降低眼壓的11，15-二醯基前列腺素及其製備方法
2023-10-07 19:11:29 1
專利名稱：降低眼壓的11，15-二醯基前列腺素及其製備方法
技術領域：
本發明涉及降低或維持眼壓的組合物和方法，及其製備方法。更具體地說，降低或維持眼壓的方法和組合物包括放用眼睛可接受載體中含有11，15-二醯基前列腺素的組合物。
本發明的方法和組合物特別適用於治療青光眼，這種眼病的特點是眼壓升高。根據其病因，已把青光眼歸類為原發性的或繼發性的兩類。例如，成年人的原發性青光眼和先天性青光眼可以是慢性開角型或是急性或慢性閉角型。繼發性青光眼起因於已有的眼疾，例如眼色素層炎、眼腫脹或擴展性白內障。
原發性青光眼的潛在病因還不清楚，眼球內壓的升高是由於眼房水流梗阻之故。就慢性開角青光眼而言，前房及其解剖學結構看來是正常的，但是眼房水引流受阻。就急性和慢性閉角青光眼而言，前房是淺的，濾光角變狹，虹膜可在入口處阻塞至鞏膜的靜脈竇，瞳孔的擴大可使虹膜向前推靠該角，或者可產生瞳孔阻滯，因而促使急性發作。前房狹角的雙眼易感染各種嚴重程度的急性閉角青光眼。
任何幹涉眼房水從後房流入前房和然後再流入鞏膜的靜脈竇均可引起繼發性青光眼，前房部分的炎症阻止由虹膜膨起引起綜合虹膜後粘連的眼房水排洩，並且滲出液堵塞引流系統。其它常見的病因是眼腫脹，擴展性白內障，中心視網膜靜脈閉塞，手術過程損傷眼睛和眼內出血。
綜合考慮各種類型，在40歲以上的患者中青光眼發病率約2%，在視力進一步迅速衰減之前，可維持幾年無症狀狀態，在這些情況下並不需要手術，通常治療青光眼所選擇的藥是局部用β-腎上腺素能受體拮抗劑。
已知某些二十酸酯，特別是前列腺素C-1酯具有降低眼壓的作用，然而，降低眼壓的前列腺素一般具有下述缺點誘發各種嚴重和持久的結膜充血，刺痛，異物感覺，以及存在對某些有利眼睛載體的可溶性問題。
本發明涉及公知的用藥學上可接受賦形劑配製的前列腺素以及那些前列腺素對眼的用途。本發明具有許多優於現有技術的優點，包括延長活性持續時間和減少上述不希望的副作用。
本發明的一個方面是提供治療高眼壓的方法，該方法包括將治療高眼壓的有效量式1化合物11，15-二醯基前列腺素或其藥學上可接受鹽施用於眼睛，所述式1如下
式中虛線鍵表示可呈順式或反式構型的雙鍵，或單鍵;R1是OH或＝0;A是OH或OR1，其中R1是低級烷基;兩個R基團各自為含1至20個碳原子的飽和或不飽和無環烴，或為-(CH2)nR2，其中n是0-10，R2是脂族環或芳族環或雜芳環。
本發明的另一方面是提供降低眼壓的眼睛可接受的組合物，它包括至少一種上述11，15-二醯基前列腺素，配製在眼睛可接受的賦形劑中，局部用於眼睛表面。當按正常治療程序給藥時，這樣一種賦形劑對眼睛沒有有害的或不適當的作用。
下文結合實例和權利要求詳細介紹最佳實施例，將使本發明的進一步特徵和優點更顯而易見。
業已發現當某些前列腺素局部用於人和其它哺乳動物的眼睛時，會使眼壓降低，雖然精確的機理尚不清楚，看來前列原素能加速眼房水的流出，使眼睛恢復到正常眼壓或低壓狀態。但是，前列腺素的局部應用一般會產生副作用，例如結膜充血，刺痛和異物感，這些從令人討厭到不能接受的程度取決於具體的病人和產生足夠的壓力調節作用的必需劑量。本發明的一個方面是提供治療高眼壓的方法，該方法包括將式1化合物施用於眼睛。業已進一步發現這些11，15-二醯基PGF2d衍生物在活性程度和持續時間方面均比PGF2d更有效。此外，用包括這些11，15-二醯基化合物的製劑治療的去物顯著地減輕了這些不利的副作用，值得注意的是減輕眼表面充血。
就上述說明及下文所提供的，波紋線連接表示α構型或β構型，在碳原子5和6(C-5)之間、碳原子13和14(C-13)之間及碳原子17和18(C-17)之間鍵上的虛線表示可以呈順式或反式構型的單鍵或雙鍵。如果在C-5、C-13或C-17處採用兩條實線，即表示具體的相對於雙鍵的構型。位於C-9和C-11和C-15採用的陰影線表示α構型。如果表示β構型，則在這三個位置中的兩處應採用三角實線。
