製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法

2023-10-05 23:54:14 1

專利名稱：製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法
專利說明製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法 本發明涉及一種製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法以及本發明方法中經歷過或使用過的相應的中間體和起始化合物。本發明還提供製備相應的中間體和起始化合物的方法。
被特定取代的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯化合物從EP 0 539 588A1中已知為具有殺蟲活性的化合物。此外，專利申請WO 2007/115644、WO2007/115643和WO 2007/115646也描述了相應的具有殺蟲活性的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯化合物。
通常，烯胺羰基化合物由特窗酸和一種胺根據下面的方案1合成。例如，EP 0 539 588A1和Heterocycles Vol.27，No.8，第1907至1923頁(1988)中描述了這種方法。
方案1
此方法的一個具體缺點是需要用無水特窗酸作為起始物質，然而無水特窗酸的製備既不便又昂貴。
例如，特窗酸通常由乙醯乙酸乙酯經過溴化繼而氫化製備(參見Synthetic Communication，11(5)，第385至390頁(1981))。由乙醯乙酸乙酯生成的特窗酸的總產率小於40％，這使得從工業角度來看該方法相對無吸引力。
CH專利503 722描述了另一種製備特窗酸的方法。在此方法中，4-氯乙醯乙酸乙酯與一種芳香胺反應生成3-芳基氨基巴豆醯內酮，然後通過無機酸處理而釋放出特窗酸。此方法的一個缺點是特窗酸的分離僅可通過高真空升華進行，這也使得從工業角度來看該方法也相對沒有吸引力。
EP 0 153 615A中描述了另一種製備特窗酸的方法，其中起始物質為2，4-二氯乙醯乙酸酯。該同樣是多級且複雜的方法同樣僅能得到65％的中等總產率的所需化合物。
Tetrahedron Letters，No.31，第2683和2684頁(1974)描述了特窗酸以及相應的烯胺羰基化合物的製備。該文所述的合成方法在下面的方案2中再現。所用的反應物為丁炔二酸二甲酯。
方案2
此方法的缺點是30％的較低總產率並需要使用昂貴的反應物例如氫化鋁鋰(LiAlH4)作為試劑。
現有技術中還已知一種由特窗酸甲酯製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法(J.Heterocyclic Chem.，21，1753(1984))。對於此方法，所用的起始材料是昂貴的4-溴-3-甲氧基丁-3-烯羧酸酯。
另一種方法由4-氯乙醯乙酸酯進行，其與胺反應(Heterocycles，Vol.27，No.8，1988，第1907至1923頁)。生成氨基呋喃的反應在一步中進行。在此步驟中，將胺與冰醋酸一起加入4-氯乙醯乙酸酯的苯溶液中，並將所得混合物回流加熱數小時。此合成方法中4-甲基氨基-2(5H)-呋喃酮的產率只有40％。
EP 0 123 095A公開了一種由3-氨基-4-乙醯氧基巴豆酸酯製備特窗醯胺(tetronamide)的方法。3-氨基-4-乙醯氧基巴豆酸酯昂貴且製備不便，所以通過此方法進行在經濟上可行的合成是不可能的。
另一種由丙二酸酯和氯乙醯氯製備特窗酸的方法已知於J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1972)，No.9/10，第1225至1231頁。此方法得到產率43％的想要的目標化合物。
前述國際專利申請WO 2007/115644描述了4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的製備，例如通過4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮與3-溴-1，1-二氯丙-1-烯的反應製備4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮(參見製備實施例，方法2，實施例(3))。PCT/EP2007/002386也描述了4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的製備，例如通過4-[(2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮與2-氯-5-氯甲基吡啶的反應製備4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮(參見製備實施例，方法3，實施例(4))。所述反應優選地用氫化鋰或氫化鈉進行。這些底物通常是昂貴的，並且同時因為安全原因而難以處理。相反，在本發明的方法中使用從安全角度來看較簡單處理並且便宜的鹼，如NaOH。
本發明的一個目的是提供一種新的、經濟上可行的製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯化合物和製備用於此方法的起始化合物的方法。
因此本發明提供一種製備通式(IVa)或(IVb)化合物的方法，
其中 A為吡啶-2-基或吡啶-4-基，或為任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或為任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或為吡嗪-3-基，或為2-氯吡嗪-5-基，或為任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者 A為一種任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任選地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺醯基(其任選地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基團， 或者 A為一種
