一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應用的製作方法

2023-10-22 18:20:57

一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，它是由下列重量份的原料藥製成：柴胡10~14份、枳殼10~14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草10~14份、代赭石13~17份、焦山梔4~8份、延胡索10~14份、川楝子7~11份、煅瓦楞27~33份、生薑2~4份、甘草4~8份。本發明還涉及上述藥物在製備治療非糜爛性胃食管反流病藥物中的應用。本發明的藥物針對非糜爛性胃食管反流病的病機「氣機升降失調，胃氣上逆」，具有疏肝理氣、和胃降逆的功效。實驗結果表明本發明藥物不僅有效率高於目前市場常用藥物，而且停藥後復發率低，值得推廣。
【專利說明】一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應用，具體地說，是以中 草藥味原料製備的中成藥。

【背景技術】
[0002] 胃食管反流病（GERD)是臨床常見的消化系統疾病，是由於食管下端括約肌LES功 能失調，或幽門括約肌的關閉功能不全，引起胃和(或）十二指腸的內容物非一過性地反流 入食管，經過長期、反覆的刺激而引起食管黏膜的充血、水腫、糜爛和纖維化等病變。GERD包 括非糜爛性胃食管反流病（NERD)、糜爛性食管炎（RE)和barrett食管。具備GERD症狀而 無內鏡下黏膜損害的為非糜爛性胃食管反流病，而具有食管黏膜有組織病理學損傷改變的 稱為糜爛性食管炎。有調查表明北京、上海兩地的食管反流症狀發生率高達8. 97%。
[0003] GERD與多種因素有關，包括患者性別、年齡、種族、Hp感染狀態、食物、體質指數、 吸菸、飲酒、遺傳因素等。郭慧平等進行的胃食管反流相關症狀流行病學調查得出結論，胃 食管反流相關症狀的發生有明確誘因者為61. 3%，常見誘因為：飲食(辛辣、油膩食物等)、 生氣、勞累、緊張等。危險因素：反流症狀在經常排便困難、經常進食過飽、經常進食辛辣、 油膩食物人群中的發生率明顯高於普通人群（P〈〇. 05)(郭慧平，潘國宗，等.北京成人胃 食管反流相關症狀流行病學調查，胃腸病學和肝膽病學雜誌，1997, 6:122-126) ;Watanabe Y等研究一組黃油胃食管反流病的日本男人後認為，吸菸、飲酒與胃食管反流病的發生密 切相關 ° (Watanabe Y, Fujiwara Y, et al. Cigarette smoking and alcohol consumption associated with gastr〇-〇esophageal reflux disease in Japanese man.Scand JGastroenterol. 2003 Aug;38 (8):807_811)〇
[0004] 對於該病的治療目前以PPI質子泵抑制劑為主要手段。質子泵抑制劑PPIs是能 夠特異性和非競爭性的作用於H+/K+-ATP酶，其對基礎胃酸和刺激後的胃酸分泌均有很強 的抑制作用，使胃液變成中性，即使再發生反流，中性的胃液對食管也不再產生損害，使用 PPIS治療胃食管反流病具有起效快的作用強的優點，但沒有從根本上解決反流的問題，一 旦停藥症狀馬上復發，長期使會不僅會影響藥物的敏感性，而且患者有明顯的頭痛、腹瀉、 噁心、嘔吐、肌痛、皮疹等症狀。非糜爛性胃食管反流病約佔 GRED的70%，其發病率、復發率 高，對質子泵抑制劑（PPI)治療反應差，長期嚴重影響患者生活質量，且症治費用高。
[0005] NRED屬中醫學"吐酸""嘈雜" "胃脘痛""反胃" "噎膈""胸痞"等範疇。病位在 胃和食管，與肝之疏洩、脾胃之升降有著密切的關係。NRED經治療後可暫時治癒，但由於引 起胃食管反流的基本因素仍存在，故而易復發。如何防治本病的復發，成為本病的最大難 點。中華中醫藥學會第二十二屆全國脾胃病學術交流會暨2010年脾胃病診療新進展學習 班論文彙編公開了《通降和胃中藥治療老年胃食管反流病178例臨床觀察》，該治療GERD的 藥物基本組成為旋覆梗、代赭石、柴胡、延胡索、枳殼、黃連、吳茱萸、焦山桅、太子參，若見反 酸不止、燒心連連，則加烏賊骨、煅瓦楞、白螺螄殼等；若症見暖氣頻頻，胃脘脹滿，則加用蘇 梗、佛手、香櫞皮、青皮、陳皮、大腹皮、砂仁、蘧仁等；若症見大便秘結，則加用全瓜萎、望江 南等。其治療GRED效果明顯，但上述藥物需要針對不同的病理因素需要在基礎方上增減藥 物方可達到較好的療效，增加了症斷和治療上的困難，而且該藥物對NRED治療後的復發情 況尚不清楚。因此亟需一種無需辨證分型論治、療效顯著同時復發率低的治療NRED的藥 物，但是目前關於這類藥物還未見報導。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種治療非糜爛性胃食管反流病的 藥物。
