含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素的製作方法

2023-10-06 00:06:19

專利名稱：：含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：碳代青黴烯抗生素是七十年代發展起來的一類(3-內醯胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，並對P-內醯胺酶穩定，而備受關注。其結構特點是，青黴垸母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，複合了青黴素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化(3-內醯胺環的作用。目前已經上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。國際申請WO9315078公開說明書以及CN93101472.7發明專利申請公開說明書中公開了式(A)所示的化合物，優選化合物中包括式(B)所示化合物即厄他培南。厄他培南是新型1(3-甲基碳代青黴烯抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩定、藥動學參數優良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應少和半衰期長等特點；但隨著臨床使用頻率的升高，逐漸顯示出了耐藥性。其結構式如下由於抗生素的濫用導致細菌耐藥性的不斷增加，以及由於消化道吸收的局限性，目前上市的碳代青黴烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，並且除厄他培南外半衰期都較短，已經不能滿足臨床需要。因此，急需研究開發具有較好的抗菌活性包括耐藥菌，並且具有良好的化學穩定性和DHP-I穩定性的碳代青黴烯抗生素。
發明內容本發明的技術方案如下本發明提供了通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體:其中，W代表氫原子或者低級烷基；R2、RS分別獨立的代表羧基，-(300118或者易水解的酯，所述RS代表羧基保護基；RM戈表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；114代表氫原子或者低級垸基；R6、R分別獨立的代表氫原子，滷素原子，氰基，硝基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，磺酸基，氨基磺醯基，氨基甲醯基，低級烷基，低級垸氧基，低級烷氧基羰基，低級垸基胺基磺醯基，低級烷基胺基甲醯基，低級垸基胺基，低級垸基磺醯基胺基或者低級烷基醯基胺Y代表羰基或者亞甲基。優選的化合物為其中，W代表氫原子或者甲基；R2、RS分別獨立的代表羧基，-COORS或者易水解的酯，所述R8代表羧基保護基；W代表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；W代表氫原子，甲基或者乙基；R6、W分別獨立的代表氫原子，氟原子，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，磺酸基，氨基磺醯基，氮基甲醯基或者低級烷基；Y代表羰基或者亞甲基。進一步優選的化合物為其中，Ri代表甲基；R2、RS分別獨立的代表羧基，-COORS或者易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基；RM戈表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；R"代表氫原子或者甲基；R6、117分別獨立的代表氫原子或者甲基；Y代表羰基或者亞甲基。表l本發明的部分化合物tableseeoriginaldocumentpage6本發明所述"低級垸基"為c"直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發明所述"低級烷氧基"為c"直鏈或支鏈的垸氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本發明所述"低級垸氧基羰基"為Cw直鏈或支鏈的垸氧基羰基，包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。本發明所述"低級垸基胺基磺醯基"為Ci—6垸基胺基磺醯基，包括甲胺磺醯基、乙胺磺醯基等。本發明所述"低級垸基胺基甲醯基"為Cw烷基胺基甲醯基，包括甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基等。本發明所述"低級垸基胺基"為CL6垸基胺基，包括甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基，戊胺基，己胺基等。本發明所述"低級烷基磺醯基胺基"為d-6烷基磺醯胺基，包括甲磺醯胺基、乙磺醯胺基等。本發明所述"低級垸基醯基胺基"為C,-6烷基醯胺基，包括乙醯胺基、丙醯胺基等。本發明所述"氨基保護基"指常規用於取代胺基酸性質子的保護基團，此類基團的實例包括重氮基、甲基、環丙甲基、l-甲基-l-環丙甲基、二異丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)菊甲基、2-呋卩南甲基、2,2，2-三氯甲基、2-滷代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-磷鐵基乙基、1,l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲醯氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環丁基、1-甲基環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，對甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、對癸氧基苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基節基、對溴節基、氯苄基、2，4-二氯苄基、對氰基苄基、鄰(N，N-二甲基甲醯氨基)苄基、間-氯-對-醯氧基節基、對(二羥基硼垸基)苄基、對(苯偶氮基)苄基、對(對甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯並異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異菸鹼基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N，-對甲苯磺醯基氨基羰基及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲醯基、乙醯基、乙醯基-吡啶鑰、(N'-二硫代節氧羰基氨基)乙醯基、3-苯基丙醯基、3-(對羥苯基)丙醯基、3-(鄰硝基苯基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯基、4-氯代丁醯基、異丁醯基、鄰硝基肉桂醯基、吡啶甲醯基、N'-乙醯甲硫氨醯基、N'