其中 X為滷素、烷基或滷代烷基， Y為滷素、烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、疊氮基或氰基， R1為烷基、滷代烷基、烯基、滷代烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、滷代環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代環烷基烷基或芳基烷基， R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基，並且 Hal為氯、溴或碘， 所述方法的特徵在於 通式(II)的4-滷代乙醯乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定義， a)與一種式(IIIa)的胺進行反應生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定義； 或者 b)與一種式(IIIb)的胺進行反應生成式(IVb)化合物， H2N-CH2-A(IIIb) 其中A如上定義。
本發明還提供一種製備通式(I)的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法
其中 A和R1各自如上定義， 所述方法的特徵在於，通式(II)的4-滷代乙醯乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定義， a)與一種式(IIIa)的胺進行反應生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定義，
然後式(IVa)化合物在存在一種溶劑的情況下進行熱環化，生成式(Va)化合物，
並且式(Va)化合物在最後一步中與式(VIa)化合物進行反應生成式(I)化合物； A-CH2-E(VIa) 其中A如上定義並且E為一種離去基團， 或者 b)與一種式(IIIb)的胺進行反應生成式(IVb)化合物， H2N-CH2-A(IIIb) 其中A如上定義
然後式(IVb)化合物在存在一種溶劑的情況下進行熱環化以生成式(Vb)化合物
並且式(Vb)化合物在最後一步中與式(VIb)化合物進行反應生成式(I)化合物， R1-E (VIb) 其中R1如上定義並且E為一種離去基團。
可能的離去基團E為滷素，如氯、溴或碘，或活化的羥基化合物如甲磺醯基、甲苯磺醯基或SO2Me。
令人驚奇的是，式(I)的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯可在本發明條件下以很好的產率且高純度製備，由此本發明的方法克服了上文所述的缺點。與現有技術中已知的以4-氯乙醯乙酸酯為原料並使其與胺反應的方法(Heterocycles，Vol.27，No.8，1988，1907-1923)相比，通過本發明方法獲得的產率翻倍。與WO 2007/115644中所述的製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法(見上)相比，通過本發明方法獲得的產率顯著地增加。
本發明還提供式(IVa)或(IVb)的化合物

其中 Hal為氯，並且 R1、A和R2各自如上定義。
本發明方法的產物由總體上由式(I)定義。以下闡明上述式(I)中所示基團的優選的、特別優選的和極特別優選的取代基以及範圍。
A優選為6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、6-甲基-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
R1優選為任選地被氟取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C5環烷基、C3-C5環烷基烷基或烷氧基烷基。
A特別優選為6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-噠嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
R1特別優選為甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、環丙基、烷氧基烷基，2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2-氟環丙基。
A極特別優選為6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基或5，6-二氯吡啶-3-基。
R1極特別優選為甲基、乙基、正丙基、正丙-2-烯基、正丙-2-炔基、環丙基、甲氧基乙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
本發明方法可通過下面的方案3a和3b說明 方案3a
方案3b
在本發明的上下文中，「烷基」被定義為直鏈或支鏈的C1-12烷基如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等；優選C1-6烷基，特別優選C1-4烷基。
「烯基」被定義為含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈C2-12烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，4-己二烯基等；優選C2-6烯基，特別優選C2-4烯基。
「炔基」被定義為含有至少一個三鍵並任選地還含有一或多個雙鍵的C3-12炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基；優選C3-6炔基，特別優選C3-4炔基。
「烷氧基」、「烷氧基烷基」、「滷代烷基」、「環烷基烷基」、「滷代環烷基烷基」、「芳基烷基」基團和類似基團中的各個烷基組成部分被定義為上述的「烷基」。這也適用於含有烯基或炔基組成部分的基團。
「環烷基」被定義為C3-8環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等；優選C3-6環烷基。
「芳基」被定義為含有6-14個碳原子的芳香基團；優選苯基。
「芳基烷基」被定義為，例如，苄基、苯乙基或α-甲基苄基；優選苄基。
「滷素」被定義為氟、氯、溴或碘；優選氟或氯。
「滷代烷基」、「滷代烯基」、「滷代炔基」、「滷代環烷基」、「滷代環烷基烷基」基團和類似基團中的每個滷素組成部分被定義為上述的「滷素」。