[0007] 本發明的再一的目的是，提供上述藥物的用途。
[0008] 為實現上述目的，本發明採取的技術方案是： 一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，它是由下列重量份的原料藥製成：柴胡 1(Γ14份、枳殼1(Γ14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草1(Γ14份、代赭石13~17份、焦 山桅4?8份、延胡索1(Γ14份、川楝子疒11份、煅瓦楞27?33份、生薑2?4份、甘草4?8份。
[0009] 所述的藥物是由下列重量份的原料藥製成：柴胡11~13份、枳殼11~13份、黃連 2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草11~13份、代赭石14~16份、焦山桅5~7份、延胡索11~13份、 川楝子8~10份、煅瓦楞29~31份、生薑2~4份、甘草5~7份。
[0010] 所述的藥物是由下列重量份的原料藥製成：柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱 萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、 生薑3份、甘草6份。
[0011] 所述的藥物藥劑是膠囊、顆粒、片劑、口服液、合劑或糖漿劑。
[0012] 為實現上述第二個目的，本發明採取的技術方案是： 如上任一所述的藥物在製備治療非糜爛性胃食管反流病的藥物中的應用。
[0013] 柴胡性微寒、微苦，主疏肝，能利肝膽、解氣鬱，積殼味苦辛、微寒，辛開苦降，長於 理氣寬中，柴胡、枳殼為君藥；黃連、吳茱萸寒熱並用，降火開鬱；旋覆梗辛苦鹹、微溫，入肺 胃經，代赭石苦寒，質重沉降，有降逆下氣之效，善降上逆之胃氣，旋覆梗、代赭石一寒一溫， 鎮肝降逆，兩對藥共為臣藥助君藥調理肝膽脾胃氣機，共奏疏肝理氣，和胃降逆之效；延胡 索、川楝子、焦山桅三者合用，寒熱互制，共同佐助君臣疏理肝氣，降氣和胃。煅瓦楞、生薑、 甘草合用同為使藥，既可補益脾胃，又可調和諸藥。諸藥合用，升降相宜，補瀉兼施，從而達 到疏肝理氣、和胃降逆的作用。
[0014] 本發明優點在於： 1、本發明的藥物針對非糜爛性胃食管反流病的病機"氣機升降失調，胃氣上逆"，具有 疏肝理氣、和胃降逆的功效。
[0015] 2、本發明的藥物對於非糜爛性食管反流病的臨床症狀改善明顯，具有有效率高、 復發率低的特點。
[0016] 3、本發明的藥物由純中藥製成，無毒副作用，且可製成膠囊、顆粒、片劑、口服液、 合劑或糖漿劑，易於被患者接受。

【具體實施方式】
[0017] 下面對本發明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0018] 實施例1治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(一） 柴胡10份、枳殼14份、黃連2份、吳茱萸4份、金沸草10份、代赭石17份、焦山桅4份、 延胡索14份、川楝子7份、煅瓦楞33份、生薑2份、甘草8份，常規方法煎服。
[0019] 實施例2治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(二） 柴胡14份、枳殼10份、黃連4份、吳茱萸2份、金沸草14份、代赭石13份、焦山桅8份、 延胡索10份、川楝子11份、煅瓦楞27份、生薑4份、甘草4份，常規方法煎服。
[0020] 實施例3治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(三） 柴胡11份、枳殼13份、黃連2份、吳茱萸4份、金沸草11份、代赭石16份、焦山桅5份、 延胡索13份、川楝子8份、煅瓦楞32份、生薑2份、甘草7份，常規方法煎服。
[0021] 實施例4治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備（四） 柴胡13份、枳殼11份、黃連4份、吳茱萸2份、金沸草13份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞28份、生薑3份、甘草5份，常規方法煎服。
[0022] 實施例5治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(五） 柴胡11份、枳殼11份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草13份、代赭石16份、焦山桅5份、 延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞31份、生薑3份、甘草6份，常規方法煎服。
