噁唑烷酮－喹啉雜化物抗生素用於治療炭疽和其它感染的用途的製作方法

2023-10-07 21:57:49 2

專利名稱：噁唑烷酮－喹啉雜化物抗生素用於治療炭疽和其它感染的用途的製作方法
技術領域：
本發明描述了化合物用於治療炭疽和其它感染的用途，在所述化合物中喹諾酮和噁唑烷酮(oxazolidinone)藥效團通過在生理條件下穩定的連接基而化學性地被連接在一起。
炭疽是由產芽孢桿菌炭疽桿菌(Bacillus anthracis)引起的急性感染性疾病。炭疽最常發生於野生和馴養的低等脊椎動物(牛、綿羊、山羊、駱駝、羚羊及其它草食動物)中，但當人接觸感染的動物或感染動物的組織時炭疽也可發生在人中。炭疽的病原體炭疽桿菌是大的革蘭氏陽性不動產芽孢桿菌。炭疽桿菌的三個致病因子是水腫毒素、致死毒素和莢膜抗原。人炭疽有三種主要的臨床類型皮膚炭疽、呼吸道炭疽和胃腸道炭疽。如果不治療，所有類型的炭疽都可引起敗血症和死亡。由於認為炭疽是可用於生物戰的潛在活性劑，近來炭疽已成為相當的興趣所在。
本發明提供式(I)的化合物用於治療炭疽和其它感染的用途或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或製劑 其中A是直接鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亞雜環烷基、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞芳基、雜亞芳基、亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基或者是這些原子或基團中的兩個或多個的組合；L選自以下基團 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；Z是C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基或C1-4亞雜烷基，其中所有基團都可以被一個或多個羥基或氨基取代；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基，其中所有基團都可以被一、二或更多個滷素原子如F或Cl取代；R4是雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe；
R8是C1-6雜烷基或雜芳基烷基。
應理解，本申請的式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以具有互變異構形式，其在下面的描述中可能只具體提及或描述一種，它們可以具有不同的幾何異構體(它們通常被表示為順式/反式異構體，或者更通常被表示為(E)和(Z)異構體)或者作為一個或多個手性碳原子的結果的不同旋光異構體(它們通常在順序或R/S系統下命名)。此外，一些化合物可以表現出同質多晶。所有這些互變異構形式、幾何或旋光異構體(以及外消旋物和非對映異構體)和同質多晶形式都包括在本發明中。
術語烷基指含有1-10，優選1-6個碳原子的飽和或不飽和(即烯基和炔基)直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何烷基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語烯基和炔基指含有2-10，優選2-6個碳原子的不飽和直鏈或支鏈烷基(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵，烯基優選具有一或兩個雙鍵，而炔基優選具有一或兩個三鍵)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、正戊烯基、丁烯基、異戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定義的任何烯基或炔基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語雜烷基指本文中定義的烷基，其中一個或多個碳原子被氧、氮、磷或硫原子替代，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或異丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基團之一。術語雜烷基進一步指衍生自羧酸或羧酸醯胺的基團如乙醯基、丙醯基、乙醯氧基、丙醯氧基、乙醯氨基或丙醯氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧基亞氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文定義的雜烷基可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
術語環烷基指具有一、二或更多個環，具有3-14個碳環原子，優選5或6-10個碳環原子的飽和或部分不飽和(具有一、二或更多個雙鍵和/或三鍵)環狀基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫化萘、環戊烯基或環己-2-烯基。本文定義的任何環烷基均可以被一、二或更多個取代基例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基、氰化物或其中R7是氫的式-OR7的基團、其中R9是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基而其中R10是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基的式PO3R92或SO3R10的基團或帶有至少一個OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基團的雜烷基取代。
術語雜環烷基指本文定義的環烷基，其中一、二或更多個碳環原子被一、二或更多個氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基團替代，例如哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基(piperazino)基團，優選這種基團含有1或2個氮原子。
術語芳基指具有5-14個碳環原子，優選5或6-10個碳環原子的具有一、二或更多個環的芳環基，例如苯基或萘基。本文定義的任何芳基均可以被一、二或更多個取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、雜烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
術語雜芳基指本文定義的芳基，其中一、二或更多個環碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子替代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
術語芳基烷基、烷基芳基和雜芳基烷基、雜烷基芳基指同時或分別包含芳基、雜芳基以及烷基和/或雜烷基和/或環烷基和/或雜環烷基的基團。
本發明優選的實施方案是用於治療炭疽的式(I)的化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或製劑，其中A是鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞芳基、雜亞芳基、亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基或者是這些原子或基團中的兩個或多個的組合；L是 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R4是雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe。
本發明優選和/或有利的實施方案是從屬權利要求的主題。
優選式(I)的化合物，其中R1是H或NH2(特別是H)。
進一步優選式(I)的化合物，其中R2是H或F(特別是F)。
更優選式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環烷基、苯基或吡啶基。所有這些基團均可以被一、二或更多個氟原子或氨基取代。
更優選式(I)的化合物，其中R3是環丙基。
進一步優選式(I)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋。這裡，手性中心的優選立體化學為最終化合物中給出S構型的立體化學。
進一步優選式(I)的化合物，其中R4為式-NHCOCH＝CH芳基、-O雜芳基(特別為-氧雜-3-噁唑基)、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe的基團。
特別優選式(I)的化合物，其中R4為乙醯氨基。
進一步優選式(I)的化合物，其中根據順序命名系統，噁唑烷酮環的C-5的絕對構型是(S)。
更優選式(I)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基或CF3基。
進一步優選式(I)的化合物，其中X是N或CH。
進一步優選式(I)的化合物，其中Y是N或CF(特別是CF)。
進一步優選式(I)的化合物，其中n為0。
進一步優選式(I)的化合物，其中A是鍵。
進一步優選式(I)的化合物，其中A是下式的基團 其中基團B是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；基團D彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的亞雜環烷基，所述亞雜環烷基各自可以被一、二或更多個氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或醯基取代；基團E彼此獨立地是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；基團G彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的亞雜環烷基，所述亞雜環烷基各自可以被一、二或更多個氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或醯基取代；基團K是NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；且m＝1、2、3或4。
更優選式(I)的化合物，其中A是含有2、3或4個雜原子(優選O、N和S)的亞環烷基或烷基亞環烷基，其可以被一、二或更多個氟原子取代，並且氮原子可以被烷基或醯基取代。
進一步優選式(I)的化合物，其中A選自下列基團，其可以進一步被一、二或更多個氟原子取代，或者被可以被一、二或更多個氟原子取代的烷基取代，且其中氨基可以被烷基或醯基取代

更優選式(I)的化合物，其中A是式-V-W-的基團，其中V是直接鍵或式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團，而W是具有4-7個環原子的雜環烷基或具有4-7個環原子且烷基鏈中含有1-4個碳原子的烷基雜環烷基；所有這些基團均可以被1、2、3或4個氟原子、甲基或甲氧基取代。
進一步優選式(I)的化合物，其中A是下式的基團 其中V是式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團；a是0、1、2、3或4；b是0、1、2、3或4；c是0、1、2、3或4且1、2、3或4個氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
更優選本文描述的化合物，其中V是NH、O、S、SO或SO2。
特別優選本文描述的化合物，其中V是O或NH，a是0或1，b是1或2且c是1或2。
更優選本文描述的化合物，其中A是式OCH2Het的基團，其中Het是具有4、5、6或7個環原子的任選取代的亞雜環烷基。
本發明另一個優選的實施方案是式(II)的化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或製劑 其中L選自以下基團 X是CR5或N；Y是CR6或N；Z是C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基或C1-4亞雜烷基，其中所有基團都可以被一個或多個羥基或氨基取代；b是1、2或3；c是1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基，其中所有這些基團均可以被一、二或更多個滷素原子如F或Cl取代；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe；R7是氫、式PO3R92或SO3R10的基團或帶有至少一個OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基團的雜烷基，其中R9是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基；R8是C1-6雜烷基或雜芳基烷基。
