心律失常的預防劑或藥物的製作方法

2023-10-05 20:25:54 2

專利名稱：心律失常的預防劑或藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有作為活性成分的cPLA2(胞質磷脂酶A2)抑制劑的治療或預防心律失常的組合物。
背景技術：
心律失常是一種由通道基因異常或後天性疾病導致離子通道機能障礙、人為病理條件下或誘導結構或表達改變的所述通道改型所引起的疾病。作為心律失常的治療劑，現在所使用的是局部麻醉劑(如，利多卡因等)、β受體阻滯劑(如，普萘洛爾等)和鈣通道阻滯劑(如，維拉帕米等)。其它藥劑包括Na通道抑制劑、Ca通道抑制劑和Na-H交換抑制劑。
在Coron.Artery Dis.8，19-27(1997)中描述了溶血磷脂誘發心律失常的可能性，卻沒有任何有關cPLA2抑制劑的描述。
已公開了作為cPLA2抑制劑的吲哚衍生物(WO98/08818)、苯衍生物(EP544488，JP Laid-Open No.286852/93)、三氟甲基酮衍生物(JPLaid-Open No.268153/97)、氮雜螺(azaspiro)衍生物(JP Laid-OpenNo.110835/97)、吡咯烷衍生物(WO97/05135、WO98/33797)等。然而，有關這些化合物的治療或預防心律失常的應用此處均沒有具體的描述。
發明公開本發明提供了含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的治療或預防心律失常的組合物。
本發明涉及I)含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的治療或預防心律失常的組合物。
更詳細地說，本發明涉及II)到VIII)。II)一種含有作為活性成分的由式(I)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的組合物 其中R1是氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、與非芳族烴環或非芳族雜環稠合的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基羰基或任選取代的雜芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氫原子、低級烷基、C3-C8環烷基低級烷基或芳烷基)或鍵；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整數)、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氫原子或低級烷基，並且r是0到3的整數)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氫原子或低級烷基，s是0到3的整數)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氫原子或低級烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氫原子、低級烷基或醯基)、亞烷基、亞烯基(alkenylene)或鍵；X2是任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、雜環-二基、-C≡C-或鍵；X3是亞烷基、亞烯基或鍵；A、B和E各獨立為氧原子或硫原子；D是氫原子或羥基低級烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或鍵；m是0到3的整數；n是1到3的整數；Y2是氫原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的環烷基、任選取代的低級環烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的氨基；虛線(---)表示存在或不存在鍵；波浪線(～)表示D至E的順式或反式構型。III)一種含有作為活性成分的由式(II)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的組合物 其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虛線(---)和波浪線(～)如上述所定義。Y3表示下列結構式 或 其中R2和R3都是氫原子或一個是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的環烷基，而另一個是氫原子或低級烷基；R4、R5、G環、J環和L環各自獨立是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基或環烯基；虛線(---)表示存在或不存在鍵；p是0到2的整數。IV)一種含有作為活性成分的由式(III)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(～)如上述所定義。V)一種含有作為活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(∽)如上述所定義。VI)一種含有作為活性成分的由式(V)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的III)的組合物 其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪線(∽)如上述所定義。VII)一種含有作為活性成分的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或水合物的治療或預防心律失常的III)到VI)的任何一種組合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定義)，X3是鍵，R1是任選取代的芳烷基，Y3由下列式表示 其中R5為任選取代的芳基。VIII)治療或預防心律失常的I)到VII)的任何一種組合物，其中所述心律失常發生在局部缺血再灌注以後。IX)I)的cPLA2抑制劑或II)到VII)的任何一種化合物在製備用於治療心律失常的藥用組合物中的用途。X)一種治療哺乳動物包括人類的心律失常的方法，它包括以藥學上的有效量給予所述哺乳動物I)的cPLA2抑制劑或II)到VII)的任何一種化合物。
本文使用的術語「滷素」意指氟、氯、溴和碘。
本文使用的術語「低級烷基」意指C1-C10直鏈或支鏈烷基。優選C1-C6直鏈或支鏈烷基作為低級烷基。所述低級烷基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、(2，6-二甲基庚烷)-4-基等。
對於R1、R2、R3、R17、R18、R19和R20，優選甲基、乙基、正-丙基、異丙基和(2，6-二甲基庚烷)-4-基作為低級烷基。特別優選甲基。
對於R16的低級烷基的實例是甲基、乙基、異丙基、異丁基和異戊基。優選異丙基、異丁基和異戊基。
對於R16，術語「C3到C8環烷基低級烷基」意指用C3到C8環烷基(如，環丙基、環戊基、環丁基、環己基、環庚基和環辛基)取代的上述「低級烷基」。其實例是環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。
本文使用的術語「環烷基」意指C3-C7環烷基。所述環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。優選環戊基、環己基和環庚基。特別優選環戊基和環己基。