[0023] 實施例6治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(六） 柴胡13份、枳殼13份、黃連2份、吳茱萸3份、金沸草11份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生薑2份、甘草5份，常規方法煎服。
[0024] 實施例7治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(七） 柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸4份、金沸草11份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生薑2份、甘草6份，常規方法煎服。
[0025] 實施例8治療非糜爛性胃食管反流病藥物的製備(八） 柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生薑3份、甘草6份，常規方法煎服。
[0026] 需要說明的是，實施例1-8所述的常規方法煎煮是中藥湯劑常規的製作方法，即 將所述的原料藥加水煎煮成湯劑。
[0027] 實施例9治療非糜爛性胃食管反流病藥物片劑/膠囊的製備 取實施例1-8任一所述的藥物，加8-12倍量水，煎煮1-3小時，濾出藥汁。再加10倍 量水，煎煮1. 5-2. 5小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮 液2. 5倍量酒精，攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加入製藥輔料，真空乾燥，粉碎 制粒，壓製成片劑或填充裝膠囊。
[0028] 實施例10治療非糜爛性胃食管反流病藥物顆粒的製備 取實施例1-8任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮2. 5-3. 5小時，濾出藥汁。再加 10倍量水，煎煮2小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2 倍量酒精，攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當製藥輔料，制粒，乾燥，整粒，得 2〇g顆粒，分裝IOg/袋。
[0029] 實施例11治療非糜爛性胃食管反流病藥物合劑/ 口服液/糖漿劑的製備 取實施例1-8任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮3小時，濾出藥汁。再加8倍量水， 煎煮2小時，濾出藥汁，合併二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2倍量酒精， 攪拌沉澱過夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當製藥輔料，製成合劑、口服液或糖漿劑。
[0030] 實施例12 1資料與方法 1. 1 一般資料 收集2012年-2014年9月上海中醫藥大學附屬嶽陽中西醫結合醫院胃食管反流病專 科及消化科門診就診患者150名（年齡18-75歲），採用隨機數字表法分為治療組、對照組 一和對照組二各50名，其中治療組中男20例，女30例；平均年齡M=48. 35歲，平均病程 M=3. 24年；對照組一中男18例，女32例；平均年齡M=49. 53歲，平均病程M=3. 22年；對照 組二中男19例，女31例；平均年齡M=50. 14歲，平均病程M=3. 39年。三組一般情況比較差 異無統計學意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0031] 1.2病例選擇 1. 2. 1納入標準 (1) 參照中華醫學會消化病分會中國胃食管反流病共識意見專家組《中國胃食管反流 病共識意見（2006年10月三亞)》中的有關標準； (2) 存在典型的胃食管反流症狀，至少持續3個月以上，或合併有食管外表現，胃食管 反流病問卷（RDQ)評分>12分； (3) 胃鏡檢查陰性； (4) 質子泵抑制劑實驗（PPI)陽性。
[0032] L 2. 2排除標準 (1) 內鏡檢查有胃、十二指腸潰瘍(無論活動期或靜止期）或糜爛性十二指腸炎者； (2) 伴有消化道腫瘤者； (3) 有上消化道手術者。