進一步優選式(II)的化合物，其中R1是H。
進一步優選式(II)的化合物，其中R2是F或H。
更優選式(II)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環烷基、苯基或吡啶基。所有這些基團均可以被一、二或更多個氟原子或氨基取代。
更優選式(II)的化合物，其中R3是環丙基。
進一步優選式(II)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的橋。這裡，手性中心的優選立體化學為最終化合物中給出S構型的立體化學。
更優選式(II)的化合物，其中R7是氫、式PO3H2、SO3R10、PO3R92、CH2OPO3H2或COCH2CH2COOH的基團，其中R9是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或者與其連接的氧一起形成天然胺基酸的酯或其衍生物(例如二甲基甘氨酸(dimethyl aminoglycine))。
進一步優選式(II)的化合物，其中R8為式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O雜芳基(特別為-氧雜-3-噁唑基)、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-CH2NHCOMe的基團。
特別優選式(II)的化合物，其中L具有如下的結構
更優選式(II)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基。
進一步優選式(II)的化合物，其中X是N或CH。
進一步優選式(II)的化合物，其中Y是CH。
進一步優選式(II)的化合物，其中Z是CH2或CH2CH2。
特別優選式(III)的化合物 其中Z是-CH2或-CH2-CH2；X是CH、N或C-OMe且R3是環丙基或X是CR5且R5和R3一起形成式-O-CH2-CH(Me)-的橋，其中手性中心的優選立體化學為最終化合物給出S構型的立體化學且b、c和R7與如上定義相同。
本發明還分別涉及式(I)、(II)或(III)的化合物的藥理學可接受的鹽或溶劑合物和水合物，以及組合物和製劑。本發明描述了生產含有這些化合物的藥學有用的製劑(agent)的方法，以及這些化合物用於生產藥學有用的製劑的用途。
根據本發明的藥物組合物含有至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物作為活性劑，以及任選載體和/或稀釋劑和/或助劑。任選地，根據本發明的藥物組合物也可以含有另外的已知抗生素。
式(I)的足夠鹼性的化合物和式(II)或(III)的化合物的藥理學可接受的鹽的實例為生理學可接受的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽；或者是有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸的鹽。此外，式(I)的足夠酸性的化合物可以形成鹼金屬或鹼土金屬的鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽；銨鹽；或有機鹼鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、膽鹼氫氧化物、甲葡胺、哌啶、嗎啉、三-(2-羥基乙基)胺、賴氨酸或精氨酸鹽，所有這些鹽也是式(II)或(III)的鹽的進一步實例。式(I)、(II)或(III)的化合物可以被溶劑化，尤其是被水合。水合可以發生在製備過程中，或作為最初無水的式(I)、(II)或(III)的化合物的吸溼性的結果而發生。式(I)、(II)或(III)的化合物含有不對稱碳原子，並且可以以非手性化合物、非對映異構體混合物、對映異構體混合物或旋光純化合物存在。
本發明還涉及由式(I)、(II)或(III)的化合物和至少一種藥理學可接受的可以在生理條件下脫去的保護基組成的前藥，所述保護基如本文所定義的烷氧基、芳烷氧基、醯基、醯氧甲基(如新戊醯氧甲基)、2-烷基、2-芳基或2-芳烷氧羰基-2-亞烷基乙基或醯氧基，如乙氧基、苄氧基、乙醯基或乙醯氧基，特別是對於式(I)的化合物，對於羥基(ROH)，為硫酸酯、磷酸酯(ROPO3或ROCH2OPO3)或胺基酸酯。特別優選其中R7是H的式(II)或(III)的化合物的羥基前藥。
如上所述，含有式(I)、(II)或(III)的化合物、它們的溶劑合物、鹽或製劑的治療有效的製劑也包括在本發明的範圍內。一般而言，式(I)、(II)或(III)的化合物將通過使用本領域已知的公知和可接受的模式單獨或與任何其它治療劑組合給予。這種治療有效的製劑可以通過下列途徑之一給予口服，例如以片劑、糖錠劑、包衣片劑、丸劑、半固體劑、軟或硬膠囊劑，例如軟和硬明膠膠囊、水或油溶液、乳劑、混懸劑或糖漿的形式給予，胃腸外，包括靜脈內、肌內和皮下注射，例如以可注射的溶液或懸浮液給予，直腸如栓劑，通過吸入或吹入給予，例如以散劑製劑，以微晶或以噴霧劑(例如液體氣霧劑)給予，經皮，例如經經皮遞送系統(TDS)，如含有活性成分的硬膏劑，或者鼻內。對於這種片劑、丸劑、半固體劑、包衣片劑、糖錠劑和硬膠囊，如明膠膠囊的生產，可以將治療有效的產品與藥學惰性的無機或有機賦形劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、矽膠、澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、乾燥的脫脂乳等混合。對於軟膠囊的生產，可以使用賦形劑如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪、多元醇。對於液體溶液劑、乳劑或混懸劑或糖漿的生產，可以使用例如，水、醇、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂質、磷脂、環糊精、植物油、石油、動物油或合成油作為賦形劑。特別優選為脂質，更優選為磷脂(優選天然來源的；特別優選粒徑在300-350nm之間的)，優選在磷酸鹽緩衝鹽水中(pH＝7-8，優選7.4)。對於栓劑，可以使用，例如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪和多元醇作為賦形劑。對於氣霧劑製劑，可以使用適於該目的的壓縮氣體，例如氧、氮和二氧化碳。藥學有用的製劑還可以含有用於保存、穩定的添加劑，例如UV穩定劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣添加劑和抗氧化劑。
每個患者的每日劑量約為1mg至約4000mg，特別是約50mg-3g通常被本領域技術人員採用，本領域技術人員將理解，劑量也將取決於哺乳動物的年齡、狀況以及被治療或預防的疾病種類。每日劑量可以一次給予，或者可以分成幾次給予。平均一次劑量可以約為50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
本發明還涉及治療哺乳動物、魚類或鳥類的選自如下疾病細菌感染和原蟲感染和與細菌感染或原蟲感染有關的疾病的方法，其包括給予所述哺乳動物、魚類或鳥類含有式(I)、(II)或(III)的化合物和另一種抗生素的組合物，其中所述化合物與另一種抗生素的量一起在治療所述疾病中為治療有效的。在進一步的實施方案中，本發明的化合物可以在給予另一種抗生素之前、同時或之後給予。合適的其它抗生素的實例包括但不限於β-內醯胺類、萬古黴素、氨基糖苷類、喹諾酮類、氯黴素、四環素類和大環內酯類。
如本文所用，除非另外說明，術語「治療」意指逆轉、緩解、抑制該術語適用的疾病或病症的進展或預防其發生。如本文所用，術語「治療」指上面剛剛定義的「治療」的行為。
如本文所用，除非另外說明，術語或短語「感染」、「細菌感染」、「原蟲感染」和「與細菌感染或原蟲感染有關的疾病」包括如下所述與肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他摩拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、鉛黃腸球菌(E casselflavus)、表皮葡萄球菌(S epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化鏈球菌屬(Peptosfreptococcus spp.)感染有關的肺炎、中耳炎、鼻炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、C和G組鏈球菌、白喉桿菌(Corynebacferium diphtheriae)或溶血放線桿菌(Acfinobacillus haemolyticum)感染有關的咽炎、風溼熱和腎小球腎炎；與肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團菌(legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)感染有關的呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)，包括對已知抗菌藥物例如但不限於β-內醯胺類、萬古黴素、氨基糖苷類、喹諾酮類、氯黴素、四環素類和大環內酯類耐受的菌種感染引起的血液和組織感染包括心內膜炎和骨髓炎；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F組鏈球菌(微小菌落鏈球菌(minute colony streptococci))、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、微小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭狀芽孢桿菌屬(Closfridium spp.)或漢氏巴爾通氏體(Bartonellahenselae)感染有關的無併發症的皮膚和軟組織感染和膿腫和產縟熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬或腸道球菌屬感染有關的無併發症的急性尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponema pallidurn)、解脲尿枝原體(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)感染有關的性傳播性疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克症候群)或A、B和C組鏈球菌感染有關的中毒性疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染有關的潰瘍；與回歸熱螺旋體(Borreliarecurrentis)感染有關的全身性發熱症候群；與布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)感染有關的萊姆病；與沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌或利斯特氏菌屬感染有關的結膜炎、角膜炎和淚囊炎(decrocystitis)；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有關的播散性鳥分枝桿菌複合群(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacferium tuberculosis)、麻風分枝桿菌(M.leprae)、副結核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)或龜分枝桿菌(M.chelonei)引起的感染；與空腸彎曲桿菌屬(Campylobacter jejuni)感染有關的胃腸炎；與隱孢子蟲屬(Cryptosporidium spp.)感染有關的腸內原生蟲病；與草綠色鏈球菌感染有關的牙源性感染；與百日咳桿菌(Bordetella pertussis)感染有關的持續性咳嗽，與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或類桿菌屬(Bacteroides spp.)感染有關的氣性壞疽；和與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關的動脈粥樣硬化或心血管疾病。