本文使用的術語「環烯基」意指在所述環中有一個或多個不飽和鍵的C3-C7環烯基。所述環烯基的實例是環丙烯基、環戊二烯基、環己烯基等。優選環己烯基。
本文使用的術語「非芳族雜環」意指在環上含有一個或多個選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-7元非芳族環，或為包含二個或多個此類環的稠環。所述非芳族雜環的實例是吡咯烷酮、哌啶、哌嗪、八氫喹啉、四氫呋喃、四氫吡喃等。
本文使用的術語「芳基」意指單環或稠合芳族烴環或含有連續鍵連接的二個或更多個單環芳族烴環的基團。所述芳基的實例是苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、茚基、2-對-三聯苯、2-間-三聯苯、2-鄰-三聯苯、蒽基、菲基等。優選苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-對-三聯苯、2-間-三聯苯、2-鄰-三聯苯。
本文使用的術語「與非芳族烴環稠合的芳基」意指與上述「環烷基」稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其實例是茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、苊基(acenaphtyl)等。優選茚基和1，2，3，4-四氫萘基。
本文使用的術語「與非芳族雜環稠合的芳基」意指與上述「非芳族雜環」稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其實例是吲哚基、異吲哚基、2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉基、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基等。優選2，3，6，7-四氫-1H，5H-吡啶並[3，2，1-ij]喹啉基。
本文使用的術語「芳烷基」意指用上述「芳基」取代的上述「低級烷基」。所述芳烷基的實例是苄基、苯乙基、3-苯基-正-丙基、二苯甲基、萘基甲基、萘基乙基等。優選苄基、二苯甲基、苯乙基和萘基甲基。特別優選苄基和二苯甲基。
本文使用的術語「亞烷基」意指衍生自C1-C5烷基的基團。所述亞烷基的實例是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基和五亞甲基。
本文使用的術語「亞鏈烯基」意指衍生自C2-C4鏈烯基的基團。所述亞鏈烯基的實例是亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
本文使用的術語「亞芳基」意指衍生自上述的「芳基」的基團。所述亞芳基的實例是亞苯基、亞萘基等。更具體地說，它是由1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基等為例證。
本文使用的術語「亞雜芳基」意指衍生自下述的「雜芳基」的基團。所述亞雜芳基的實例是噻吩二基、呋喃二基等。更具體地說，它是由2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基等為例證。
本文使用的術語「雜環二基」意指衍生自上述「非芳族雜環」的基團。所述雜環二基的實例是吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基等。更具體地說，它是由1，4-哌啶二基等為例證。
本文使用的術語「羥基低級烷基」意指用羥基取代的上述「低級烷基」。所述羥基低級烷基的實例是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基等。
本文使用的術語「雜芳基」意指在所述環上含有一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-6元芳族單雜環基團，或與苯基稠合的雜環基團。所述雜芳基的實例是吡咯、吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基等。優選吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯並[b]噻吩基、苯並[b]呋喃基和吲哚基本文使用的術語「低級烷氧基」意指其烷基部分是上述「低級烷基」的烷氧基。所述烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。優選甲氧基、乙氧基和正-丙氧基。
對於R1，本文使用的術語「任選取代的芳基」意指可由一個或多個取代基取代的上述「芳基」，所述取代基選自苯基C2-C4鏈烯基(如，苯乙烯基)、低級烷基(如，甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔-丁基)、環烷基(如，環戊烷基和環己烯基)、滷素(如，氟、氯、溴和碘)、低級烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三滷代低級烷基(如，三氟甲基和三氯甲基)、硝基、苯基、萘基(如，1-萘基和2-萘基)、菲基(如，9-菲基)、苯並-1，3-二氧戊環基(如，4-苯並-1，3-二氧戊環基和5-苯並-1，3-二氧戊環基)、雜芳基(如，3-吡啶基、3-噻吩基和2-苯並噻吩基)、芳烷基(如，苄基和苯乙基)、芳氧基(如，苯基氧基)、羥基、氨基、單或雙取代的氨基(如，二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基和N-甲基-N-苄基氨基)、可用上述低級烷基取代的哌嗪基(如，4-甲基哌嗪基)等。對於R1的任選取代的芳基的實例是苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、1-萘基、2-萘基、2-對-三聯苯、2-間-三聯苯、2-鄰-三聯苯、2-異丙基苯基、2-叔-丁基苯基、2-異丁基苯基、2-環戊基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-碘苯基、2-(4-苯並-1，3-二氧戊環基)苯基、2-(5-苯並-1，3-二氧戊環基)苯基、2-苯氧基苯基、2-苄基苯基、2-(3-吡啶基)苯基、3-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、3-苯基氨基苯基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基、2-(1-萘基)苯基、2-(2-萘基)苯基、3-(1-萘基)苯基、3-(2-萘基)苯基、4-(乙烯基苯基)苯基、2-溴-6-異丙基苯基、2-異丙基-6-苯基-苯基、2-異丙基-6-(1萘基)苯基、2-溴-6-硝基苯基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基、2』-甲基-2-聯苯基、2』-異丙基-2-聯苯基、2』-甲氧基-2-聯苯基、3』-甲基-2-聯苯基、3』-三氟甲基-2-聯苯基、3』-硝基(nitoro)-2-聯苯基、3』-甲氧基-2-聯苯基、3』-乙氧基-2-聯苯基、3』-羥基-2-聯苯基、3-甲氧基-2-聯苯基、6-苯基-2-萘基、1-溴-6-苯基-2-萘基、1，6-二苯基-2-萘基、4-苯基-1-萘基、2-(4-甲基哌嗪基)苯基等。
對於R2、R3、R4、R5、G環、J環和L環，本文使用的術語「任選取代的芳基」意指可由一個或多個取代基取代的上述「芳基」，所述取代基選自滷素(如，氟、氯、溴和碘)、低級烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三滷代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、醯基(如，乙醯基)、氨基、單或雙取代的氨基(如，醯氨基和甲基氨基)等。