[0033] 1.3治療方法 治療組使用實施例12製備的藥物，煎煮至濃度為含生藥量0. 31g/mL，每日一劑，煎汁 吞服，IOOmL/次，早晚各服一次。對照組一使用旋覆梗12g，代赭石15g，黃連3g，吳茱萸 3g，柴胡6g，積殼12g，焦山桅9g，黃苳15g，香附12g，丁香3g，延胡索IOg,川楝子IOg,甘草 6g，煎煮至濃度為含生藥量0. 31g/mL，每日一劑，煎汁吞服，IOOmL/次，早晚各服一次。對 照組二使用奧美拉唑(常州四藥製藥有限公司，批號：20110225)每次20mg，每日兩次，飯前 15?30 min 口服。
[0034] 1. 4觀察方法 1. 4. 1臨床症狀體徵 治療前後參照《中國胃食管反流病共識意見》及《中藥新藥臨床研究指導原則》中的有 關標準，採用積分法觀察主要症狀體徵情況。包括燒心、泛酸、燒胸骨後痛或不適、反胃、咽 部不適或疼痛、吞咽困難、暖氣、上腹脹、上腹痛，分為無、輕、中、重4級，分別為0分、1分、2 分、3分。用藥8周為一個療程，用藥8周後進行療效評價。
[0035] 1.4.2臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的有關標準判定臨床療效。
[0036] (1)痊癒：臨床症狀體徵消失，積分減少> 95% ; (2)顯效：臨床症狀體徵基本消失(雖偶有症狀但很快消失)，積分減少709Γ94% ; (3) 有效：臨床症狀體徵未消失，但較以前減輕，積分減少309Γ69% ; (4) 無效：臨床症狀體徵未消失，程度未減輕，積分減少< 30%。
[0037] 1. 5遠期療效評價標準 復發：停藥4周及8周時各隨訪1次，隨訪時填寫的胃食管反流病問卷（RDQ)積分〉療 程結束時（8周）RDQ積分，且> 12 ;未復發：停藥14d及28d時各隨訪1次，隨訪時填寫的 RDQ積分較療程結束時（8周）RGD積分不增加。
[0038] 1.6統計學方法 觀察數據採用SPSS 18.0軟體進行統計學分析。計量資料以i_±s表示，統計資料採 用t檢驗，組間比較採用重複測量數據資料的方差分析；等級資料採用Mann-Whitney檢驗。 以P〈0. 05為差異有統計學意義。
[0039] 2.結果 2. 1總有效率比較 治療組痊癒7例，顯效18例，有效22例，無效3例；對照組一痊癒4例，顯效15例，有 效23例，無效8例；對照組二痊癒5例，顯效15例，有效23例，無效7例。治療組總有效率 為94. 0%，對照組一總有效率為84. 0%，對照組二總有效率為86. 0%，經卡方檢驗三組比較兩 兩之間無統計學差異（P>〇. 05 )。
[0040] 2. 2各症狀發生的頻率 採用胃食管反流病症狀評分量表對各個症狀治療前後積分進行評定，積分評定如表1 所示。
[0041] 表 1

【權利要求】
1. 一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，其特徵在於，它是由下列重量份的原料藥 製成：柴胡1(T14份、枳殼1(T14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草1(T14份、代赭石 13?17份、焦山桅4?8份、延胡索KT14份、川楝子疒11份、煅瓦楞27?33份、生薑2?4份、甘 草4~8份。
2. 根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於，它是由下列重量份的原料藥製成：柴胡 11~13份、枳殼11~13份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草11~13份、代赭石14~16份、焦 山桅5~7份、延胡索11~13份、川楝子8~10份、煅瓦楞29~31份、生薑2~4份、甘草5~7份。
3. 根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於，它是由下列重量份的原料藥製成：柴胡12 份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、延胡索12 份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生薑3份、甘草6份。
4. 根據權利要求1-3任一所述的藥物，其特徵在於，所述的藥物藥劑是膠囊、顆粒、片 齊U、口服液、合劑或糖漿劑。
5. 權利要求1~3任一所述的藥物在製備治療非糜爛性胃食管反流病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P1/04GK104306941SQ201410594964
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月30日 優先權日:2014年10月30日
【發明者】程豔梅, 朱生樑, 劉春芳, 張秀蓮, 王宏偉 申請人:上海中醫藥大學附屬嶽陽中西醫結合醫院