優選式(I)、(II)或(III)的化合物用於治療由革蘭氏陰性菌如大腸桿菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)及其它腸桿菌科、流感嗜血桿菌、卡他摩拉菌、不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)、嗜麥芽糖寡養單胞菌(stenothrophomonas maltophilia)、淋病奈瑟氏球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria menigitidis)、幽門螺旋桿菌、彎曲桿菌屬、支原體屬(Mycoplasma spp.)和嗜肺軍團菌或革蘭氏陽性菌如蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、炭疽桿菌、肺炎鏈球菌、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、痤瘡棒狀桿菌(Propionibacteriumacne)和單核細胞增生性利斯特菌(Listeria monocytogenes)介導的感染的用途。
以下參照實施例更詳細地描述本發明。這些實施例只是意在舉例說明而不應被解釋對本發明的任何限制。這些實施例根據在WO03032962、WO03031443、US 60/530,822和C.Hubschwerlen等，Med.Chem.2003，11，2313-2319中所述的方法合成。
式(II)和(III)的化合物可以根據以下反應路線來合成
反應條件步驟1CH2Cl2，KOH(50％)，3h，室溫；97％。步驟2H2，Pt/C，20h，室溫；然後Z-Cl，丙酮/水，NaHCO3，12h，室溫，98％。步驟3n-BuLi，-60℃，24h，80％。步驟4MsCl，三乙胺，CH2Cl2；100％。步驟5NaN3，在DMF中，90℃，cat.Bu4NI，5h，90％。步驟6H2，Pd(OH)2，THF，MeOH，24h，然後AcOH，Ac2O，室溫，2h，70％。步驟7DMF，NaH，70℃，12h，75％。步驟8H2，Pd(OH)2，MeOH，THF，24h，室溫，100％。步驟9N-甲基吡咯烷酮，1-環丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘醇-3-羧酸(可商購)，TMS-Cl，Hünig鹼或K2CO3，80℃，5h，80％。
實施例實施例17-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例29-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯(phenalene)-5-羧酸
實施例37-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲醯基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例47-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-1-羧酸 實施例57-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
實施例67-(4-{(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例77-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例89-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3，3a-二氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例97-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基]-哌嗪-1-基}-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
實施例107-(4-{[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例117-{4-[2-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例127-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例137-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例147-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸 實施例157-(3-{4-[5(S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮雜環丁烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例167-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
實施例177-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉羧酸 實施例187-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例197-(4-{5-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
實施例207-(4-{5-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例217-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例221-環丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例237-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例241-環丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸 實施例251-環丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基硫烷基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例261-環丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧代-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例277-(4-{4-[5(S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例287-(4-{4-[5(S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例297-(4-{4-[5(S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
實施例307-(4-{4-[5(S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例317-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯甲醯基}-哌嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例321-環丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-胍基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例337-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯亞硫醯基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例347-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮雜環丁烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3[4-(氮雜環丁烷-3-氧基)-3-氟--苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW323.32，0.31mmol)、73mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、0.066ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，0.51mmol)和0.108ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，0.77mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率55mg，30％。MS570.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝570。
實施例357-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的185mg N-{(5S)-3-[-3-氟-4{3-(S)-(吡咯烷-3-氧基)}-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(337.35，0.55mmol)、141mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.5mmol)、0.126ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，1mmol)和0.209ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，1.5mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。分子量＝584；收率140mg，48％；MS584.5(M+H)+，方法ESI+。
實施例367-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例377-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
實施例387-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例399-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例409-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸
實施例419-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例427-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例439-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸
實施例449-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例459-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基硫烷基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例467-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，0.55mmol)、141mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.5mmol)、0.128ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，1.0mmol)和0.200ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，1.5mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率241mg，81％。MS598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝598。
實施例479-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，0.55mmol)、140mg 9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(MW281.21，0.5mmol)、0.128ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，1.0mmol)和112mg 1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(MW112.18，1.0mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經結晶法純化。收率161mg，52％。MS613.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝613。
