環丙烯輸送體系的製作方法

2023-10-22 06:50:02 2

專利名稱：環丙烯輸送體系的製作方法
技術領域：
本發明涉及由分子包封劑如環糊精與能抑制植物的乙烯感應的環丙烯及其衍生物如甲基環丙烯形成的絡合物。此絡合物為儲存和運輸這些化合物提供便利手段，這些化合物是反應性氣體，因氧化和其它潛在的反應非常不穩定。這些絡合物還提供向植物中輸送這些化合物以延長其儲存期限的便利方法。
公知乙烯可通過與植物中的某些受體結合導致植物包括花、葉、水果和疏菜過早死亡。它還能促進葉子變黃和矮化生長以及未成熟的水果、花和葉落下。由於乙烯引起的這些問題，防止或減小乙烯對植物的有害作用的途徑的研究目前非常活躍。US5 518 988公開了利用環丙烯及其衍生物包括甲基環丙烯作為乙烯結合的有效封堵劑。然而，這些化合物的主要問題在於它們一般是不穩定的氣體，壓縮時存在爆炸危險。作為這些問題的解決方案之一，US6 017 849公開一種將這些氣態化合物併入分子包封劑絡合物中以穩定其反應性的方法，從而為儲存、運輸和將這些活性化合物施加或輸送至植物中提供方便而且安全的手段。對於US5 518 988中公開的活性最高的環丙烯衍生物即1-甲基環丙烯而言，優選的分子包封劑是環糊精，最優選的是α-環糊精。通過簡單地向所述分子包封劑絡合物中加水完成這些活性化合物的施加或輸送。按US6 017 849中公開的方法製備的絡合物形成粉末狀物料。
所述粉末狀絡合物雖然在於燥狀態是穩定的，但加入水中時釋放所述1-甲基環丙烯。對於少量粉末如幾毫克，釋放很快(典型地在5和30分鐘之間)而且完全。但由大量粉末釋放1-甲基環丙烯可能很慢而且不完全，有時需用幾天。處理全部水果貯藏室所需大量粉狀絡合物尤其如此。涉及大量絡合物時，攪拌所述粉末/水混合物不能顯著地加速1-甲基環丙烯的釋放。
我們意外地發現所述1-甲基環丙烯/α-環糊精粉末配入產生二氧化碳的添加劑如檸檬酸和碳酸氫鈉導致所述粉末與含水溶劑接觸時甚至對於大量粉末而言也能更有效地釋放1-甲基環丙烯。非常意外的是即使所述配方中加水後所述二氧化碳本身大多數在幾分鐘內形成氣泡溢出，1-甲基環丙烯的實際釋放也在加水後10-60分鐘大多數釋放開始時緩慢地發生。在加水後長達120分鐘發生持續的釋放。所述配方的另一特徵在於存在二氧化碳減小了與所述極易燃的1-甲基環丙烯相伴的危險。
泡騰組合物是已知的。例如，WO98/EP4517公開了包含吡氧噻嗪-β-環糊精絡合物(2∶5)形式的20mg吡氧噻嗪、甘氨酸碳酸鈉、富馬酸、PEG 600、噴霧乾燥的乳糖、檸檬香料、和天冬醯苯丙氨酸甲酯的片劑。所述泡騰片與標準製劑相比在服用後15分鐘的血漿濃度更高，而且在服用後第1小時內藥物暴露量更高。但吡氧噻嗪是很易熔的固體；與本發明的氣態環丙烯性質明顯不同。
雖然此配方顯著地改善1-甲基環丙烯的釋放，但通常需要大多數1-甲基環丙烯在少於120分鐘以內釋放。這將確保均勻而且完全地處理目標農作物。我們還發現添加本身可與所述α-環糊精配位的水溶性物質(「置換物質」)甚至更好地改善1-甲基環丙烯的釋放。例如，所述1-甲基環丙烯/α-環糊精絡合物與檸檬酸、碳酸氫鈉和苯甲酸組合使1-甲基環丙烯非常有效地釋放。
因此，本發明涉及一種組合物，包含a)下式的環丙烯 其中R為氫或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、苯基、或萘基；其中所述取代基獨立地為滷素、烷氧基、或取代或未取代的苯氧基；b)包封所述環丙烯的分子包封劑；和c)一或多種產生二氧化碳的添加劑；和d)可選地，一種置換物質。
本文所用術語「烷基」意指直鏈和支鏈的(C1-C20)基團，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1-乙基丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基、戊基、辛基和癸基。術語「鏈烯基」和「炔基」意指(C3-C20)鏈烯基和(C3-C20)炔基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、和2-丙炔基。術語「環烷基烷基」意指被(C3-C6)環烷基取代的(C1-C15)烷基，例如環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、和環戊基乙基。術語「滷代烷基」意指其中一或多個氫原子被滷原子取代的烷基。術語「滷素」意指氟、氯、溴和碘。