依照本發明使用的4-滷代乙醯乙酸酯為通式(II)化合物
其中R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或烷基芳基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基，並且Hal為Cl、Br或I，優選Cl或Br，更優選Cl。
所述4-滷代乙醯乙酸酯化合物市售可得或者可容易地通過文獻記載的方法製備(Organic Syntheses(1973)，53，1882；美國專利No 4,468,356)。
所述4-滷代乙醯乙酸酯可在存在一種溶劑的情況下或以本體方式與式(IIIa)或(IIIb)的胺反應以生成式(IVa)或(IVb)的化合物。優選在一種溶劑中進行所述反應。合適的溶劑選自，例如，脂族和芳香族烴，如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代(如二氯甲烷(methylenechloride，dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚類，如乙醚、苯醚、甲基叔丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚(dimethylglycol)或THF；腈類如甲基腈、丁基腈或苯基腈；以及醇類如乙醇或異丙醇。優選的溶劑為甲苯或甲苯與乙醇的混合物。
式(IIIa)和(IIIb)的胺市售可得或者可通過文獻記載的方法製備(參見2-氟乙胺美國專利4030994(1977)；3-氟正丙基胺US 6252087B1；3，3-二氟丙-2-烯基胺鹽酸鹽WO 2001/007414A1；3，3-二氯丙-2-烯基胺DE2747814；2-氯-2-氟環丙基胺、2，2-二氯環丙基胺K.R.Gassen，B.Baasner，J.Fluorine Chem.49，127-139，1990；其中R1為烷基的式(IIIa)或(IIIb)化合物、伯胺參見例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，vol.XI/1，4th ed.1957，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，第648頁；M.L.Moore in「The Leuckart Reaction」於Organic Reactions，vol.5，2nd ed.1952，New York，John Wiley&Sons，Inc.London中)。
式(IVa)和(IVb)化合物以一種E/Z混合物的形式存在。

為使式(II)化合物與式(IIIa)或(IIIb)的胺反應，可任選地加入一種路易斯酸作為催化劑。路易斯的實例為乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸。優選使用乙酸。
式(III)的胺也可以鹽的形式使用。這使得可免除或減少路易斯酸的添加。
式(II)化合物與式(IIIa)或(IIIb)的胺的反應可在降低的壓力、標準壓力或升高的壓力下且在-20℃到200℃的溫度下進行；優選地在標準壓力下且在-20℃到60℃、更優選地10℃-40℃、最優選地10℃-30℃的溫度下進行該反應。因此本發明還提供一種製備式(IVa)或(IVb)化合物或製備式(I)化合物的方法，其中式(II)化合物在-20℃到60℃下與式(IIIa)的胺或式(IIIb)的胺反應。反應時間介於0.5-10小時之間；更長的反應時間沒有不利影響。所述溶劑可通過蒸餾或在介於20℃到35℃的溫度下減壓而除去。
將式(IVa)或(IVb)化合物環化為式(Va)或(Vb)化合物的反應可在一種惰性溶劑中進行。合適的溶劑選自，例如，脂族和芳香族烴，如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚類，如苯醚、甲基叔丁基醚、異丙基乙基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚或THF；腈類如甲基腈、丁基腈或苯基腈；優選甲苯。
將式(IVa)或(IVb)化合物環化為式(Va)或(Vb)化合物的反應可在降低的壓力、標準壓力或升高的壓力下且在-20℃到200℃、優選40℃到150℃的溫度下進行。因此本發明還提供一種製備式(I)化合物的方法，其中在40℃到150℃下將式(IVa)化合物熱環化至式(Va)化合物，並且將式(IVb)化合物熱環化至式(Vb)化合物。反應時間介於1-10小時之間；更長反應時間沒有不利影響。
式(Va)或(Vb)化合物通過結晶或通過除去溶劑而分離。
式(I)的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯通過使式(Va)化合物與式(VIa)化合物反應或通過使式(Vb)化合物與式(VIb)化合物反應而製備。
一些式(VIa)化合物市售可得，一些是已知的並可通過已知方法獲得(例如，2-氯-5-氯甲基-1，3-噻唑DE 3 631 538(1988)，EP 446 913(1991)，EP 780 384(1997)、EP 775 700(1997)、EP 794 180(1997)、WO 9 710 226(1997)；6-氯-3-氯甲基吡啶DE 3 630 046A1(1988)、EP 373 464A2(1990)、EP 373 464A2(1990)、EP 3 934 53A2(1990)、EP 569 947A1(1993)；6-氯-3-溴甲基吡啶I.Cabanal-Duvillard等人，Heterocycl.Commun.5，257-262(1999)；6-溴-3-氯甲基吡啶、6-溴-3-羥甲基吡啶美國專利5 420 270A(1995)；6-氟-3-氯甲基吡啶J.A.Pesti等人，J.Org.Chem.65，7718-7722(2000)；6-甲基-3-氯甲基吡啶EP 302389A2、E.v derEycken等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 25，928-937(2002)；6-三氟甲基-3-氯甲基吡啶WO 2004/082616A2；2-氯-5-氯甲基吡啶JP 05239034A2)。
製備式(VIa)化合物的通用方法再現於下面的方案4中， 方案4
E為滷素，例如氯、溴、碘；甲磺醯基、甲苯磺酸基或SO2Me A如上定義。