實施例489-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例497-[4-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例509-[4-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-哌啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸
實施例517-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例529-(4-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-氮雜環庚烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例537-[4-(2-{4-[(5S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[4-(哌嗪-4-基-乙氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW379.43，0.263mmol)、68mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.239mmol)、0.060ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，0.47mmol)和0.1ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，0.71mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率30mg，20％。MS626.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝626。
實施例549-[4-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例557-[3(R，S)-(2-{4-[(5S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
將於3ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的120mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[4(R，S)-4-(哌嗪-4-基-乙氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW365.40，0.33mmol)、85mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW282.66，0.3mmol)、0.075ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，0.6mmol)和0.127ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，0.9mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，並將殘餘物溶於二氯甲烷中。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，將所得無色固體過濾並乾燥。收率159mg，86％。分子量612。
實施例569-[3-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 實施例577-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的176mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，0.5mmol)、205mg 7-氯-6-氟-1-環丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW409.56，0.5mmol)和0.341ml N-乙基二異丙胺(MW129.25，d＝0.755，2mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法和在乙醇中結晶來純化。收率120mg，40％。MS597.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝597。
實施例587-[3-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例597-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(RS)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，0.284mmol)、115mg 1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW405.14，0.284mmol)和0.097ml N-乙基二異丙胺(MW129.25，d＝0.755，0.57mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法和在乙醇中結晶來純化。收率40mg，23％。MS609.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝609。
實施例607-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-6-氟-1-(4-羥基-苯基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例617-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
實施例627-[4-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例637-(3(S)-{4-[5(S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於15ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的737mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，2.1mmol)、566mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW282.66，2mmol)、0.505ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，4mmol)和0.840ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，6mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱2小時。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，並將殘餘物溶於二氯甲烷中。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發濾液。將殘餘物通過在乙醇和二氯甲烷混合物中結晶來純化。收率972mg，81％。MS598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量598。
實施例647-(3(R)-{4-[5(S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 將於30ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的1.228g N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，3mmol)、1.054g 7-氯-6-氟-1-環丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW409.56，3mmol)和2ml N-乙基二異丙胺(MW129.25，d＝0.755，12mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱2小時。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，並將殘餘物溶於二氯甲烷中。用0.1N HCl和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸乾濾液。將殘餘物溶於溫乙酸乙酯中，濾出晶體(DCl)。將固體在乙醇中結晶。收率728mg，41％。MS597.5(M+H)+，方法ESI+。分子量597。
實施例657-[4-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-亞乙基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 實施例667-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-氮雜環丁烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的179mg N-{(5S)-3-[4-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-3-氟--苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW337.35，0.31mmol)、100mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、0.134ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，1.059mmol)和0.197ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，1.41mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率82mg，40％。MS583.5(M+H)+，方法ESI+。分子量＝584。
實施例677-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
實施例687-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-萘啶-3-羧酸 實施例697-(3(R)-{4-[5(S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-[3-(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)]-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW351.38，0.42mmol)、100mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.35mmol)、0.147ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，1.16mmol)和0.216ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，1.54mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率150mg，60％。MS598.5(M+H)+，方法ESI+。分子量598。
實施例707-[4-(2-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 實施例717-(3-{4-[5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 將於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-{3-(RS)-哌啶-3-氧基}-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}乙醯胺(MW351.38，0.28mmol)、67mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3羧酸(MW282.66，0.23mmol)、0.060ml三甲基氯矽烷(MW108.64，d＝0.859，0.47mmol)和0.10ml三乙胺(MW101.19，d＝0.726，0.71mmol)懸浮液在攪拌下於微波爐中150℃下加熱7分鐘。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，殘餘物經色譜法純化。收率60mg，42％。MS598.5(M+H)+，方法ESI+。