對於Y2，本文使用的術語「任選取代的芳基」意指可由一個或多個取代基取代的上述「芳基」，所述取代基選自滷素(如，氟、氯、溴和碘)、低級烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三滷代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、醯基(如，乙醯基)、氨基、單或雙取代的氨基(如，醯氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定義)取代的上述「芳基」。而且，所述芳基可以與由芳基稠合的非芳族烴環稠合或可以與由雜芳基稠合的非芳族烴環稠合。
對於R1，本文使用的術語「任選取代的芳烷基」意指由一個或多個上述用於R1的「任選取代的芳基」或上述用於R1的「任選取代的雜芳基」取代的上述「低級烷基」。對於R1的任選取代的芳烷基的實例是苄基、苯乙基、2-聯苯基甲基、3-聯苯基甲基、4-聯苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-對-三聯苯甲基、2-間-三聯苯甲基、2-鄰-三聯苯甲基、二苯基甲基、2-異丙基苯基、2-叔-丁基苯基甲基、2-異丁基苯基甲基、2-環戊基苯基甲基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、2-碘苯基甲基、2-(4-苯並-1，3-二氧戊環基)苯基甲基、2-(5-苯並-1，3-二氧戊環基)苯基甲基、2-苯氧基苯基甲基、2-苄基苯基甲基、2-苯乙基甲基、2-(3-噻吩基)苯基甲基、2-(2-苯並噻吩基)苯基甲基、2-(3-吡啶基)苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、3-二乙基氨基苯基甲基、3-苯基氨基苯基甲基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基、2-(1-萘基)苯基甲基、2-(2-萘基)苯基甲基、3-(1-萘基)苯基甲基、3-(2-萘基)苯基甲基、2-(9-菲基)苯基甲基、4-(乙烯基苯基)苯基甲基、2-溴-6-異丙基苯基甲基、2-異丙基-6-苯基-苯基甲基、2-異丙基-6-(1-萘基)苯基甲基、2-溴-6-硝基苯基甲基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基甲基、2』-甲基-2-聯苯基甲基、2』-異丙基-2-聯苯基甲基、2』-甲氧基-2-聯苯基甲基、3』-甲基-2-聯苯基甲基、4』-氟-2-聯苯基甲基、3』-三氟甲基-2-聯苯基甲基、3』-硝基-2-聯苯基甲基、3』-甲氧基-2-聯苯基甲基、3』-乙氧基-2-聯苯基甲基、3』-羥基-2-聯苯基甲基、3-甲氧基-2-聯苯基甲基、6-苯基-2-萘基甲基、1-溴-6-苯基-2-萘基甲基、1，6-二苯基-2-萘基甲基、4-苯基-1-萘基甲基、1-苯基-2-萘基甲基、1-苯基苯基甲基、2-苯基苯基甲基、2，6-二苯基甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、1，1-二(3-氟苯基)苯基甲基、1，1-二苯基(3，5-二氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3，5-二甲基苯基)甲基、1，1-二(3-甲基苯基)苯基甲基、甲苯磺醯基、1，1-二苯基(4-甲氧基苯基)甲基、1，1-二苯基(4-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(2-甲基苯基)甲基、1，1-二苯基(3-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氯苯基)甲基、1，1-二苯基(3-異丙基苯基)甲基、1，1-二苯基(2-噻吩基)甲基、1，1-二苯基(2-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(4-氟苯基)甲基等。
對於R1，本文使用的術語「任選取代的雜芳基」意指可由一個或多個如對上述用於R1的「任選取代的芳基」舉例的取代基取代的上述「雜芳基」。
對於Y2，本文使用的術語「任選取代的雜芳基」意指可由一個或多個取代基取代的上述「雜芳基」，所述取代基選自滷素(如，氟、氯、溴和碘)、低級烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和異丙基)、低級烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三滷代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、醯基(如，乙醯基)、氨基、單或雙取代的氨基(如，醯氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定義)取代的上述「雜芳基」。而且，所述雜芳基可以與由芳基稠合的非芳族烴環稠合或者與由雜芳基稠合的非芳族烴環稠合。
對於R2、R3、R4、R5、G環、J環和L環，本文使用的術語「任選取代的雜芳基」意指在所述環中的任何一個碳原子可由一個或多個取代基取代的上述「雜芳基」，所述取代基選自滷素(如，氟、氯、溴和碘)、低級烷基(如，甲基和乙基)、低級烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)等。當所述雜原子是氮時，所述氮原子由任選取代的低級烷基、醯基等任選取代。
本文使用的「任選取代的亞芳基」的所述亞芳基的術語意指上述「亞芳基」，並且所述取代基意指作為例證的上述用於R2、R3、R4、R5、G環、J環和L環的「任選取代的芳基」的取代基。所述任選取代的亞芳基的實例是1，4-亞苯基、2-羥基-1，4-亞苯基等。優選1，4-亞苯基。
本文使用的「任選取代的亞雜芳基」的取代基意指作為例證的上述用於R2、R3、R4、R5、G環、J環和L環的「任選取代的芳基」的取代基。所述任選取代的亞芳基的實例是2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基等。優選2，5-噻吩二基。
本文使用的術語「任選取代的芳基羰基」意指可由上述「任選取代的芳基」取代的羰基。
所述「任選取代的低級烷基」、「任選取代的環烷基」和「任選取代的環烯基」的取代基是由低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、單烷基取代的氨基、雙烷基取代的氨基等為例證。
本文使用的術語「任選取代的低級烷氧基」意指可由作為例證的上述「任選取代的烷基」的取代基取代的上述「低級烷氧基」。所述任選取代的低級烷氧基的實例是甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、二甲基氨基甲氧基、二甲基氨基乙氧基等。
本文使用的術語「醯基」意指其烷基部分是上述「低級烷基」的烷基羰基和其芳基部分是上述「芳基」的芳基羰基。而且，「芳基羰基」的芳基部分是由低級烷基、滷素等任選取代的。所述醯基的實例是乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、甲苯甲醯基等。
在本說明書中，術語「任選取代的氨基」意指由一個或二個上述「低級烷基」、上述「芳烷基」或上述「醯基」所取代的氨基。所述任選取代的氨基的實例是甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、苄基氨基、乙醯基氨基、苯甲醯基氨基等。