-苯甲醯基-苯基垸基、苯甲醯基、對苯基苯甲醯基、對甲氧基苯甲醯基、鄰硝基苯甲醯基、鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基和對-P-苯甲醯基的醯胺；鄰苯二甲醯基、2,3-二苯基馬來醯基和二硫代琥珀醯基的環亞醯胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基、3-乙醯氧基丙基、4-硝基-1-環己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊醯基甲基、[l-(垸氧羰基氨基)]-2，2,2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2,2,2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環庚烷基、(N，,N'-二甲氨基亞甲基)、N，N'-異亞丙基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、對硝基亞苄基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、醯基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-環己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷醯基、二節基磷醯基、二苯基磷醯基、磷醯基、三甲基甲矽烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、2,4,6-三甲基苯磺醯基、甲基磺醯基、苯甲磺醯基、對甲苯甲磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯甲醯甲基磺醯基等。本發明所述"羧基保護基"指常規用於取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、a-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、N-鄰苯二甲醯亞氨基甲基、二苯基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-滷代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4，6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀醯亞氨基、N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基、N-羥基苯並三唑基、0-醯基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3陽二噁烷、三乙基錫垸、三正丁基錫垸；N,N'-二異丙基醯肼等。特別優選的化合物的化學名稱和結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage8化學名稱(4R，5S，6S)-3-[2-[(苯甲酸-3-基)氨基]亞甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物l，結構式如下(4R，5S，6S)-3-[2-甲醯[(苯甲酸-3-基)氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物2，結構式如下本發明還提供了上述化合物的製備方法，當Y代表亞甲基時，按照反應方程式l製備，當Y代表羰基時，按照反應方程式2製備。反應方程式l:formulaseeoriginaldocumentpage9反應步驟步驟l化合物At的製備於乾燥反應瓶中，加入一氧六環，然後加入無水氯化鋅，硼氫化鉀，室溫攪拌後，加入原料1。攪拌下緩慢升溫至回流反應。冷至，加入鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗，乾燥，即得化合物A^步驟2化合物Bj^的製備乾燥反應瓶中，加入上步所得化合物A和硫代乙酸鉀，然後加入DMF，攪拌加熱至溶解後，保溫反應。冷卻至室溫後，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，千燥，濃縮，即得化合物B,。步驟3化合物d的製備於氮氣保護下，加入上步所得化合物Bi，二氯甲垸，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌反應，冰水浴冷卻，攪拌，減壓抽濾。濾餅用少量二氯甲垸洗滌，濾液收集在預冷的燒瓶中。於0'C氮氣保護下，向該溶液中滴加原料2的三乙胺/四氫呋喃溶液，滴加完畢後，反應，反應液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至幹，然後加入鹽酸，攪拌反應，冷至室溫，抽濾，乾燥，即得化合物Q。步驟4化合物R的製備於乾燥反應瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和上步所得化合物Q的乙腈溶液，攪拌。反應完畢後，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，即得化合物Di。步驟5化合物Ej的製備將上步所得化合物D,溶於THF和水的混合液中，加入10W林德拉Pd-C，室溫2MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入乙酸乙酯，分層，收集水層。再向有機層中加入水溶液，靜置，分出水層。水相合併，慢慢滴入乙醇，攪拌，過濾，濾餅用異丙醇重結晶，即得化合物E!。反應方程式2:formulaseeoriginaldocumentpage10反應步驟步驟l化合物A2的製備乾燥反應瓶中，加入原料l和硫代乙酸鉀，然後加入DMF，攪拌加熱至溶解後，保溫反應。冷卻至室溫後，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，乾燥，濃縮，即得化合物A2。步驟2化合物B2的製備於反應瓶中加入上步所得化合物A2的四氫呋喃溶解，劇烈攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌反應，反應畢，減壓蒸除反應液中的四氫呋喃，剩餘溶液用鹽酸調pH，抽濾，少量水洗，減壓千燥，即得化合物B2。步驟3化合物C，的製備在乾燥的反應瓶中加入上步所得化合物B2，無水四氫呋喃。在氮氣保護下，於室溫加入DCC(二環己基碳醯亞胺)，攪拌，緩慢加入原料2，繼續反應。過濾，濾液加入鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘餘物加入鹽酸，攪拌，以稀鹼溶液調節至弱鹼性，析出固體，過濾，得粗品，以乙酸乙酯-石油醚重結晶，即得化合物C2。步驟4化合物D^的製備於乾燥反應瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷至，加入二異丙基乙胺和上步所得化合物C2的乙腈溶液，攪拌。反應完畢後，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，即得化合物D2。