實施例727-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟1(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯在室溫和常壓下攪拌於350ml乙酸乙酯中的34.9g 1-苄氧基-2-氟-4-硝基-苯(WO 03064413)(MW247.28，141mmol)和340mg 5％活性炭載鉑溶液。用HPLC監測反應，20小時後反應結束。用玻璃纖維濾紙過濾催化劑，並減壓下將濾液蒸發至幹。將油狀殘餘物溶於500ml丙酮中，並用250ml飽和碳酸氫鈉溶液和17.5g碳酸氫鈉(MW84.01，208mmol)處理。將混合物冷卻至5℃，滴入26.08g氯甲酸苄酯(MW170.59，152mmol)處理。在室溫下攪拌2小時，並用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)監測反應。蒸發丙酮，用500ml水稀釋殘餘物，並濾出固體。用500ml水洗滌晶體，並乾燥。收率48.05g，95.8％。MS352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟2(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮將於30ml無水四氫呋喃中的17.5g(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(MW351.38，50mmol)的攪拌溶液用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴入於正己烷中的22.8ml 2.3M正丁基鋰(52.5mmol)溶液，並將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。加入7.92g R(-)-縮水甘油基丁酸酯(MW144.17，60mmol)，使反應物暖至室溫。用HPLC監測反應，用飽和氯化銨溶液終止反應，並用100ml乙酸乙酯稀釋。用200ml水和200ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並減壓下蒸發濾液。將殘餘物在200ml 1/1-乙酸乙酯/己烷混合物中結晶。收集固體，在150ml 9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中重結晶。收集無色晶體並乾燥。收率10.4g，65.5％。MS318.1(M+H)+。方法ESI+。
步驟3(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-噁唑烷-2-酮在攪拌和10℃下用4.32g甲磺醯氯(MW114.55，37.82mmol)處理於300ml二氯甲烷中的10g(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(MW317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW101.19，47.26mmol)溶液。將反應物在室溫下攪拌1小時，用TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)監測反應。用100ml水終止反應，並用100ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶於100ml二甲基甲醯胺中，加入5.12g疊氮化鈉(MW65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化銨。將懸浮液在90℃下攪拌過夜。用HPLC監測反應。減壓下蒸發二甲基甲醯胺，將殘餘物溶於200ml二氯甲烷中，依次用100ml水和100ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥二氯甲烷溶液，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘餘物在150ml 1/1乙酸乙酯∶己烷的混合物中結晶。收集晶體得到灰白色固體。收率10.4g，97％。MS343.1(M+H)+-。方法ESI+。
步驟4N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙醯胺在室溫和氫氣下將於400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的10.4g(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW342.33，30.38mmol)和1.5g 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌兩日。用玻璃纖維濾紙濾除催化劑，減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶於100ml乙酸中，用3.72g乙酸酐(MW102.09，36.45mmol)處理。減壓下蒸發溶劑，將殘餘物在1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合物中結晶，得到灰白色固體。收率6.76g，83％。MS269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟54-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯在100℃下將於150ml二甲基甲醯胺中的22.72g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(WO 9803507)(MW247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙醯胺(MW268.246，80mmol)和16.58g碳酸鉀(MW138.20，120mmol)懸浮液攪拌7小時。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測反應。減壓下蒸發二甲基甲醯胺，將殘餘物溶於600ml 9∶1二氯甲烷/甲醇混合物中。用400ml水和400ml鹽水洗滌有機層。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，用250ml乙酸乙酯稀釋濾液。減壓下濃縮混合物至終體積為400ml。將漿狀物在室溫下攪拌過夜。濾出晶體，依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗滌。收率31.65g，76.7％。MS516.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟6N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙醯胺在氫氣下將於310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的31g4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯(MW515.54，60.13mmol)和2.5g 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌4小時。用TLC(乙酸乙酯)監測反應。用300ml甲醇稀釋反應漿狀物，暖至40℃，用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。將濾液濃縮至150ml，用300ml乙酸乙酯稀釋，再濃縮至200ml。加入200ml乙醚，在攪拌下將懸浮液冷卻至0℃。收集固體，乾燥。收率21.6g，94.3％。MS382.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟77-(4-{[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在攪拌下將於1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的71mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、95mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙醯胺(MW381.40，0.25mmol)、102mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和81mg三甲基氯矽烷(MW108.64，0.75mmol)懸浮液在80℃下加熱5小時。用TLC(二氯甲烷∶甲醇9∶1)監測反應。蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，將殘餘物溶於20ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，依次用10ml 0.1N鹽酸水溶液和20ml鹽水洗滌所得溶液。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸發濾液。將殘餘物溶於10ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，用20ml乙酸乙酯稀釋。收集沉澱的固體，得到灰白色固體。減壓下蒸發母液得到第二批產物。收率100mg，64％。MS628.8(M+H)+，626.8(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
實施例737-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦醯氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸
步驟17-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸用138mg二苄基N，N-二異丙基氨基亞磷酸酯(phosphoramidite)(MW345.42，0.4mmol)處理於1ml二氯甲烷中的125mg7-(4-{[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW627.60，0.2mmol)和42mg四唑(MW70.05，0.6mmol)懸浮液。原始懸浮液緩緩變得澄清。將溶液在室溫下攪拌2小時，並用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測。將反應混合物冷卻至0℃，用於二氯甲烷中的0.6ml 0.5M間氯過苯甲酸溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，用20ml二氯甲烷稀釋。有機層依次用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。將漿狀物過濾，減壓下蒸發濾液。殘餘物經矽膠色譜純化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液，得到灰白色固體。收率158mg，89％。MS889.3(M+H)+，887.0(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步驟27-(4-{4-[(5S)-(5-乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦醯氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在室溫和氫氣下將於20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的158mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW887.84，0.177mmol)和20mg 20％活性炭載氫氧化鈀懸浮液攪拌3小時。用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於10ml甲醇中。用20ml水稀釋該溶液，同時有白色固體析出。收集固體，乾燥。收率85mg，68％。MS709.0(M+H)+，706.5(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