天然PGF2d的立體化學結構包括α構型的C-9、C-11和C-15的羥基。但是在本發明的組合物中，還設想具有β構型的C-9或C-13或C-15位羥基的二醯基前列腺素衍生物。
適用於本發膽的11，15-二醯基前列腺素可包括在11和15位上的所有類型的醯基取代基。如式1中兩個R基團可以是具有1至20個碳原子的脂族無環烴，優選的是每個R基團具有1至10個碳原子，最好是每個R基團都相同並且是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或其異構體。優選的異構體是異丁醯、異戊醯和新戊醯異構體。
此外，每個R基團可包括環的成分，具體地說，每一個R基團可以是(CH2)nR2，式中n是0-10，R2是飽和或不飽和環，優選的是具有3至7個碳原子的飽和環，或是芳環或雜芳環，在雜芳環情況下，優選的是具有5至7個個碳原子，並且具有氧、氮或硫原子，優選的n是0-4。
在本文提供的所有結構式中，與環戊烷環連接的斷裂線表示α構型的取代基，與環戊烷連接的粗實線表示β構型的取代基。例如，9β-PGF化合物除C-9位羥基呈β構型之外，其結構與上述PGFd化合物相同，而且，羥基與C-15碳原子的斷裂線連接表示α構型;因此，在C-15羥基具有epi構型的化合物被稱為15β，如果不表示β構型，則假定該構型為α構型。
具有下述結構的化合物是本發明的優選化合物
這組優選化合物中最優選的化合物是式中兩個R基團相同並且是-CH3，-(CH2)3CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，-CH2C(CH3)3或-C(CH3)3的化合物。
當A是-OH時，該酸可轉化為鹽O-X+，式中X+是任一種藥學上可接受鹽的陽離子成分。用本文公開的任一種具有能形成這類鹽的化合物均可以製備藥學上可接受的鹽，特別是本文公開的在C1有羧酸基團的前列腺烷酸類似物。藥學上可接受的鹽是任意一種能保持本發明化合物活性的鹽，而且對給藥對象以及給藥部位不會產生有害的或不希望的作用。
藥學上可接受的酸成鹽可從有機或無機鹼衍生得到，這種鹽可以是一價或多價離子，特別有意義的無機離子是鈉、鉀、鈣、鎂和鋅。有機銨鹽可用例如一、二和三烷基胺或乙醇胺的胺類製備，這類鹽還可用咖啡鹼、三甲醇氨基甲烷和同類分子製備。
前列腺素衍生物的最佳濃度隨各種因素而改變，例如所要求的應用次數、持續作用的時間、不利的副作用的程度和涉及載體化學性質的條件。一般來說，該濃度約為0.0001%至1%，優選為0.001%至0.1%(重量)，其餘的則是藥物上可以接受的載體。
下述實施例說明產生上述11，15-二醯基化合物的醯化反應，或者這些方法在有機化學合成領域中是公知的。
通過下述實施例的描述可更充分理解本發明。所有溫度以0℃表示。
實施例111，15-二新戊醯PGF2d的製備將新戊醯氨(37μl，0.3mmol)在攪拌下加到PGF2d甲酯(38.8mg，0.105mmol)的吡啶冷(0℃)溶液中，該無色混合物(分離出一些固體)於0℃攪拌20分鐘，然後在0℃下保存過夜(18小時)，減壓蒸發溶劑和揮發物，殘餘物分配在10%檸檬酸和乙酸乙酯之間，分離出水層，用乙酸乙酯提取(3×7ml)，合併有機層，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥，除去溶劑，得到60.7mg無色油，用鹼膠層析(用15-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到11，15-二新戊醯PGF2d甲酯(Rf0.33，用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.35-5.55(4H，m)，5.19(1H，brq，J＝6Hz)，4.75-4.81(1H，m)，4.13-4.20(1H，m)，3.68(3H，s)，1.2-2.65(20H，m)，1.17and1.18(9H each，s)and0.87(3H，變形 t，J＝6Hz).