步驟5化合物E^的製備將上步所得化合物D2溶於THF和水的混合液中，加入10^林德拉Pd-C，室溫3MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入水溶液，靜置，分出水層，重複操作1次。水相合併，慢慢滴入丙酮，攪拌，過濾，濾餅用水-乙醇重結晶，即得化合物E2。以上反應方程式中的R1、R3、R4、R5、R6、W代表的基團如前文所述，化合物E1或E2中的羧基可以被羧基保護基保護，也可以形成易水解的酯，即為通式(1)所示化合物。本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機鹼包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機鹼包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的鹼性化合物。本發明要求保護的化合物易水解的酯，包括垸醯氧烷基酯，例如乙醯氧甲酯、丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、異丙基甲醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、新戊基甲醯氧甲酯、異丁基甲醯氧甲酯、新戊乙醯氧甲酯、辛醯氧甲酯、癸醯氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲醯氧甲酯、乙氧基甲醯氧甲酯、異丙氧基甲醯氧-l-乙酯、己氧基甲醯氧-l-乙酯、辛氧基甲醯氧-l-乙酯、癸氧基甲醯氧-l-乙酯、十二垸氧基甲醯氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷醯氨基甲酯，例如甲醯氨基甲酯、乙醯氨基甲酯等；環烷醯氧烷基酯，例如環己垸基甲醯氧甲酯、環己垸基甲醯氧-l-乙酯、l-甲基-環己垸基甲醯氧-l-乙酯、4-甲基-環己烷基甲醯氧甲酯等；環垸氧基醯氧垸基酯，例如環戊垸氧基甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧基甲醯氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優選為丙醯氧甲基酯、丁醯氧甲基酯、叔丁基甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧-l-乙基酯、環己烷氧甲醯氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯等。本發明所述異構體是指其所有差向立體異構，非對映異構及互變異構形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(1)化合物具有許多立體中心，S卩在4-位上、5-位上、6-位上。本發明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體，與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服製劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(l)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、L25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發明化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體，可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配製注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠等。通常，已經發現碳代青黴烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用於本發明化合物。將本發明的優選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未觀察到由本發明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發明還提供了含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發明的含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，可用於治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發明的含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素與現有技術相比，具有以下優點(1)本發明化合物具有優良的抗菌活性並且顯示低毒性，能被安全的用於治疔和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性；(3)本發明化合物對p-內醯胺酶和DHP-I具有高度穩定性，可用於(3-內醯胺酶產生菌，並且不需要與其它藥物合用；(4)本發明化合物具有較長的抗生素後效應，體內半衰期較長，可以減少給藥次數，提高患者的耐受性；(5)本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業生產。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發明的含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素的有益效果，但不應將此理解為本發明的含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素僅具有下列有益效果。實驗例本發明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下為臨床分離菌株，均在公眾機構購買革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、費氏檸檬酸桿菌。供試品本發明化合物12，自製，化學名稱和結構式如前文所述；亞胺培南市購；注射用美羅培南市購；厄他培南市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編徐叔雲等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結果和結論表2本發明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage14由表2實驗結果可見，與亞胺培南、注射用美羅培南、厄他培南相比，本發明化合物12對臨床分離的供試革蘭陽性菌均有很好的抗菌活性。表3本發明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage15由表3實驗結果可見，與亞胺培南、注射用美羅培南、厄他培南相比，本發明化合物12對臨床分離的供試革蘭陰性菌均有很好的抗菌活性。上述實驗結果表明，本發明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌均具有強效抗菌作用，同最接近的現有技術相比，抗菌活性相當或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應用潛力。