實施例747-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟14-{4-[(5S)-(5-乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯與實施例72步驟5相似，通過使於30ml二甲基甲醯胺中的3.83g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(WO 0204462)(MW213.28，18mmol)、4.02g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙醯胺(MW268.246，15mmol)和3.1g碳酸鉀(MW138.20，22.5mmol)反應。收率4.89g，67％。MS482.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟24-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己醯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫和攪拌下用115mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(MW191.70，0.6mmol)處理於2ml二氯甲烷中的96mg4-{4-[5-(5S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，0.2mmol)、195mg Z-Lys(Z)-OH(MW414.46，0.4mmol)和49mg 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，0.4mmol)懸浮液。將反應混合物攪拌過夜。用20ml乙酸乙酯稀釋混合物，有機層依次用10ml 1N鹽酸水溶液、20ml水和20ml鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發濾液至幹。殘餘物經矽膠色譜純化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液，得到無色粘稠油狀物。收率150mg，88％。MS878.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟32，6-二-苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯鹽酸鹽將200mg 4-{4-[5-(5S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己醯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW977.97，0.22mmol)溶于于甲醇中的4ml 1.25M無水鹽酸中。將反應物在40℃下攪拌2小時，減壓下蒸餾除去溶劑，得到灰白色固體。收率178mg，定量。MS778.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟47-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸與實施例72步驟7相似，使用於1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的62mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、178mg 2，6-二-苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[5-(5S)-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯鹽酸鹽(MW814.31，0.22mmol)、90mg三乙胺(MW101.19，0.88mmol)和48mg三甲基氯矽烷(MW108.64，0.44mmol)。收率94mg，42％。MS1025.3(M+H)+，方法ESI+。
步驟57-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸在室溫和氫氣下將於20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的94mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二-苄氧羰基氨基-己醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW1024.05，0.091mmol)和20mg 20％活性炭載氫氧化鈀懸浮液攪拌4小時。用玻璃纖維濾紙濾去催化劑。減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於10ml甲醇中。將溶液用20ml水稀釋，同時有白色固體析出。收集固體，乾燥。收率29mg，43％。MS757.0(M+H)+，755.2，方法ESI+，ESI-。
實施例75琥珀酸單[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯 步驟1琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯與實施例74步驟2相似，在室溫和攪拌下用1.3g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(MW191.70，6.8mmol)處理於10ml二氯甲烷中的825mg 4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基-甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，1.71mmol)、1.07g琥珀酸單苄酯(MW208.21，5.14mmol)和0.63g 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，5.1mmol)。收率820mg，70％。MS673.3(M+H)+，方法ESI+。
步驟2琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯將820mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯(MW671.72，1.23mmol)溶於4ml三氟乙酸中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中，有機層依次用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液和30ml鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，減壓下蒸發濾液。殘餘物經矽膠色譜純化，用含2％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液。收率420mg，60％。MS572.7(M+H)+，方法ESI+。
步驟3琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯與實施例72步驟7相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的113mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.4mmol)、230mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯(MW571.60，0.4mmol)、161mg三乙胺(MW101.19，1.6mmol)和87mg三甲基氯矽烷(MW108.64，0.8mmol)。收率25mg，7.6％。MS819(M+H)+，817.8，方法ESI+，ESI-。
步驟4琥珀酸單[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯與實施例74步驟5相似，使用於20ml 1/1四氫呋喃/甲醇混合物中的22mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-環丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯(MW817.80，0.026mmol)和2mg 20％活性炭載氫氧化鈀。收率16mg，81％。MS729(M+H)+，727(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例767-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 用67.81g 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯複合物(boron diacetate complex)(MW410.57，0.165mol)處理於300ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的60g N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙醯胺(C18H24FN3O5，MW381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二異丙胺(MW129.25，0.157mol)溶液，並將混合物在80℃下攪拌5小時。減壓下蒸發N-甲基-吡咯烷-2-酮，將殘餘物溶於300ml甲醇中。在10℃下向該溶液中鼓入無水氯化氫，持續30分鐘。將該溶液在室溫下攪拌，同時有黃色固體析出。用HPLC監測硼複合物向游離酸的轉化。用300ml乙酸乙酯稀釋混合物。過濾固體，用100ml 8/2乙酸乙酯/甲醇和100ml乙酸乙酯洗滌。將黃色固體乾燥得到86.4g黃色固體。在40℃下，將該固體溶於200ml二甲亞碸中，在攪拌下將該黃色溶液加入1000ml水中。收集黃色固體，用水洗滌，乾燥。收率73g，74.5％。MS627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例777-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 在室溫和攪拌下用於20ml二氯甲烷中的31.8g二苄基二異丙基氨基亞磷酸酯(MW345.42，92.15mmol)溶液處理於700ml二氯甲烷中的35g 7-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(MW626.61，55.85mmol)和6.45g四唑(MW70.05，92.15mmol)懸浮液。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測反應。將反應物攪拌1小時，並在0℃下用200ml 1N鹽酸水溶液和100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物。水層再用200ml二氯甲烷洗滌。合併有機層，濃縮至500ml，在室溫下用13.2ml 70％過氧化氫叔丁基(MW90.12，95mmol)水溶液處理。將反應物攪拌30分鐘，用500ml二氯甲烷稀釋，有機層用200ml 1N鹽酸水溶液和300ml鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶於400ml二氯甲烷中，用400ml正己烷稀釋。將混合物濃縮(300mbar，浴溫40℃)至體積為400ml。將粘稠油狀物輕輕倒出並溶於400ml回流甲醇中。將該溶液減壓下濃縮至300ml，在室溫下攪拌過夜。將漿狀物冷卻至0℃，收集固體。收率27.60g，55.6％。MS888.3(M+H)+，885.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例787-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-膦醯氧基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 將27g 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(二-苄氧基-磷醯氧基)-哌啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(MW886.85，30.44mmol)懸浮於600ml乙腈中，用於乙酸中的53ml 33％無水氫溴酸溶液處理。將該黃色懸浮液用150ml乙酸稀釋並加熱至45℃。