將上述實施例得到的產物置於0.83M氫氧化鋰(0.2ml，0.166mmol)和四氫呋喃(0.3ml)的兩相混合物中，於25℃強烈攪拌22小時，該混合物冷卻至0℃，用10%檸檬酸酸化，用乙酸乙酯提取(4×6ml)，該有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到45mg粗產物，經閃層析(矽膠，用30-40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)得到11，15二新戊醯PGF2d，無色油，Rf0.43，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.3-5.6(4H，m)，5.20(1H，brq，J＝6Hz)，4.79(1H，m)，4.18(1H，t，J＝5Hz)，2.0-2.6(12H，m)，2.3(2H，t，J＝7Hz)，1.2-1.8(6H，m)，1.18(18H，2Xs)and0.86ppm(3H，變形t，J＝6Hz).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.6，178.2，132.5，131.5，130.0，128.9，78.3，73.6，71.7，50.7，48.9，40.5，38.6，38.4，34.2，33.0，31.3，26.9，26.8，26.2，24.8，24.5，24.2，22.2and13.7ppm.
1R(neat)2500-3600，2930，2860，1700，1470，1455，1390，1280，1160，1030and965cm-1MS(Cl，NH3)m/z540(M+NH4，6.3%)，438(19)，421(10)336(13)，319(100)，301(55)，275(8)and191(6).
HRMScalcd for C30H54O7N540.3908;found540.3900.
按同樣方法製備11，15-二異丁醯基，11，15-二異戊醯基和11，15-二(叔丁基乙醯基)PGF2d化合物。11，15-二異丁醯基PGF2d。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.3-5.6(4H，m)，5.22(1H，變形q，J＝6Hz)，4.8-4.9(1H，m)，4.17(1H，t，J＝4.5Hz)，2.0-2.6(8H，m)，1.2-1.8(14H，m)，1.1-1.16(12H，重疊雙峰)and0.86ppm(3H，變形t，J＝6Hz).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.0，177.2，177.0，132.7，131.4，130.0，128.9，78.3，73.8，71.8，50.9，49.1，40.7，34.3，34.1，33.8，32.8，31.3，26.2，24.8，24.6，22.3，18.8，18.7，18.6，18.5and13.7ppm.
實施例2降低兔子眼壓的療效按實施例1或2的方法製備了試驗量的幾種11，15-二醯基PGF2d化合物，把所得到的11，15-二醯基PGF2d化合物以多種量加到多山梨酸載體中，產生0.01-0.1%各種酯的溶液。受試兔每8個一組，取每種溶液約1滴滴入兔子眼表面，在剛給藥時及給藥後2、3、4、6、8、10小時時，用扁平呼吸氣量測定器(由Digilab製造的Model 30 RT)測量眼壓。試驗結果列於下表。
表 1前列腺素給藥後按預定時間測量眼壓降低(HR)化合物 前列腺素劑量% 時間(小時)眼壓降低(mm Hg)2 3 4 6 8 10PGF2α-1-異丙基 0.01% - - 1.3 5.823.522.92酯 0.1% - - 3.219.7210.1210.0211，15-二異丁醯 0.01% 2.1 6.926.924.12- -PGF2α0.1% - - 3.2 12.9212.2210.711.0% - - - 11.0211.4214.2211，15-二異戊醯 0.01% - - 2.6 5.423.623.12PGF2α0.1% - - 1.2 13.9212.0213.0211，15-二新戊醯 0.01% - - 1.8 6.126.925.02PGF2α0.1% - - - 6.7210.5210.02出現眼表面充血的動物的百分數2 3 4 6 8 10PGF2α-1-異丙基 0.01% 100 100 100 100 100 100ester 0.1% 100 100 100 100 100 87.511，15-二異丁醯 0.01% 12 0 0 0 - -PGF2α0.1% 100 - 100 100 100 87.51.0% 100 - 100 100 100 67
11，15-二異戊醯 0.01% 100 - 100 100 75 0PGF2α0.1% 37 - 67 67 0 011，15-二異新戊醯 0.01% 100 100 100 100 37.5 62.5PGF2α0.1% 100 100 100 100 100 1001-p＜0.05;2-p＜0.01.