實施本發明的最佳模式在治療或預防心律失常的組合物中使用的吡咯烷衍生物能夠按照WO97/05135和WO98/33797中描述的方法合成。
術語「溶劑化物」包括如，有機溶劑的溶劑化物、水合物等。這些水合物能與任何水分子配合。
本文使用的術語「本發明的化合物」包括其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。所述鹽的例子是鹼金屬(如，鋰、鈉、鉀等)鹽、鹼土金屬(如，鎂、鈣等)鹽、銨鹽、有機鹼鹽、胺基酸鹽、無機酸(如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)鹽或有機酸(如，醋酸、檸檬酸、mallein酸、富馬酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等)鹽。這些鹽可通過常用方法形成。
前藥是一種具有能被化學或代謝分解的基團的所述化合物的衍生物，並且該前藥是通過溶劑分解作用或在生理條件下通過將該化合物置於體內而變為按照本發明的藥學活性的化合物。合適的前藥衍生物的選擇和製備的方法均在例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，(1985)中有描述。例如，當根據本發明的所述化合物具有羧基基團時，可以用前藥如由基本的酸性化合物與合適的醇反應而製備的酯衍生物，或者由基本的酸性化合物與合適的胺反應而製備的醯胺衍生物來舉例說明。作為前藥的特別優選的酯類是甲酯、乙酯、正-丙酯、異丙酯、正-丁酯、異丁酯、叔-丁酯、嗎啉乙酯(morpholinoethyl)和N，N-二乙基2-羥乙醯胺基酯等。例如，或當根據本發明的所述化合物具有羥基基團時，前藥為例如通過基本的羥基化合物與合適的醯滷或合適的酸酐反應而製備的酸基衍生物。作為前藥的特別優選的酸基衍生物是-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。例如，當根據本發明的所述化合物具有氨基基團時，可以用前藥如通過基本的胺基酸化合物與合適的醯滷或合適的混合酸酐反應而製備的醯胺衍生物來舉例說明。作為前藥的特別優選的醯胺是-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
本發明的化合物並不局限於任何特定的異構體，而是包括所有可能的異構體和外消旋變體(modifications)。
當將本發明的化合物給予病人以治療或預防與心律失常有關的疾病時，它能以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥劑口服給予，或以注射劑、栓劑、透皮製劑、吹入劑等胃腸外給予。如果需要，通過與合適的藥物混合物如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤滑劑和其它物質混合配製所述化合物的有效劑量。通過將所述化合物與合適的載體一起滅菌製備胃腸外注射劑。
所述劑量隨患者的疾病、給藥途徑、他們的年齡和體重的不同而改變。在口服給藥的情況下，所述劑量通常在1到100mg/kg/日之間，並且優選10到50mg/kg/日，而在胃腸外給藥的情況下，所述劑量通常在0.1到10mg/kg/日之間，並且優選1到5mg/kg/日，它可根據醫生的最後診斷以一個至幾個部分給予。
本發明化合物的治療或預防心律失常的效用以與在CirculationResearch55545-548，1984中描述的方法類似的方法得到證實。
將Wistar雄性大鼠用作實驗動物。通過給予30mg/kg至60mg/kg(優選40mg/kg)的戊巴比妥鈉(優選腹膜內注射)誘導動物麻醉。將一條用於給藥的導管置於頸靜脈中。在心臟缺血和再灌注期間由II導聯(lead)記錄心電圖(ECG)。在人工呼吸下進行胸廓切開術。用矽管結紮左冠狀動脈3至5分鐘，優選3分鐘。通過切斷結紮圈套進行再灌注。在5至30分鐘(優選10分鐘)的再灌注期間評估室性心動過速和心室纖維性顫動的總的持續時間。將試驗化合物溶於含有10％DMSO、10％乙醇、30％聚乙二醇和50％蒸餾水的溶劑中，並向該溶液中加入碳酸氫鈉，以使終濃度調節至0到1％，優選0.5％。在再灌注前15至60分鐘(優選30分鐘)靜脈大劑量(in bolus)給藥，接著輸注30至40分鐘(優選40分鐘)。
提供以下的實施例以進一步闡述本發明，但並不解釋為限制其範圍。
在以下實施例中使用下述縮略語。Me甲基i-Bu異丁基Boc叔-丁氧基羰基Tr三苯甲基Ms甲磺醯基DMF二甲基甲醯胺THF四氫呋喃DMSO二甲基亞碸HMPA六甲基磷醯胺實施例實施例1 (1)1→2在攪拌及冰浴下，向N-Boc-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(1)(70.0g，285.5mmol)的THF(600ml)溶液中加入甲磺醯氯(24.3ml，314.1mmol)和三乙胺(43.8ml，314.1mmol)，並且在同樣溫度下攪拌所述溶液0.5小時。向該反應混合物加入乙酸乙酯(500ml)，用水、鹽水連續洗滌該有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。向作為殘餘物的甲磺酸酯的HMPA(300ml)溶液中加入疊氮化鈉(37.1g，571mmol)，並將所述混合物在60℃攪拌2小時。用乙酸乙酯(1000ml)稀釋該反應混合物，並將該有機層用水(2000ml)洗滌三次並用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發溶劑，獲得粗品疊氮化物(2)(68.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(3/5×9H，s)，1.47(2/5×9H，s)，2.12-2.23(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，3.42-3.71(3H，m)，3.74(3H，s)，4.15-4.23(1H，m)，4.33(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)，4.42(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)。(2)2→3向上述疊氮化物(2)(20.8g，76.96mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入異丁基醛(14.0ml，153.9mmol)和10％Pd-C(約1g)，並將該反應混合物在室溫、氫氣氛下攪拌12小時。過濾催化劑並在減壓下蒸發所述溶劑，獲得粗品胺(3)(23.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，1.41(2/3×9H，s)，1.46(1/3×9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.39(2H，d，J＝6.6Hz)，3.12(1/3×1H，dd，J＝6.0，10.5Hz)，3.23(2/3×1H，dd，J＝5.1，10.5Hz)，3.34-3.45(1H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.73(3H，s)，4.28-4.36(2/3×1H，m)，4.37-4.45(1/3×1H，m)。