用HPLC/MS監測反應，3小時後反應結束。將該粘稠懸浮液在攪拌下加入1.5L水中。收集灰白色晶體，用300ml水、150ml乙醇和150ml乙醚洗滌。將固體懸浮於1.3L水中，用35ml(35mmol)1M氫氧化鈉水溶液處理。固體溶解後，將棕黃色溶液用15g活性炭處理並過濾。用三批200ml 95/5二氯甲烷/甲醇混合物萃取濾液。水層用40ml 1M HCl溶液處理，通過攪拌使產物結晶。收集固體，乾燥。收率17.3g，80.4％。MS609.7(M+H)+，607.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例797-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 與實施例76相似，使用於1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙醯胺(MW381.40，0.3mmol)、127mg 1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二乙醯基硼酸酯(Sakurai，Nobuhiro；Sano，Mitsuharu；Hirayama，Fumihiro；Kuroda，Tsuyoshi；Uemori，Satoru；Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；16；1998；2185-2190)(MW423.137，0.3mmol)和38mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.3mmol)。收率137mg，69.5％。MS658.2(M+H)+，655.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例807-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3羧酸
與實施例76相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙醯胺(MW381.40，0.3mmol)、121mg 1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(WO 03032962)(MW405.15，0.3mmol)和77mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.6mmol)。收率117mg，61.2％。MS639.8(M+H)+，637.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例819-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 在80℃下將於1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的140mg 9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.5mmol)、191mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙醯胺(MW381.40，0.5mmol)和129mg乙基二異丙胺(MW129.25，1mmol)溶液攪拌24小時。減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於甲醇中，用於甲醇中的10ml 1.2M無水鹽酸溶液處理。蒸發甲醇，將殘餘物溶於乙酸乙酯中。收集固體，在二氯甲烷/乙醇混合物中結晶兩次。收率88mg，27％。MS643.7(M+H)+，641.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例827-(3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 步驟11-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯用2.16g碳酸氫鈉(MW84.01，26.28mmol)和2.47g 80％間氯過氧苯甲酸(MW172.57，11.48mmol)處理於5ml二氯甲烷中的3-亞甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(WO 9624593)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。用20ml飽和亞硫酸鈉溶液和45ml二氯甲烷稀釋反應混合物。有機層依次用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層。殘餘物經矽膠色譜(1/1乙酸乙酯/正己烷)純化，得到灰白色固體。收率440mg，57％。MS234.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟23-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸苄酯用83mg氫化鈉處理於2ml二甲基甲醯胺中的420mgN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙醯胺(MW268.246，1.56mmol)溶液。在室溫下將該懸浮液攪拌1小時。加入於1ml DMF中的440mg 1-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(MW233.26，1.88mmol)溶液，將混合物在70℃下攪拌3小時。減壓下蒸發二甲基甲醯胺，殘餘物經矽膠色譜(含1％氨的95/5二氯甲烷/甲醇混合物)純化，得到灰白色粉末。收率630mg，80％。MS502.5(M+H)+，方法ESI+。
步驟3N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺在氫氣下將於20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的660mg3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(MW501.51，1.31mmol)和20mg 10％活性炭載鈀懸浮液攪拌12小時。用玻璃纖維濾紙過濾催化劑，減壓下蒸發濾液，得到無色油狀物。收率400mg，83.2％。MS368.4(M+H)+，方法ESI+。
步驟47-(3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸與實施例72步驟7相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的39mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.24mmol)、99mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW367.38，0.24mmol)、101mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和80mg三甲基氯矽烷(MW108.64，0.75mmol)。收率70mg，46％。MS614.7(M+H)+，612.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例837-(3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸
與實施例76相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的106mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙醯胺(MW367.38，0.29mmol)、119mg(7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯複合物(MW410.57，0.29mmol)和75mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.58mmol)。收率19mg，11％。MS613.5(M+H)+，611.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例847-(3-14-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 與實施例76相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的143mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙醯胺(MW367.38，0.39mmol)、165mg 1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉-羧酸二乙醯基硼酸酯(MW423.137，0.39mmol)和100mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率143mg，57％。MS643.7(M+H)+，641.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例857-(3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3羧酸
與實施例76相似，使用於1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的48mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙醯胺(MW367.38，0.13mmol)、53mg 1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW405.15，0.13mmol)和33mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.26mmol)。收率41mg，50％。MS625.8(M+H)+，623.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例869-(3-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羥基-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-羧酸 與實施例81相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的110mg9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.39mmol)、143mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羥基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW367.38，0.39mmol)和100mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率103mg，42％。MS629.8(M+H)+。方法ESI+。
實施例877-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸 步驟14-亞甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下用於正己烷(2.8mmol)中的1.22ml 2.3M正丁基鋰溶液處理於20ml四氫呋喃中的1g甲基三苯基溴化鏻(MW357.22，2.79mmol)溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，然後在0℃下攪拌1小時。將黃色懸浮液冷卻至-78℃，並用於10ml四氫呋喃中的595mg 4-氧代-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO 2000044376)(MW213.279，2.78mmol)溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。用30ml飽和氯化銨水溶液使反應混合物終止反應，用30ml乙酸乙酯稀釋。有機層依次用30ml水和30ml鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並過濾。減壓下蒸發濾液，殘餘物經矽膠色譜(環己烷∶乙酸乙酯1∶1)純化。收率487mg，83％。NMR(CDCl3)1.35ppm(s，9H，叔丁基)；1.6ppm(m，2H，-CH2-)，2.14ppm(m，2H)，2.33ppm(m，2H)；3.29ppm(m，4H，N-CH2)；4.67ppm(m，2H，乙烯基-CH2)。