優選R為(C1-C10)烷基。更優選R為(C1-C8)烷基。甚至更優選R為(C1-C4)烷基。最優選R為甲基。
優選的包封劑包括環糊精、冠醚、聚氧化烯、聚矽氧烷和沸石。更優選的包封劑包括α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精。最優選的包封劑(特別是所述環丙烯是1-甲基環丙烯時)是α-環糊精。最優選的包封劑將隨所述R取代基的大小改變。但如本領域技術人員所知，按照本發明也可使用任何環糊精或環糊精、環糊精聚合物以及改性環糊精的混合物。環糊精可購自Wacker Biochem Inc.，Adrian，MI或Cerestar USA，Hammond，IN以及其它賣主。
除非另有說明，本文所用百分率均基於重量，所有份數均為重量份數，而且是包括一切和可組合的。所有比例都基於重量，所有比例範圍都是包括一切和可組合的。所有摩爾範圍都是包括一切和可組合的。
適用於本發明的環丙烯用US5 518 988和6 017 849中公開的方法製備。本發明的環丙烯/分子包封劑絡合物通過所述環丙烯與所述分子包封劑的溶液或漿液接觸然後用US6 017 849中公開的一般方法離析所述絡合物製備。
本發明組合物中通常希望包含一或多種輔劑例如粘合劑、潤滑劑、脫模劑、表面活性劑和/或分散劑、潤溼劑、塗布劑、分散劑、粘著劑、膠粘劑、消泡劑、增稠劑、增濃劑和乳化劑。本領域常用的輔劑可見John W.McCutcheon，Inc.publication Detergents andEmulsifiers，Annual，Allured Publishing Company，Ridgewood，New Jersey，U.S.A.。輔劑可在配製或後期釋放所述環丙烯時加入所述組合物中。
所述組合物可以是自由流動粉末形式的或聚結成片、薄餅、小球、小塊或類似材料。聚結時，優選使所述組合物加壓聚結。許多種加壓聚結設備可購得並可用於使所述組合物聚結。這些包括例如壓榨機、造粒機和擠出機。優選的聚結設備是那些高壓聚結器如壓粒機、壓片機和滾壓機。低至中壓設備如盤式造粒機或擠出機也可使用。但由於它們一般需要在擠出前用水形成漿液、捏塑體或糊，加工過程中可能因環丙烯從所述絡合物中釋出而發生不可控制的顯著的環丙烯損失。
利用此加壓聚結設備，所述片、薄餅、小粒、小塊和類似形式的聚結環丙烯/包封劑絡合物可在尺寸小於0.1mm至大於5cm的範圍內。優選所述聚結材料的尺寸為0.5至2cm。優選所述聚結材料是片或薄餅。更優選所述聚結材料是片。可選地，可用聚合物或其它材料塗布所述片、薄餅、小粒、小塊和類似形式的絡合物以延遲所述1-甲基環丙烯的釋放的開始。
由於環糊精以及環丙烯/環糊精絡合物有其自身的片劑粘合特性，所述分子包封劑是環糊精的本發明組合物可在沒有附加輔劑的情況下製備。其它包封劑也可能有這種固有的粘合特性。
所述1-甲基環丙烯通過所述組合物與水接觸從本發明組合物中釋放。所述釋放水的溫度無關緊要。優選所述釋放水溫為0至90℃；更優選0至70℃；更優選0至50℃；最優選0至35℃。一般地，所述水不加熱，在環境溫度下使用。水與組合物之重量比優選在1∶1和100∶1之間；更優選2∶1至20∶1；最優選3∶1至15∶1。
所述分子包封劑是α-環糊精時，所述1-甲基環丙烯/α-環糊精絡合物可包含0.01至5％(重)1-甲基環丙烯；優選0.1至5％(重)；更優選1至5％(重)。
優選所述產生二氧化碳的添加劑是一或多種酸與一或多種碳酸鹽或碳酸氫鹽的組合。優選所述酸是檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、己二酸、對甲苯磺酸、草酸、氨基磺酸、戊二酸、硼酸、一鹼價磷酸鈉、一鹼價磷酸鉀、及其混合物。優選所述碳酸鹽或碳酸氫鹽是鈉、銨、鉀、鈣、鎂的碳酸鹽或碳酸氫鹽或其混合物。
所述碳酸鹽或碳酸氫鹽可以是通過高壓聚結製成的慢釋或延遲釋放形式、大粒度、或塗有延遲溶解物質如聚合物膜的顆粒形式的(參見例如US5 674 529)。