例如，雜環羧酸(A-COOH)可通過文獻記載的方法轉化為相應的雜環羥甲基化合物(A-CH2-OH)，繼而通過文獻中的方法轉化為活化的雜環羥甲基化合物(A-CH2-E，E＝甲苯磺酸基、甲磺醯基)或雜環滷代甲基化合物(A-CH2-E，E＝滷素)。所述雜環滷代甲基化合物也可使用已知於文獻的合適滷化劑由相應的含有甲基基團的雜環(A-CH3)獲得。
式(VIb)化合物中的一些可市售可得(參見例如，氯二氟甲烷、1-溴-2-氟乙烷、2-溴-1，1-二氟乙烷、2-溴-1-氯-1-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、3-溴-1，1-二氟丙-1-烯)或通過文獻記載的方法(參見例如，3-溴-1，1-二氯丙-1-烯WO 8800183A1(1988)；其中E為滷素如氯、溴和碘的通式(VIb)化合物Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，vol.V/3，GeorgThieme Verlag Stuttgart，第503頁和vol.V/4第13、517頁；其中E為甲磺醯基的通式(VIb)化合物Crossland，R.K.，Servis，K.L.J.Org.Chem.(1970)，35，3195；其中E為甲苯磺酸基的通式(VIb)化合物Roos，A.T.等人，Org.Synth.，Coll.Vol.I，(1941)，145；Marvel，C.S.，Sekera，V.C.Org.Synth.，Coll.Vol.III，(1955)，366)獲得。
合適的離去基團E是在一般反應條件下具有合適離核性的基團。例如，滷素如氯、溴或碘，或者甲磺醯基、甲苯磺酸基或SO2Me被指定為合適的離去基團。優選氯、溴和甲磺醯基。
所述反應優選地在鹼的存在下進行。合適的鹼為通常用於所述反應的有機和無機鹼。優選使用的鹼選自，例如，鹼金屬或鹼土金屬的氫化物、氫氧化物、氨基化物、醇鹽、乙酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。特別優選氨基化鈉、氫化鈉、二異丙氨基鋰、甲醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和碳酸銫。極特別優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。因此本發明還提供一種製備式(I)化合物的方法，其中在氫氧化鈉和氫氧化鉀的存在下，式(Va)化合物與式(VIa)化合物反應生成式(I)化合物，並且式(Vb)化合物與式(VIb)化合物反應生成式(I)化合物。還優選叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺，吡啶，烷基吡啶如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烯(DBN)和二氮雜二環十一碳烯(DBU)。
所用的鹼與式(Va)或(Vb)的特窗醯胺的摩爾比為，例如，0.5-10、優選為0.9-6、更優選為1.0-2。原則上可使用更多量的鹼，但這並非為優選的實施方案並且由於經濟原因而不利。
所用的式(VIa)或(VIb)的烷基化試劑與式(Va)或(Vb)的特窗醯胺的摩爾比為，例如，0.5-3、優選為0.9-2、更優選為1.0-1.5。原則上可使用更多量的烷基化試劑，但這並非是優選的實施方案並且由於經濟原因而不利。
如果合適，在式(Va)或(Vb)的特窗醯胺與式(VIa)或(VIb)的烷基化試劑的反應中，可使用一種相轉移催化劑，例如季銨或鏻化合物。
式(Va)或(Vb)的特窗醯胺可與式(VIa)或(VIb)的烷基化試劑以本體方式或在一種溶劑中反應；優選地在一種選自一般反應條件下呈惰性的常規溶劑的溶劑中進行反應。優選脂族烴、脂環族烴或芳香烴，例如，石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；滷代烴，例如，氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、甲基-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苄腈；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；或它們的混合物。
式(Va)或(Vb)的特窗醯胺與式(VIa)或(Vb)的烷基化劑的反應可在降低的壓力、標準壓力或升高的壓力下且在0℃到150℃的溫度下進行；優選地在標準壓力和10-90℃的溫度下實現該反應。反應時間介於1-30小時之間；更長反應時間沒有不利影響。
式(D的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的最終純化可通過常規純化方法進行。優選地通過結晶來進行純化。
本發明還提供式(IVa)和(IVb)的化合物，其中Hal為Cl。


本發明的製備式(I)的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯以及其製備起始原料的方法在下面的實施例中進行了描述，這些實施例進一步闡明了上面的描述。然而，這些實施例不應以限制性方式解釋。
製備實施例 實施例1 向300g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於519ml甲苯和200ml乙醇的溶液中加入20.8ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入188.7g的33％甲胺的乙醇溶液。