步驟21-氧雜-6-氮雜-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯與實施例82步驟1相似，使用於5ml二氯甲烷中的4-亞甲基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW211.307，1.73mmol)、1.16g碳酸氫鈉(MW84.01 13.8mmol)和1.36g 80％間氯過氧苯甲酸(MW 172.57，6.05mmol)。收率250mg，63％。MS228.8(M+H)+，127.8(M-(CH3)3COCO)，方法ESI+。
步驟34-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯與實施例72步驟5相似，使用於150ml二甲基甲醯胺中的247mg 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(MW227.31，1.08mmol)、296mg N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙醯胺(MW268.246，80mmol)和228mg碳酸鉀(MW138.20，1.65mmol)。收率334mg，62％。MS496.8(M+H)+，440.8(M-C(CH3)3+H)+，方法ESI+。
步驟4N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺在35℃下將在於甲醇中的3ml 1.25M無水鹽酸溶液中的334mg4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW495.55，0.674mmol)溶液攪拌四小時。減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於4ml水中，水層用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH 7。蒸發水，將殘餘物溶於30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中。過濾不溶鹽，將濾液蒸發至幹，得到灰白色固體。收率266mg，定量，MS395.8(M+H)+，440.6(M+HCOO-)，方法ESI+，ESI-。
步驟57-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基--氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸與實施例76相似，使用於2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙醯胺(MW395.43)和98mg乙基二異丙胺(MW129.25，0.758mmol)、163mg(7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯複合物(MW410.57，0.397mmol)。收率70mg，28.8％。MS641.7(M+H)+，方法ESI+。
實施例887-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-氮雜環庚烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-羧酸 與實施例72步驟7相似，使用於1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的98mg 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.348mmol)、138mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基-氮雜環庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙醯胺(MW395.43，0.348mmol)、140mg三乙胺(MW101.19，1.39mmol)和113mg三甲基氯矽烷(MW108.64，1.04mmol)。收率150mg，77％。MS642.7(M+H)+，640.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
所測試的化合物針對炭疽桿菌的幾種菌株的MIC低於0.03μg/ml。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或製劑用於治療炭疽的用途 其中A是鍵、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、-O-Z-亞雜環烷基、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞芳基、雜亞芳基、亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞芳基或雜芳基亞烷基或者是這些原子或基團中的兩個或多個的組合；L選自以下基團 X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；Z是C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基或C1-4亞雜烷基，其中所有基團都可以被一個或多個羥基或氨基取代；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或雜烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基，其中所有這些基團均可以被一、二或更多個滷素原子如F或Cl取代；R4是雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或雜芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或雜烷基，或者如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl，R3和R5可以經亞烷基、亞烯基或亞雜烷基連接，或者可以是亞環烷基或亞雜環烷基的一部分；R6是H、F、Cl或OMe；R8是C1-6雜烷基或雜芳基烷基。
2.根據權利要求1的化合物的用途，其中R1是H。
3.根據權利要求1或2的化合物的用途，其中R2是F或H。
4.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6環烷基、苯基或吡啶基，其中所有這些基團均可以被一、二或更多個氟原子或氨基取代。
5.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中R3是環丙基。
6.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的基團。
7.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中R4是乙醯氨基。
8.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中根據順序命名系統，噁唑烷酮環的C-5的絕對構型是(S)。
9.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中X是N或CH。
10.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中Y是CF或CH。
11.根據前述權利要求之任一項的化合物的用途，其中n為0。
12.根據權利要求1-11之任一項的化合物的用途，其中A是下式的基團 其中基團B是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；基團D彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的亞雜環烷基，所述亞雜環烷基各自可以被一、二或更多個氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或醯基取代；基團E彼此獨立地是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；基團G彼此獨立地是具有1、2、3或4個氮原子的任選地anellated的亞雜環烷基，所述亞雜環烷基各自可以被一、二或更多個氟原子取代和/或各自可以在一、二、三或四個氮原子上被烷基或醯基取代；基團K是可以被一、二或更多個氟原子取代的亞烷基、O、S、SO、SO2、SO2NH基或可以被一、二或更多個氟原子取代和/或在任選地存在的氮原子上被烷基或醯基取代的亞雜烷基；且m＝1、2、3或4。
13.根據權利要求1-11之任一項的化合物的用途，其中A是式-V-W-的基團，其中V是直接鍵或式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團，而W是具有4-7個環原子的雜環烷基或具有4-7個環原子且烷基鏈中有1-4個碳原子的烷基雜環烷基；所有這些基團均可以被1、2、3或4個氟原子、甲基或甲氧基取代。
14.根據權利要求1-11之任一項的化合物的用途，其中A是下式的基團 其中V是式NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CH2-、-CO-O-、-(CH2)1-3-O-、-CH＝CH-C(O)-或-NH-CO-O-的基團；a是0、1、2、3或4；b是0、1、2、3或4；c是0、1、2、3或4且1、2、3或4個氫原子可以被F、甲基或甲氧基取代。
15.根據權利要求13或14的化合物的用途，其中V是NH、O、S、SO或SO2。
16.根據權利要求13或14的化合物的用途，其中V是O或NH；a是0或1；b是1或2而c是1或2。
17.根據權利要求1-11之任一項的化合物的用途，其中A選自下列基團，其可以被一、二或更多個氟原子取代，或者被可以被一個或多個氟原子取代的烷基取代，且其中氨基可以被烷基或醯基取代
18.根據權利要求1-6和8-10之任一項的化合物或其藥理學可接受的鹽、溶劑合物、水合物或製劑用於治療炭疽的用途，其中所述化合物由式(II)代表 其中L選自如下基團 b是1、2或3；c是1、2或3；R7是氫、式PO3R92或SO3R10的基團或帶有至少一個OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基團的雜烷基，其中R9是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基，而其中R10是氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基；X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R8和R3與R5之間的可能的連接如上所定義。
19.根據權利要求18的化合物的用途，其中R7是氫或式SO3H、PO3H2、PO3(CH2C6H5)2、CH2OPO3H或COCH2CH2COOH的基團，或者與其連接的氧一起形成天然胺基酸的酯或其衍生物。
20.根據權利要求18或19的化合物的用途，其中R8為式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O雜芳基、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-CH2NHCOMe的基團。
21.根據權利要求18-20之任一項的化合物的用途，其中L是下式的基團
22.根據權利要求18-21之任一項的化合物的用途，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三個氟原子取代的甲氧基。
23.根據權利要求18-22之任一項的化合物的用途，其中Z是CH2或CH2CH2。
24.含有前述權利要求之任一項的化合物和任選載體和/或助劑和/或稀釋劑的藥物組合物用於治療炭疽的用途。
25.含有前述權利要求之任一項的化合物和至少一種藥理學可接受的保護基的前藥用於治療炭疽的用途。
26.前述權利要求之任一項的化合物、藥物組合物或前藥用於生產治療炭疽的藥物的用途。
27.前述權利要求之任一項的化合物、藥物組合物或前藥用於治療感染的用途。
全文摘要
本發明涉及化合物用於治療炭疽及其它感染的用途，在所述化合物中喹諾酮和噁唑烷酮藥效團通過在生理條件下穩定的連接基而化學性地被連接在一起。
文檔編號A61P31/04GK1832746SQ200480018679
公開日2006年9月13日 申請日期2004年4月6日 優先權日2003年4月30日
發明者克裡斯蒂安·胡布施韋爾朗, 讓-呂克·斯派克林, 達尼埃爾·K·貝施林, 漢斯·洛謝, 克裡斯蒂娜·施米特 申請人:莫弗凱姆聯合化學股份公司