(3)3→4向上述粗品胺(3)(7.97g，26.54mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴代二苯基甲烷(19.7g，79.63mmol)的DMF(10ml)溶液和碳酸鈉(8.44g，79.63mmol)，並將該混合物在100℃攪拌2.5天。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用水洗滌該有機層並經硫酸鈉乾燥。減壓下蒸發所述溶劑獲得粗品化合物(4)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87-0.94(6H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.36(2/3×9H，s)，1.43(1/3×9H，s)，1.65-1.97(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.42(2/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.46(1/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.93-3.01(1/3×1H，m)，3.02-3.11(2/3×1H，m)，3.26-3.35(1/3×1H，m)，3.44-3.53(2/3×1H，m)，3.59(2/3×3H，s)，3.61(1/3×3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，4.06-4.13(2/3×1H，m)，4.17-4.23(1/3×1H，m)，5.04(1H，s)，7.21-7.41(10H，m)。(4)4→5在冰浴中向全部量的上述化合物(4)的THF(50ml)溶液中逐漸加入氫硼化鋰(1.16g，53.08mmol)。將該反應混合物在冰浴中攪拌10分鐘，並進一步在室溫下攪拌1小時。在冰浴中將其冷卻，並向所述混合物中加入2N鹽酸(30ml)和冰水，小心分解過量的氫硼化鋰。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，用水洗滌該有機層並經硫酸鈉乾燥。減壓下蒸發所述溶劑獲得油性殘餘物，用矽膠柱層析(氯仿)將其純化，獲得所述醇(5)(5.30g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.00-1.15(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.81(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝7.5，13.4Hz)，2.42(1H，dd，J＝6.7，13.4Hz)，2.90-3.23(2H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.55-3.78(1H，m)，3.83-4.05(2H，m)，5.05(1H，s)，7.22-7.37(11H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)3433，3084，3060，3025，1739，1693，1670，1600。[α]D2310.0±0.5°(c，1.004，CHCl3)元素分析(C27H38N2O3)計算值C，73.94；H，8.73；N，6.39％。
實測值C，74.01；H，8.70；N，6.37％。(5)5→6根據由醇(1)製備疊氮化物(2)的類似方法，將用乙酸乙酯從上述醇(5)(1.23g，2.807mmol)中製備的粗品疊氮化物的所述提取物用矽膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶3)純化獲得疊氮化物(6)(1.201g，92.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.37(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.83(2H，m)，2.25-2.36(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝6.5，13.2Hz)，2.83-3.40(4H，m)，3.66-3.91(2H，m)，5.05(1H，s)，7.23-7.38(10H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)2101，1954，1890，1812，1738，1694，1600。元素分析(C27H37N5O2·0.1H2O)計算值C，69.68；H，8.06；N，15.05％。
實測值C，69.83；H，7.98；N，14.79％。(6)6→7向溶於1，4-二噁烷(3ml)中的上述疊氮化物(6)(194.0mg，0.418mmol)的溶液中加入4 N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(3ml，12mmol)，然後在室溫下攪拌該溶液30分鐘並在減壓下蒸發。向所述殘留物在DMF(3ml)中的溶液中加入2-苯甲醯基苯甲酸(104.1mg，0.460mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(88.1mg，0.460mmol)、1-羥基苯並三唑(62.2mg，0.460mmol)和三乙胺(0.087ml，0.627mmol)，並在室溫下攪拌該混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物，然後用水洗滌所述有機層並經硫酸鈉乾燥。所述溶劑在減壓下蒸發後，將所述殘留物用矽膠柱層析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，獲得疊氮化物(7)(165.2mg，69.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46-1.56(1H，m)，1.64-1.92(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝2.6，7.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.1，10.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝8.4，10.7Hz)，3.20(1H，dd，J＝3.2，12.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝6.2，12.2Hz)，3.75-3.92(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，5.00(1H，s)，7.14-7.39(11H，m)，7.40-7.61(6H，m)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)。IR(KBr)νmax(cm-1)2102，1659，1639，1596。元素分析(C36H37N5O2·0.2H2O)計算值C，75.16；H，6.55；N，12.17％。