雖然已根據幾個優選實施例公開了本發明，但這些實施例是用來說明本發明而非限制本發明的。對本領域普通技術人員來說是顯而易見的其它實施例也屬於本發明範圍內。當然，本發明範圍僅適於限定權利要求書。
權利要求
1.一種降低眼壓的眼可接受組合物的製備方法，該方法包括將至少一種式1化合物或其藥學上可接受鹽與藥學上可接受賦形劑配製成組合物，所述式1如下
式中虛線鍵表示可呈順式或反式構型的雙鍵，或單鍵；R1是-OH或=O；A是-OH或-OR1，其中R1是低級烷基；兩個R基團各自為含1至20個碳原子的飽和或不飽和無環烴，或為-(CH2)nR2，其中n是0-10，R2是脂族環或芳族環或雜芳環。
2.一種降低眼壓的眼可接受化合物的製備方法，所述化合物結構式如下
式中虛線鍵表示可呈順式或反式構型的雙鍵，或單鍵;R1是-OH或＝O;A是-OH，或-OR1，其中R1是低級烷基;兩個R基團各自為含1至20個碳原子的飽或不飽和無環烴，或為-(CH2)nR2，其中n是0-10，R2是含3至7個碳原子的脂族環或芳族環或雜芳環。
3.按權利要求2的方法，其中所述化合物的R1是-OH。
4.按權利要求3的方法，其中所述化合物的兩個R基團是相同的，它們是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，或其異構體。
5.按權利要求4的方法，其中所述化合物的C-5和C-13鍵分別是順式和反式雙鍵，C-17鍵是單鍵，化學結構式如下
6.按權利要求5的方法，其中所述化合物的C-9、C-11和C-15取代基呈α構型，化學結構式如下
7.按權利要求6的方法，其中所述化合物是每個R基團為-CH3的二乙醯基化合物。
8.按權利要求6的方法，其中所述化合物是R基團為-CH(CH3)2的二異丁醯化合物。
9.按權利要求6的方法，其中所述化合物是R基團為-CH2CH(CH3)2的二異戊醯化合物。
10.按權利要求6的方法，其中所述化合物是R基團為-C(CH3)3的二新戊醯化合物。
11.按權利要求6的方法，其中所述化合物的R基團為-CH2C(CH3)3的二(叔丁基乙醯基)化合物。
12.按權利要求2的方法，其中所述化合物的R1是＝0，C-15和C-13鍵分別是順式和反式雙鍵，C-17鍵是單鍵，C-9、C-11和C-15取代基呈α構型，化學結構式如下
13.按權利要求12的方法，其中所述化合物的兩個R基團是相同的，並且是甲基、乙基、丁基、戊基或其異構體。
14.按權利要求2的方法，其中所述化合物的C-15和C-17鍵是單鍵，C-13鍵是順式雙鍵，C-9、C-11、C-15取代基呈α構型，化學結構式如下
15.按權利要求14的方法，其中所述化合物的兩個R基團是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或其異構體。
16.按權利要求2的方法，其中所述化合物的C-5是順式雙鍵，C-13是反式雙鍵，C-17是順式雙鍵，C-9、C-11和C-15取代基呈α構型，化學結構式如下
17.按權利要求16的方法，其中所述化合物的兩個R基團是相同的，並且是甲基，乙基，丙基，丁基，或戊基，或其異構體。
18.按權利要求17的方法，其中所述化合物的兩個R基團是-CH3，-(CH2)3CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH2C(CH3)3或-C(CH3)3。
全文摘要
本文介紹了降低眼壓的化合物及其製備方法和用途。
文檔編號A61K31/557GK1048980SQ9010655
公開日1991年2月6日 申請日期1990年7月27日 優先權日1989年7月27日
發明者陳銘輝, 戴維·弗雷德裡克·伍德沃德 申請人:阿勒根公司