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1l-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇的製備於乾燥反應瓶中，加入二氧六環100ml，然後加入無水氯化鋅6.8g(50mmo1)，硼氫化鉀5.4g(100mmo1)，室溫攪拌lh後，加入1-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲酸甲酯8.4g(25mmo1)。攪拌下緩慢升溫至冋流反應2h。冷至室溫，加入lmol/L的鹽酸100ml稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗，乾燥，濃縮得l-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇6.6g，收率85.3%。實施例25-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基哌啶-2-甲醇的製備乾燥反應瓶中，加入l-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲醇15.5g(50mmol)和硫代乙酸鉀9.2g(100mmo1)，然後加入DMF150ml，攪拌加熱至溶解後，保溫反應10h。冷卻至室溫後，加水200ml稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，乾燥，濃縮，得產物13.4g，收率92.5%。實施例35-巰基-2-N-叔丁氧羰基-N-(3-苯甲酸慮基l亞甲基-l-(叔丁氧羰基)哌啶的製備於氮氣保護下，加入5-乙醯硫基-l-叔丁氧羰基哌啶-2-甲醇5.8g(20mmo1)，二氯甲烷100ml,滴入TMSI4ml(30mmo1)，室溫下劇烈攪拌反應4h，冰水浴冷卻至0'C，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅用少量二氯甲烷洗滌，濾液收集在預冷的燒瓶中。於O'C氮氣保護下，向該溶液中滴加4.7g(21mmol)3-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸的20ml三乙胺/四氫呋喃(l:4，v/v)溶液，滴加完畢後，於05'C反應4h,反應液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至幹，然後加入50ml的5mol/L鹽酸，5(TC攪拌反應lh，冷至室溫，抽濾，乾燥，得產物7.7g，收率82.4%。實施例4(4R，5S，6S)-342-IN-叔丁氧羰基-N-f3-苯甲酸)氨基l亞甲基-l-(叔丁氧羰基)哌啶-5-基1硫基-6-(11^-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3,2,0據-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備於乾燥反應瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯11.9g(20mmol)的乙腈溶液150ml，冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺5ml和5-巰基-2-[N-叔丁氧羰基-N-(3-苯甲酸)氨基]亞甲基-l-(叔丁氧羰基)哌啶9.3g(20mmol)的乙腈100ml溶液，(TC攪拌15h。反應完畢後，加乙酸乙酯200ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，得固體8.6g，收率52.8%。實施例5(4R,5S,6S)-3-24(苯甲酸-3-基)氨基l亞甲基-哌啶-5-基I硫基-6-f(lR)-l-羥乙基]鬥甲基-7-氧-l-氮雜雙環|3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的製備將(4R,5S，6S)-3-[2-[N-叔丁氧羰基-N-(3-苯甲酸)氨基]亞甲基-1-(叔丁氧羰基)哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基H-甲基-7-氧小氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯16.2g(20mmd)溶於300mlTHF和水30ml的混合液中，加入10%林德拉Pd-C4g，室溫2MPa氫壓下攪拌反應2h，濾除鈀炭，濾液中加入乙酸乙酯100ml，分層，收集水層。再向有機層中加入水溶液20ml，靜置，分出水層。水相合併，Ot:慢慢滴入乙醇100ml,-IO'C攪拌lh，過濾，濾餅用異丙醇重結晶，得目標化合物4.5g，收率47.2%。分子式C23H29N306S分子量475.56元素分析實測值C,58.23°/o;H,6.38%;N，8.52%;S，6.58%理論值C,58.09%;H，6.15%;N，8.84%;S，6.74%實施例6l-叔丁氧羰基-5-乙醯硫基哌啶-2-甲酸甲酯的製備乾燥反應瓶中，加入l-叔丁氧羰基-5-甲磺醯氧基哌啶-2-甲酸甲酯13.5g(40mmol)和硫代乙酸鉀9.2g(80mmo1)，然後加入DMF150ml，攪拌加熱至溶解後，保溫反應10h。冷卻至室溫後，加水100ml稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，乾燥，濃縮，得淡黃色膠狀物11.9g，收率94.1%。實施例7l-叔丁氧羰基-5-乙醯硫基哌啶-2-甲酸的製備於反應瓶中加入l-叔丁氧羰基-5-乙醯硫基哌啶-2-甲酸甲酯31.7g(100mmo1)，500ml的四氫呋喃溶解，劇烈攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液200ml，4(TC攪拌反應10h，反應畢，減壓蒸除反應液中的四氫呋喃，剩餘溶液用10%的鹽酸調PH6，抽濾，少量水洗，減壓乾燥，得產物23.8g，收率78.5%。實施例85-巰基-2-甲醯K苯甲酸-3-基)氨基1-W叔丁氧羰基)哌啶的製備在乾燥的反應瓶中加入卜叔丁氧羰基-5-乙醯硫基哌啶-2-甲酸9.1g(30mmo1)，無水四氫呋喃100ml。在氮氣保護下，於室溫加入DCC(二環己基碳醯亞胺)6.5g(40mmo1)，攪拌15min後，在0°。以下緩慢加入3.2§(3111111101)3-氨基苯甲酸，繼續反應2h。過濾，濾液加入lmol/L鹽酸100ml，以乙酸乙酯(50mlX2)提取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘餘物加入4mol/L的鹽酸100ml，4(TC攪拌2h,以稀鹼溶液調節至弱鹼性，析出固體，過濾，得粗品，以乙酸乙酯-石油醚重結晶，得固體10.1g，收率88.3%。