實測值C，75.31；H，6.56；N，11.96％。(7)7→A-1在冰浴及攪拌下，向上述化合物(7)(126.7mg，0.222mmol)的乙醇(2ml)和氯仿(0.5ml)溶液中加入氯化錫(II)二水合物(100.0mg，0.443mmol)的1N氫氧化鈉(2.6ml)溶液，然後將所述溶液在同樣溫度下攪拌10分鐘並在室溫下攪拌1小時。過濾沉澱物後，用乙酸乙酯稀釋濾液，然後用水洗滌有機層並經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑後，按照上述醯胺(7)的類似製備方法，使所述殘留物的DMF(3ml)溶液與4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-yliden甲基)苯甲酸(60.8mg，0.244mmol)進行醯胺鍵形成反應。用乙酸乙酯提取獲得的所述殘留物用矽膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝250∶1)純化獲得產物(A-1)(37.9mg，22.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.83(3H，d，J＝6.7Hz)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，1.60-1.80(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.31(2H，d，J＝7.3Hz)，2.63-2.79(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.63-3.81(2H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.97(1H，s)，6.95-7.09(5H，m)，7.21-7.40(8H，m)，7.41-7.51(3H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.69-7.75(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，t，J＝5.1Hz)，8.95(1H，br.s)。IR(KBr)νmax(cm-1)3409，3058，3026，1750，1709，1657，1619，1538。元素分析(C47H44N4O5S·0.6H2O)計算值C，71.66；H，5.78；N，7.11；S，4.07％。
實測值C，71.69；H，5.68；N，7.18；S，4.26％。
以同樣的方法合成化合物(A-2)到(A-17)。它們的結果顯示於表1到3中。表1 表2 表3 實施例18 (1)1→8在冰浴中向醇(1)1.15g(4.69mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺(0.4mL)和甲磺醯氯(0.4mL)。將該反應混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘後，將其倒入水中，並將所得混合物用乙酸乙酯提取二次。該有機層用5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。減壓下蒸發所述溶劑，獲得4-位的OMs形式。
用正-己烷洗滌60％氫化鈉193mg(4.83mmol)後，在冰浴中向它在THF(3mL)中的懸浮液中加入三甲基硫醇(1.335g，4.83mmol)的THF(4mL)溶液，然後攪拌該混合物25分鐘。在向該混合物中加入上述的4-位的OMs形式的THF(4mL)溶液後，將所述反應混合物在室溫攪拌2小時。將所述反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯提取所述反應混合物二次，然後用0.8N鹽酸、0.7N碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌該有機層並經硫酸鎂乾燥。減壓下蒸發所述溶劑後，殘餘物從乙酸乙酯-正己烷中結晶獲得所述產物(8)(1.27g，53.8％)。1H-NMR(CDCl3)TM(ppm)1.35-1.42(9H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.82-3.35(3H，m)，3.57-3.62(4H，m)，4.08-4.217(1H，m)，7.18-7.31(9H，m)，7.42-7.45(6H，m)。m/Z504(C30H33NO4Sm/Z504)。(2)8→9→10按照實施例1中製備醇(5)的方法，由作為原料的上述化合物(8)獲得所述醇(9)。以與實施例1中合成所述醇(6)描述的方法的類似方法，採用未經純化獲得的醇(9)，得到疊氮化物(10)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(9H，s)，1.50-1.64(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，2.72-3.39(5H，m)，3.70-3.89(1H，m)，7.20-7.32-7.31(9H，m)，7.46(6H，d，J＝7.8Hz)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)2105，1686。元素分析(C29H32N4O2S)計算值C，69.57；H，6.44；N，11.19；S，6.40％。
實測值C，69.30；H，6.56；N，11.23；S，6.31％。(3)10→11按照實施例1中製備化合物(7)的製備方法，由作為原料的上述化合物(10)獲得所述化合物(11)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.97(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.69(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，3.07(1H，五重峰，J＝7.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.3，6.3Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.7，12.3Hz)，4.20-4.25(1H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.15-7.64(20H，m)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)2103，1669，1640，1609。元素分析(C38H30N4O2SF2)計算值C，71.63；H，4.86；N，8.33；S，4.77；F，5.65％。
實測值C，71.80；H，4.99；N，8.29；S，4.81；F，5.52％。(4)11→B-1以與實施例1中合成化合物(A-1)描述的方法類似的方法，採用上述化合物(11)作為原料，獲得所述化合物(B-1)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03-2.21(2H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝7.8，11.1Hz)，2.90-3.01(1H，m)，3.77-3.93(2H，m)，4.19-4.46(1H，m)，6.93-7.10(10H，m)，7.22-7.29(7H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.65(4H，m)，7.79(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.12-8.16(1H，m)，9.35-9.50(1H，br.s)。mp158-160℃IR(KBr)νmax(cm-1)3411，1751，1709，1662，1610，1537，1498，1284。元素分析(C49H37N3O5S2F2·0.65EtOH·H2Oとして)計算值C，67.28；H，4.59；N，4.68；S，7.14，F，4.23％。