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，然後在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為91％的328g 4-氯-3-(甲基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於92％的產率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ1.25t(3H)，3.01d(3H)，4.00s(1H)，4.10q(2H)，4.67s+4.96s(1H)E/Z，8.22s(1H；NH) 實施例2 向30g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於90ml甲苯和30ml乙醇的溶液中加入2ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入8.9g乙胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌6小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為88％的37.7g 4-氯-3-(乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於98％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16m(6H)，2.81q+2.96q(2H)E/Z，3.32q(2H)，4.32s(2H)，4.43s+4.70s(1H)E/Z 8.3-9.3寬的(1H，NH) 實施例3 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入37.3g正丙胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌9小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為76％的140.6g 4-氯-3-(正丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於88％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.92t(3H)，1.16t(3H)，1.56m(2H)，3.26q(2H)，4.00m(2H)，4.31s(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.8寬的(1H，NH) 實施例4 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入38.3g異丙胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌5小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為70％的141.8g 4-氯-3-(異丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於82％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16t(3H)，1.21d(6H)，3.26q(2H)，4.00m(1H)，4.34s(2H)，4.44s+4.69s(1H)E/Z，7.7-9.0寬峰(1H，NH) 實施例5 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入48.3g正丁胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為89％的136.6g 4-氯-3-(正丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於94％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.92t(3H)，1.16t(3H)，1.35m(2H)，1.52m(2H)，3.29q(2H)，4.01m(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.5寬的(1H，NH) 實施例6 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入47.4g異丁胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為79％的140.8g 4-氯-3-(異丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於86％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.91t(3H)，0.93t(3H)，1.17t(3H)，1.78m(1H)，3.12t(2H)，4.02q(2H)，4.31s(2H)，4.44s+4.69s(1H)E/Z，8.0-8.5寬峰(1H，NH) 實施例7 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入46.5g 2-甲氧基乙基胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為88％的140.8g 4-氯-3-(2-甲氧基乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於95％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16t(3H)，3.27d(2H)，3.37s(3H)，3.46d(2H)，3.99m(2H)，4.32s(2H)，4.49s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.5寬峰(1H，NH) 實施例8 向100g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入65.7g苄胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為50％的157.8g 4-氯-3-(苄基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於52％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.11t(3H)，3.95q(2H)，4.24d(2H)，4.34s(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.20-7.40m(5H)，8.3-8.8寬峰(1H，NH) 實施例9 向2.1g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於12ml甲苯的溶液中加入0.15ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入溶解在4ml乙醇中的2g 2-氯-5-(氨基甲基)吡啶。