酸，蒸除溶劑並通過共沸蒸餾(例如2-丙醇和甲苯)除去水。這種方法似乎產率較低。
權利要求
1.氫溴酸鹽形式的依他普侖(S-西酞普蘭)。
2.權利要求1的依他普侖，其是固態。
3.權利要求2的依他普侖氫溴酸鹽，其是晶體形式。
4.一種含權利要求1-3任一項的依他普侖氫溴酸鹽及藥學上可接受的載體和稀釋劑的藥物組合物。
5.權利要求1-3任一項的依他普侖氫溴酸鹽在製備用於治療抑鬱的藥物組合物中的用途，所述抑鬱的治療包括治療對用常規SSRIs進行首次治療沒有反應的患者、神經症性障礙(例如一般焦慮症、社交焦慮障礙、強迫性障礙、創傷後應激障礙及恐慌發作，所述恐慌發作包括驚恐性障礙、社交恐怖症、特異性恐怖症及angoraphobia)、急性應激障礙、例如貪食症、厭食症和肥胖症進食障礙、心境惡劣、月經前不快症狀、認知障礙、衝動控制障礙、注意力不集中的過度反應症及藥物濫用。
全文摘要
氫溴酸鹽形式的依他普侖(S－西酞普蘭)，其製備方法及其藥物組合物。
文檔編號A61P25/22GK1726202SQ200380106377
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月18日 優先權日2002年12月23日
發明者L·馬特爾, R·丹塞爾, H·彼得森, P·埃勒加德 申請人:H·隆德貝克有限公司