實測值C，67.48；H，4.61；N，4.86；S，7.10，F，4.13％。[α]D23-190.4±2.3°(c，1.002，CHCl3)以在上述方法中描述的類似的方法合成所述化合物(B-2)到(B-25)。結果顯示於表4到9中。表4 表5 表6 表7 表8 表9 實施例43到45此外，以在WO/983397的A-2方法中描述的類似的方法獲得化合物(C-1)，以在A-3方法中描述的類似的方法獲得化合物(C-2)，並且以在B-1方法中描述的類似的方法獲得化合物(C-3)。結構和NMR數據顯示如下。化合物(C-1) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88(1H，m)，2.24(1H，m)，3.21(1H，ddAB，J＝3.9，11.7Hz)，3.31(1H，dAB，J＝11.7Hz)，3.65(1H，td，J＝5.7，14.1Hz)，3.92(1H，m)，4.00(1H，m)，4.23(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.51(1H，m)，6.85-7.02(2H，m)，7.18-7.69(15H，m)，7.89(1H，s)，8.24(1H，t，J＝5.1Hz)，8.74(1H，br.s)。化合物(C-2) 1H-NMRδ1.94-2.07(1H，m)，2.15-2.32(1H，m)，3.37(2H，s)，3.57-3.71(1H，m)，3.88-4.10(2H，m)，4.72(1H，br.s)，5.81(1H，s)，6.61-7.76(28H，m)，7.78(1H，s)，8.90-10.2(1H，br)。化合物(C-3) 1H-NMR(CDCl3)δ2.14(1H，ddd，J＝8.7，10.4，13.2Hz)，2.38(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.55(1H，ddd，J＝2.4，6.5，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝8.4，10.8Hz)，2.99-3.15(1H，m)，3.92-4.12(2H，m)，4.72(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，6.19(1H，dt，J＝15.9，5.6Hz)，6.41(1H，d，J＝15.9Hz)，6.76-6.93(2H，m)，7.02-7.70(25H，m)，8.94-11.2(1H，br)。試驗實施例1 cPLA2抑制活性根據如下概述的公開於R.M.Kramer、E.F.Roberts、J.Manetta和J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，1991，266，5268-5272中的方法測試本發明的化合物的cPLA2抑制活性。
採用1-棕櫚醯基-2-[14C]-花生四烯醯基(arachidonoyl)-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼作為底物，製備脂質體(一種底物溶液)，該脂質體含有在反應混合物中的濃度為2.5μM的所述底物和在反應混合物中的濃度為1.25μM的sn-1，2-二油醯基甘油，二者的摩爾比率為2∶1。所述反應混合物包括50mM HEPES緩衝液(pH7.5)、1mM氯化鈣、150mM氯化鈉、0.1mg/ml牛血清白蛋白和1.7mM二硫蘇糖醇。向該反應混合物中加入本發明的化合物和所述底物溶液。該反應通過加入酶啟動並在37℃繼續15分鐘。通過在V.P.Dole和H Meinertz，J.Biol.Chem.，1960，235，2595-2599中描述的方法提取由該反應釋出的脂肪酸，並在液體閃爍計數器上測定其放射活性。除了不加入本發明的化合物外，以同樣的方式進行該實驗獲得對照。結果顯示於表10。表10


試驗實施例2採用雄性Wistar大鼠(重量250-350g)。將所述化合物(C-4)(WO98/33797中描述的化合物M-17)和以下顯示的化合物(B-1)溶於含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氫鈉水溶液＝10∶10∶30∶50(體積比率)的溶劑中。用腹膜內注射40mg/kg戊巴比妥鈉誘導麻醉。將一給藥的導管置於頸靜脈中。在心臟缺血和10分鐘的再灌注期間由II導聯記錄心電圖(ECG)。在再灌注前30分鐘靜脈大劑量給藥接著輸注40分鐘。在給藥實驗中將含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氫鈉水溶液＝10∶10∶30∶50(體積比率)的溶劑作為溶媒給予。在人工呼吸下進行胸廓切除術。用矽管結紮左冠狀動脈3分鐘。通過切斷結紮圈套進行再灌注。在10分鐘的再灌注期間評估室性心動過速(VT)和室性纖維顫動(VF)的總的持續時間。
化合物(C-4)的結果顯示於表11中，並且化合物(B-1)的結果顯示於表12中。數據以均數±S.D.表示。用Welch’st檢驗進行統計學分析。P值＜0.05認為有顯著意義。化合物(C-4) 表11

#；與溶媒比較P＜0.05表12

*；與溶媒比較P＜0.01如表11和12所示，化合物(C-4)和所述化合物(B-1)二者均顯著減少由局部缺血再灌注引起的室性心動過速。製劑實施例需要注意的是以下製劑實例1到9僅僅是說明，並不意味著限制本發明的範圍。術語「活性成分」意指由所述式(I)表示的化合物、其前藥、它們的藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物。製劑實施例1採用以下成分製備硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)活性成分250澱粉，乾燥的200硬脂酸鎂10總計460mg製劑實施例2採用以下成分製備片劑劑量(mg/片)活性成分250微晶纖維素 400熱解法二氧化矽 10硬脂酸 5總計665mg將所述成分混合併壓製成片劑，每片重665mg。製劑實施例3製備含有以下成分的氣霧劑溶液