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為86％的4.2g 4-氯-3-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於98％的產率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ1.26t(3H)，3.98s(2H)，4.13q(2H)，4.56d(2H)，4.79s+4.99s(1H)E/Z，7.35d(1H)，7.64d(1H)，8.35d(1H)，8.5-8.7寬峰(1H，NH) 實施例10 向197.2g 4-氯乙醯乙酸乙酯溶於1080ml甲苯的溶液中加入13.3ml乙酸。在10℃-30℃下，一邊冷卻一邊逐滴加入溶解在360ml乙醇中的100g 2，2-二氟乙胺。隨後，將所述混合物在室溫下攪拌8小時，並在低至35℃的溫度下減壓除去溶劑。獲得純度為93％的278g 4-氯-3-(2，2-二氟乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(這對應於98％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.17t(3H)，3.73m(2H)，4.04q(2H)，4.36s(2H)，4.84s(1H)，6.03t+6.16t+6.31t(1H，CHF2)，8.2-8.4t(寬峰)(1H，NH) 實施例11 將328.8g 4-氯-3-(甲基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例1)懸浮在519g甲苯中並將此懸浮液在回流條件下加熱4小時。隨後，將所述懸浮液冷卻至20℃，將固體過濾出來並用150ml甲苯和用150ml乙醇洗滌。獲得純度為95％的142g 4-(甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於71％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ2.71d(3H)，4.50s(1H)，4.60s(2H)，7.2-7.7寬峰(1H，NH) 實施例12 將37.5g 4-氯-3-(乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例2)懸浮在86.5g甲苯中並在回流條件下加熱2小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃並減壓除去溶劑。獲得純度為74％的25.5g 4-(乙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於75％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.12t(3H)，3.07m(2H)，4.51s(1H)，4.60s(2H)，7.4-7.7寬峰(1H，NH) 實施例13 將140g 4-氯-3-(正丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例3)溶解在216g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱2小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃並減壓除去溶劑。獲得純度為86％的100.3g 4-(正丙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於89％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89t(3H)，1.51m(2H)，3.00q(2H)，4.52s(1H)，4.60s(1H)，7.4-7.6寬峰(1H，NH) 實施例14 將50g 4-氯-3-(正丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例5)溶解在86g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱2小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃並減壓除去溶劑。獲得純度為86％的40.7g 4-(正丁基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於99％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89t(3H)，1.33m(2H)，1.50m(2H)，3.01q(2H)，4.51s(1H)，4.59s(2H)，7.4-7.7寬峰(1H，NH) 實施例15 將140g 4-氯-3-(異丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例6)溶解在216g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱2小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃並減壓除去溶劑。獲得純度為87％的104g 4-(異丁基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於92％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89d(6H)，1.79m(1H)，2.84t(2H)，4.52s(1H)，4.61s(2H)，7.4-7.7寬峰(1H，NH) 實施例16 將157g 4-氯-3-(苄基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例8)溶解在259g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱4小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃，將固體過濾出來並用100ml甲苯洗滌。