實施例9(4R,5S,6S)-3-2-甲醯[(苯甲酸-3-基慮基l-l-(叔丁氧羰基)哌啶-5-基疏基-6-1(11^)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備於乾燥反應瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.9g(25mmol)的乙腈溶液150ml，冷至-2(TC以下，加入二異丙基乙胺6ml和5-巰基-2-甲醯[(苯甲酸-3-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)哌啶9.5g(25mmo1)的乙腈100ml溶液，-5'C攪拌15h。反應完畢後，加乙酸乙酯300ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，得固體10.7g，收率58.9%。實施例10(4R,5S,6S)-3-f2-甲醯ff苯甲酸-3-基)氨基卜哌啶-5-基l硫基-6-(lR)-l-羥乙基H甲基-7-氧-l-氮雜雙環l3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的製備將(4R，5S,6S)-3-[2-甲醯[(苯甲酸-3-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)哌啶-5-基]硫基-H(lR)-l-羥乙基]—4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯14.5g(20匪d)溶於200mlTHF和水30ml的混合液中，加入10。/。林德拉Pd-C5g，室溫3MPa氫壓下攪拌反應2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入水溶液20ml，靜置，分出水層，重複操作1次。水相合併，0i:慢慢滴入丙酮300ml，(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-乙醇重結晶，得白色晶體5.1g，收率52.1%。分子式C23H27N307S分子量489.54元素分析實測值C，56.25%;H,5.88%;N，8.34%;S，6.37%理論值C,56.43%;H,5.56%;N,8.58%;S,6.55%實施例ll本發明化合物無菌粉針的製備1、處方tableseeoriginaldocumentpage182、製備工藝將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例12本發明化合物片劑的製備1、處方處方化合物1125g預膠化澱粉80g微晶纖維素50gP/。HPMC水溶液適量微粉矽膠4.0g硬脂酸鎂_4.0g共製備1000片化合物2，g澱粉100g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素《0g2。/。PVP(K30)水溶液適量微粉矽膠4.0g共製備1000片2、製備工藝將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用；將化合物1或2、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在60'C的條件下烘乾；千燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權利要求1、通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體其中，R1代表氫原子或者低級烷基；R2、R5分別獨立的代表羧基，-COOR8或者易水解的酯，所述R8代表羧基保護基；R3代表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；R4代表氫原子或者低級烷基R6、R7分別獨立的代表氫原子，滷素原子，氰基，硝基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，磺酸基，氨基磺醯基，氨基甲醯基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，低級烷基胺基磺醯基，低級烷基胺基甲醯基，低級烷基胺基，低級烷基磺醯基胺基或者低級烷基醯基胺基；Y代表羰基或者亞甲基。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體-其中，R'代表氫原子或者甲基；R2、W分別獨立的代表羧基，-COORS或者易水解的酯，所述RS代表羧基保護基；W代表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；R"戈表氫原子，甲基或者乙基；R6、W分別獨立的代表氫原子，氟原子，羥基，羧基，氨基，二氟甲基，磺酸基，氨基磺醯基，氨基甲醯基或者低級烷基；Y代表羰基或者亞甲基。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體-其中，W代表甲基；R2、RS分別獨立的代表羧基，《00^或者易水解的酯，所述的R8代表羧基保護基；W代表氫原子，氨基保護基或者易水解的酯；114代表氫原子或者甲基；R6、117分別獨立的代表氫原子或者甲基Y代表羰基或者亞甲基。4、如權利要求3所述的化合物，為(411,58,68)-3-[2-[(苯甲酸-3-基)氨基]亞甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R,5S，6S)-3-[2-甲醯[(苯甲酸-3-基)氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體。5、權利要求14任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽。6、權利要求14任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸醯氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，烷醯氨基甲酯，環烷醯氧垸基酯，環垸氧基醯氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-萄甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、包括權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權利要求7所述的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。9、如權利要求7所述的藥物組合物，含有權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體0.05g5g作為必需的活性成分。10、權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
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，具體涉及通式(1)所示的含有巰基哌啶的碳代青黴烯抗生素、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。文檔編號A61P31/00GK101362761SQ200810210409公開日2009年2月11日申請日期2008年8月9日優先權日2007年8月12日發明者黃振華申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司