重量活性成分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷) 74.00總計 100.00將所述活性化合物與乙醇混合，並將該混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至-30℃並移入到充填裝置中。然後將所需要的量灌入到不鏽鋼容器中並用剩下的所述拋射劑稀釋。然後將閥安裝到所述容器上。製劑實施例4如下製備片劑，每片含60mg活性成分。活性成分 60mg澱粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液) 4mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總計 150mg將所述活性成分、澱粉和纖維素經45號目U.S.篩過篩並充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所生成的粉末混合，然後將該混合物經14號目U.S.篩過篩。將如此產生的顆粒在50℃乾燥，並經18號目U.S.篩過篩。然後將先前經60號目U.S.篩過篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到所述顆粒中，混合後將其在製片機上壓制，獲得每片重量為150mg的片劑。製劑實施例5如下製備膠囊，每粒含80mg活性成分活性成分 80mg澱粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成分、澱粉、纖維素和硬脂酸鎂混合，經45號目U.S.篩過篩，並以200mg的量填充入硬明膠膠囊中。製劑實施例6如下製備栓劑，每粒含225mg活性成分活性成分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計 2225mg將所述活性成分經60號目U.S.篩過篩並混懸於先前用最小需要的熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物倒入標明為2g容量的栓劑模具中並使其冷卻。製劑實施例7如下製備懸浮劑，每5ml劑量含50mg活性成分活性成分 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量色素 適量加純水至總量 5ml將所述活性成分經45號目U.S.篩濾過，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成滑潤的糊劑。將苯甲酸溶液、調味劑和色素用部分水稀釋並在攪拌下加入。然後加入足量的水至所需體積。製劑實施例8如下製備靜脈用製劑活性成分 100mg等滲鹽水 1000ml上述成分的溶液通常以每分鐘1ml的速率靜脈給予患者。製劑實施例9如下製備凍幹製劑的組合物(在1小瓶中)活性成分 127mg檸檬酸三鈉二水合物36mg甘露醇180mg
將上述物質溶於注射用水中，使活性成分的濃度為10mg/g。在-40℃進行3小時的初級冷凍步驟，在-10℃進行10小時的熱處理步驟，並且在-40℃進行3小時的再次冷凍步驟。然後，在0℃10Pa下進行60小時的初級乾燥步驟，並在60℃4Pa下進行5小時的二次乾燥步驟。由此獲得所述凍幹製劑。
工業應用發現具有cPLA2抑制活性的所述組合物對治療或預防心律失常是有用的。
權利要求
1.一種含有作為活性成分的cPLA2抑制劑的用於治療或預防心律失常的組合物。
2.一種含有作為活性成分的由式(I)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物的治療或預防心律失常的組合物 其中R1是氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、與非芳族烴環或非芳族雜環稠合的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基羰基或任選取代的雜芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氫原子、低級烷基、C3-C8環烷基低級烷基或芳烷基)或鍵；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整數)、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氫原子或低級烷基，並且r是0到3的整數)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氫原子或低級烷基，s是0到3的整數)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氫原子或低級烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氫原子、低級烷基或醯基)、亞烷基、亞烯基或鍵；X2是任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基、雜環-二基、-C≡C-或鍵；X3是亞烷基、亞烯基或鍵；A、B和E各自獨立為氧原子或硫原子；D是氫原子或羥基低級烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或鍵；m是0到3的整數；n是1到3的整數；Y2是氫原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的環烷基、任選取代的低級環烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的氨基；虛線(---)表示存在或不存在鍵；波浪線(～)表示D至E的順式或反式構型。
3.一種含有作為活性成分的由式(II)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物的治療或預防心律失常的組合物 其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虛線(---)和波浪線(～)如上述所定義。Y3表示下列結構式 或 其中R2和R3都是氫原子或一個是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的環烷基，而另一個是氫原子或低級烷基；R4、R5、G環、J環和L環各自獨立是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烷基或環烯基；虛線(---)表示存在或不存在鍵；p是0到2的整數。
4.權利要求3的用於治療或預防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(III)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(～)如上述所定義。
5.權利要求3的用於治療或預防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪線(～)如上述所定義。
6.權利要求3的用於治療或預防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的由式(V)表示的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物 其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪線(～)如上述所定義。
7.權利要求3-6中任何一項的治療或預防心律失常的組合物，它含有作為活性成分的化合物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其水合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定義)，X3是鍵，R1是任選取代的芳烷基，Y3由下式表示 其中R5為任選取代的芳基。
8.權利要求1-7中任何一項的組合物，其中所述心律失常發生在局部缺血再灌注後。
9.權利要求1的cPLA2抑制劑或權利要求2-7中任何一項的化合物在製備用於治療心律失常的藥用組合物中的用途。
10.一種治療哺乳動物，包括人類的心律失常的方法，該方法包括給予所述哺乳動物藥學上有效量的權利要求1的cPLA2抑制劑或權利要求2-7中任何一項的化合物。
全文摘要
心律失常的預防劑或治療劑，它含有作為活性成分的cPLA
文檔編號A61K31/427GK1411379SQ00817321
公開日2003年4月16日 申請日期2000年10月16日 優先權日1999年10月22日
發明者瀨野薰, 堀洋三 申請人:鹽野義製藥株式會社