獲得純度為92％的109g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於86％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ4.27d(2H)，4.58s(1H)，4.67s(2H)，7.26-7.45m(5H)，7.9-8.2寬峰(1H，NH) 實施例17 將18.8g 4-氯-3-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例9)溶解在86g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱9小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃並減壓除去溶劑。獲得純度為96％的16.1g 4-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於87％的產率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ4.33d(2H)，4.66s(1H)，4.72s(2H)，6.5-6.7寬的(1H，NH)，7.32d(1H)，7.63d(1H)，8.34d(1H) 實施例18 將280g 4-氯-3-(2，2-二氟乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(實施例10)溶解在709g甲苯中並將此溶液在回流條件下加熱4小時。隨後，將所述混合物冷卻至20℃，將固體過濾出來並用100ml甲苯洗滌。獲得純度為97％的183g 4-(二氟乙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於96％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ3.44-3.59m(2H)，4.65s(1H)，4.77s(2H)，6.60t+6.14t+6.28t(1H，CHF2)，7.4-7.9寬峰(1H，NH) 實施例19 首先在室溫下將30g 4-(甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮(實施例11)投入450ml二甲氧基乙烷中。隨後，加入12.6g氫氧化鈉，並在40℃下計量加入225g 2-氯-5-(氯甲基)吡啶於二甲氧基乙烷中的20％溶液。將此混合物在50℃下再攪拌6小時。減壓下基本除去溶劑並將剩餘物與300ml水混合。將固體過濾出來，用150ml水洗滌並在減壓下乾燥。獲得純度為94％的58.7g 4-([[6-氯吡啶-3-基]甲基](甲基)氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於87％的產率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ2.88s(3H)，4.47s(2H)，4.74s(1H)，4.89s(2H)，7.52d(1H)，7.78d(1H)，8.37s(1H) 實施例20 首先在室溫下將6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(實施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。隨後，加入1.1g氫氧化鈉，並在40℃下計量加入25.5g 2-氯-5-(氯甲基)吡啶於二甲氧基乙烷中的20％溶液。將此混合物在50℃下再攪拌6小時。減壓下基本除去溶劑並將剩餘物與50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有機相，並將水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。將合併的二氯甲烷相經硫酸鈉乾燥並減壓除去溶劑。獲得8g4-{苄基[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}呋喃-2(5H)-酮(這對應於85％的產率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ4.40(s，4H)，4.71(s，1H)4.87(s，2H)7.23(d，J＝7.37Hz，2H)7.28-7.33(m，1H)7.33-7.38(m，3H)7.61(dd，J＝8.25，2.64Hz，1H)8.20(d，J＝2.20Hz，1H) 實施例21 首先在室溫下將6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(實施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。隨後，加入1.3g氫氧化鈉，並在40℃下計量加入34.4g2-氯-5-(氯甲基)-1，3-噻唑於二甲氧基乙烷中的15％溶液。將此混合物在50℃下再攪拌6小時。減壓下基本除去溶劑並將剩餘物與50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有機相，並將水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。將合併的二氯甲烷相經硫酸鈉乾燥並減壓除去溶劑。獲得6.9g 4-{苄基[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}呋喃-2(5H)-酮(這對應於71％的產率)。
實施例22 首先在室溫下將6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(實施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。隨後，加入1.1g氫氧化鈉，並在40℃下計量加入4g苄基氯。將此混合物在50℃下再攪拌7小時。減壓下基本除去溶劑並將剩餘物與50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有機相，並將水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。將合併的二氯甲烷相經硫酸鈉乾燥並減壓除去溶劑。獲得5.6g 4-(二苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(這對應於68％的產率)。