所述置換物質可以是一或多種有一些水溶性和與所述分子包封劑配位的能力的憎水分子。所述分子包封劑是環糊精時，例如苯甲酸、十二烷基硫酸鈉和各種其它表面活性劑是良好的置換物質。所述置換物質還可以是一或多種水溶性物質如氯化十二烷基三甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨、氯化癸基三甲基銨、溴化癸基三甲基銨、和類似的季銨鹽。所述置換物質可以是憎水和水溶性物質的組合。所述置換物質也可以是商購混合物如ArquadTMC-33，季銨鹽(購自Akzo Nobel)。
所述組合物可以是粉末、片、小球、顆粒和類似物質形式的。
因此，本發明組合物的典型實例包括優選更優選 最優選1-MCP/α-CD* 0.1-50**0.5-401-30酸 5-705-50 10-40碳酸鹽 5-705-50 10-40置換劑 0-300.1-200.5-10*＝1-甲基環丙烯/α-環糊精**＝重量百分率可使所述1-甲基環丙烯/分子包封劑部分與其它添加劑充分混合或保持分離直至加水。或者，可將一或多種添加劑在所述1-甲基環丙烯/分子包封劑部分和所述釋放水彼此接觸之前、同時或之後加入所述釋放水中。
優選所述非粉狀(例如片狀)的本發明組合物密度大於1.0、更優選大於1.5、最優選大於1.7g/ml。
通過以下實施例說明本發明一些實施方案。這些實施例中，「1-MCP」是1-甲基環丙烯，「α-CD」是α-環糊精。
實施例1用檸檬酸和碳酸氫鈉製劑時1-MCP的釋放在1000ml的燒杯中將100ml水加入2.0g含3.3％(重)1-MCP的1-MCP/α-CD絡合物粉末、19.6g檸檬酸和25.8g碳酸氫鈉的共混物中。此系統位於配有用注射器抽取氣體試樣的隔膜的36升PlexiglasTM氣密室內。溫度為22℃。加水後使所述室密封，周期性地抽取室內氣氛試樣用於分析1-MCP釋放。明顯的鼓泡持續1-3分鐘。用以下參數通過氣相色譜分析儀器 Hewlett Packard(Agilent Technologies)6890檢測器火焰電離檢測器溫度150℃空氣流量 450ml/min氫氣流量 40ml/min補充氣體流量 25ml/min柱Chrompack CP-PoraPlot Q-HT尺寸10m×0.32mm內徑膜厚10μm載氣 氦流量 2.5ml/min柱壓頭6psi注射口溫度150℃初始溫度 35℃初始時間 0.5min程序速率1 20℃/min最終溫度 250℃表1(續)
製備實施例4製備乙烯均聚物(A-iv)在用氮氣徹底吹掃的2升玻璃高壓釜中放入1.5升甲苯，並在25℃以200升/小時的流量向該高壓釜通入乙烯達10分鐘。之後，加入0.5毫摩爾三異丁基鋁，然後加入5毫摩爾(按鋁原子計)的甲基鋁氧烷，再加入0.02毫摩爾下式(6)的過渡金屬化合物，以引發聚合反應。在25℃和常壓下，同時連續輸入乙烯氣體下，進行1小時的聚合反應。聚合反應結束後，加入少量甲醇以終止聚合反應。然後將該聚合物溶液加入到大量過量的甲醇中，沉澱聚合物，該聚合物在80℃減壓乾燥12小時。結果，獲得42.7克乙烯均聚物(A-iv)，該聚合物列於表2。
製備實施例5製備乙烯-1-辛烯共聚物(A-v)在用氮氣徹底吹掃的2升玻璃高壓釜中放入1.5升甲苯，然後加入15毫升1-的1-MCP，而僅有檸檬酸和碳酸氫鹽的試樣此時僅釋放50-60％。
表2
實施例3用檸檬酸、碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉製劑時1-MCP的釋放在1000ml的燒杯中將100ml水加入2.0g含3.3％(重)1-MCP的1-MCP/α-CD絡合物粉末、19.6g檸檬酸、25.8g碳酸氫鈉和0.5g十二烷基硫酸鈉(SDS)的共混物中。此系統位於配有用注射器抽取氣體試樣的隔膜的36升PlexiglasTM氣密室內。溫度為22℃。加水後使所述室密封，周期性地抽取室內氣氛試樣用於分析1-MCP釋放。明顯的鼓泡持續1-3分鐘。如實施例1中通過氣相色譜分析。表3示出與僅含檸檬酸和碳酸氫鈉的實施例1對比的結果。120分鐘後，含SDS的試樣已釋放100％的1-MCP，而僅有檸檬酸和碳酸氫鹽的試樣此時僅釋放64％。含SDS的試樣比對照試驗明顯更多地起泡。
表3