權利要求
1.製備式(IVa)或(IVb)的化合物的方法，
其中
A為吡啶-2-基或吡啶-4-基，或為任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或為任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或為吡嗪-3-基，或為2-氯吡嗪-5-基，或為任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者
A為一種任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任選地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺醯基(其任選地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基團，
或者
A為一種
基團
其中
X為滷素、烷基或滷代烷基，
Y為滷素、烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、疊氮基或氰基，
R1為烷基、滷代烷基、烯基、滷代烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、滷代環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代環烷基烷基或芳基烷基，
R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基，並且
Hal為Cl、Br或I，優選為Cl或Br，更優選為Cl，
所述方法的特徵在於，
通式(II)的4-滷代乙醯乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定義
a)與一種式(IIIa)的胺進行反應生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定義，
或者
b)與式(IIIb)的胺進行反應生成式(IVb)的化合物，
H2N-CH2-A(IIIb)
其中A如上定義。
2.製備式(I)的4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法，
其中A和R1各自如權利要求1中所定義，
所述方法的特徵在於，
通式(II)的4-滷代乙醯乙酸酯，
其中
R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基，並且
Hal為Cl、Br或I，優選為Cl或Br，更優選為Cl，
a)與式(IIIa)的胺進行反應生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定義，
然後式(IVa)化合物在存在一種溶劑的情況下進行熱環化，生成式(Va)化合物，
然後式(Va)化合物在最後一步中與式(VIa)化合物進行反應以生成化合物(I)，
A-CH2-E (VIa)
其中A如上定義並且E為一種離去基團；
或者
b)與式(IIIb)的胺進行反應以生成式(IVb)化合物，
H2N-CH2-A (IIIb)
其中A如上定義，
然後式(IVb)化合物在存在一種溶劑的情況下進行熱環化以生成式(Vb)化合物，
式(Vb)化合物在最後一步中與式(VIb)化合物進行反應生成化合物(I)，
R1-E(VIb)
其中R1如上定義並且E為一種離去基團。
3.權利要求1或2的方法，其特徵在於式(II)化合物與式(IIIa)的胺或式(IIIb)的胺在-20℃到60℃下反應。
4.權利要求2或3的方法，其特徵在於式(IVa)化合物熱環化成式(Va)化合物，以及式(IVb)化合物熱環化成式(Vb)化合物在40℃到150℃下進行。
5.式(IVa)化合物，
其中
Hal為氯，
R1為C1-C12-烷基、滷代烷基、烯基、滷代烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、滷代環烷基、烷氧基或滷代環烷基烷基並且
R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基。
6.式(IVb)化合物，
其中
Hal為氯，
R2為C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，優選為C1-C6烷基，更優選為甲基或乙基，並且
A為吡啶-2-基或吡啶-4-基，或為任選地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或為任選地被氯或甲基6-位取代的噠嗪-3-基，或為吡嗪-3-基，或為2-氯吡嗪-5-基，或為任選地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者
A為一種任選地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任選地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任選地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺醯基(其任選地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，4-噁二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基團，
或者
A為一種
基團，
其中
X為滷素、烷基或滷代烷基，並且
Y為滷素、烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、疊氮基或氰基。
全文摘要
本發明涉及一種製備4-氨基丁-2-烯羥酸內酯的方法以及本發明方法中經歷過或使用過的相應的中間體或起始化合物。
文檔編號C07C229/30GK101801913SQ200880107481
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月5日 優先權日2007年9月18日
發明者N·盧, J-D·海因裡希 申請人:拜爾農作物科學股份公司