實施例4用檸檬酸、碳酸氫鈉和葡萄糖製劑時1-MCP的釋放這是使用不與α-CD配位的物質作配方添加劑的實施例。在1000ml的燒杯中將100ml水加入2.0g含3.3％(重)1-MCP的1-MCP/α-CD絡合物粉末、19.6g檸檬酸、25.8g碳酸氫鈉和5.0g葡萄糖的共混物中。此系統位於配有用注射器抽取氣體試樣的隔膜的36升PlexiglasTM氣密室內。溫度為22℃。加水後使所述室密封，周期性地抽取室內氣氛試樣用於分析1-MCP釋放。明顯的鼓泡持續1-3分鐘。如實施例1中通過氣相色譜分析。表4示出與僅含檸檬酸和碳酸氫鈉的實施例1對比的結果。兩系統的釋放非常相似，證明加入不與α-CD強配位的分子對1-MCP釋放效率影響不大。
表4
各片劑和釋放溶液的實施例片劑1產生二氧化碳的添加劑如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、或其混合物；1-MCP/α-環糊精絡合物；可選的製片助劑如粘合劑、潤滑劑、分散劑和消泡劑；可選的可溶性增濃劑如氯化鈉、溴化鈉，或可選的不溶性增濃劑如二氧化矽、二氧化鋯、或氧化鋁；可選的用於延遲釋放的塗料。
片劑1的釋放溶液檸檬酸或類似的酸；置換劑(例如氯化十二烷基三甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨、氯化癸基三甲基銨、或溴化癸基三甲基銨)；水；可選的消泡劑。
片劑2檸檬酸或類似的酸；1-MCP/α-環糊精絡合物；
可選的如上所述製片助劑和增濃劑；可選的塗料。
片劑2的釋放溶液產生二氧化碳的添加劑例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、或其混合物；置換劑；水；可選的消泡劑。
片劑3酸例如檸檬酸；碳酸氫鹽或碳酸鹽例如碳酸氫鈉；1-MCP/α-環糊精絡合物；置換劑例如氯化十二烷基三甲基銨；可選的如上所述製片助劑和增濃劑；可選的塗料。
片劑3的釋放溶液僅有水。
片劑4-多層片，包含a)包含緩慢釋放的產生二氧化碳的組合物的芯和包含片劑3的組合物的殼；或b)包含緩慢釋放的產生二氧化碳的添加劑的內層和包含片劑3的組合物的外層。
片劑4的釋放溶液僅有水。
本發明另一方面涉及其中固體1-MCP/α-CD與固體碳酸鹽或固體碳酸氫鹽或類似物質混合而所述釋放二氧化碳的酸在水溶液中提供的組合物。
本發明另一方面涉及其中固體1-MCP/α-CD與固體酸等混合而所述釋放二氧化碳的碳酸鹽或碳酸氫鹽在水溶液中提供的組合物。
權利要求
1.一種組合物，包含a)下式的環丙烯 其中R為氫或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、苯基、或萘基；其中所述取代基獨立地為滷素、烷氧基、或取代或未取代的苯氧基；b)包封所述環丙烯的分子包封劑；和c)一或多種產生二氧化碳的添加劑。
2.權利要求1的組合物，其中R為(C1-C8)烷基。
3.權利要求1的組合物，其中R為甲基。
4.權利要求1的組合物，其中所述分子包封劑是環糊精或環糊精的混合物。
5.權利要求1的組合物，其中所述分子包封劑是α-環糊精。
6.權利要求1的組合物，其中所述產生二氧化碳的添加劑是以下物質的組合a)一或多種酸；和b)一或多種碳酸鹽或碳酸氫鹽。
7.權利要求1的組合物，還包含一種置換物質。
8.權利要求7的組合物，其中所述置換物質是苯甲酸、十二烷基硫酸鈉、氯化十二烷基三甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨、氯化癸基三甲基銨、溴化癸基三甲基銨、或其混合物。
9.權利要求1的組合物，其中所述組合物是多層片形式的。
10.從組合物中釋放環丙烯的方法，其中所述環丙烯有下式 其中R為氫或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、苯基、或萘基；其中所述取代基獨立地為滷素、烷氧基、或取代或未取代的苯氧基；所述組合物包含a)所述環丙烯；b)包封所述環丙烯的分子包封劑；和c)一或多種產生二氧化碳的添加劑；所述方法包括使所述組合物與水接觸的步驟。
全文摘要
本發明涉及由分子包封劑如環糊精與能抑制植物的乙烯感應的環丙烯及其衍生物如甲基環丙烯形成的絡合物。更具體地本發明涉及環丙烯和含分子包封劑的添加劑的組合物以改善所述組合物與水接觸時所述環丙烯的釋放。
文檔編號A01N3/00GK1412227SQ0214757
公開日2003年4月23日 申請日期2002年10月15日 優先權日2001年10月18日
發明者E·C·克斯坦賽克, R·M·雅克布森, L·A·維瑟爾, B·M·史蒂溫斯 申請人:羅姆和哈斯公司