用作抗炎、免疫調節及抗增殖藥劑的新化合物的製作方法

2023-10-07 12:54:39 2

專利名稱：用作抗炎、免疫調節及抗增殖藥劑的新化合物的製作方法
說明書本發明涉及可用作抗炎、免疫調節及抗增殖藥劑的新化合物。本發明特別涉及可抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的新化合物、它們的製備方法、含有它們的藥物組合物及它們用於治療和預防疾病的用途，特別是它們在對抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)有優勢的疾病中的用途。
類風溼性關節炎(RA)是一種相當普遍的疾病，尤其是在老年人中。使用常見的藥物例如非甾體抗炎藥治療類風溼性關節炎不能得到令人滿意的效果。鑑於老年人口逐漸增多，特別是在西方發達國家或在日本，因此迫切需要開發治療RA的新藥物。
WO 99/38846和EP 0 646 578公開了報導用於治療RA的化合物。
近來以新活性機理來治療類風溼性關節炎的來氟米特由Aventis公司以商品名ARAVA投入市場[EP 780128，WO 97/34600]。來氟米特具有免疫調節及抗炎特性[EP 217206，DE 2524929]。其活性機理是基於嘧啶生物合成酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制作用。
在體內DHODH可催化細胞繁殖所必須的嘧啶的合成。DHODH的抑制作用可抑制(病態)快速增殖細胞的繁殖，而正常繁殖速度的細胞可從正常代謝細胞得到它們所需要的嘧啶鹼基。對於免疫響應最重要的細胞是淋巴細胞，其利用獨有的嘧啶合成來繁殖，並且對DHODH的抑制作用反應特別敏感。可抑制淋巴細胞繁殖的物質對於治療自身免疫性疾病是非常重要的藥物。
DHODH抑制性來氟米特(ARAVA)是用於治療類風溼性關節炎的此類化合物(來氟米特)中的第一種藥物。另一篇文獻WO 99/45926公開了可作為DHODH抑制劑的化合物。
JP-A-50-121428公開了作為除草劑的N-取代的環戊烯-1，2-二羧酸單醯胺及其合成方法。例如通過使1-環戊烯-1，2-二羧酸酐與4-氯苯胺反應可製得N-(4-氯苯基)-1-環戊烯-1，2-二羧酸單醯胺。
在雜誌Med.Chemistry，1999，Vol.42，第3308-3314頁中公開了新的潛在抗皰疹化合物的有效組合合成和計算篩檢方法。在第3313頁的表3中列出了2-(2，3-二氟苯基氨基甲醯基)-1-環戊烯-1-羧酸、2-(2，6-二氟苯基氨基甲醯基)-1-環戊烯-1-羧酸及2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲醯基)-1-環戊烯-1-羧酸關於IC50和細胞毒性的實驗結果。
DE 3346814和US 4661630公開了羧酸醯胺。這些化合物對於大腦障礙疾病是有用的，並且也具有抗潰瘍、抗哮喘、抗炎及膽固醇不足活性。
EP 0097056、JP 55157547、DE 2851379及DE 2921002中公開了四氫鄰氨甲醯苯甲酸衍生物。
本發明的目的是提供一種可選擇的有效性藥劑，其可用於治療需要DHODH抑制作用的疾病。
由此提出對DHODH、特別是人類DHODH有抑制作用的新一類化合物。
因此本發明涉及通式(I)的化合物及其鹽 其中A是含有五個碳原子的非芳環系，其中環系至少包括一個雙鍵，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環中的一個或多個碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；
R3是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-環烷基、滷素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基或S-環烷基；R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、醯基甲基、(醯氧)烷基、非對稱(醯氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、環烷基或O-環烷基；R8是氫或烷基；E是烷基、環烷基、或單環或多環取代的或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環；Y是氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷基、環烷基、單環或多環取代或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；條件是當環A是含有五個碳原子並且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個雙鍵的未取代碳環時，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除
q＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個或兩個氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
本發明也涉及通式(Ia)的化合物及其鹽 其中A是含有4、6、7或8個碳原子的非芳環系，其中環系至少包括一個雙鍵，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環中的一個或多個碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、環烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環烷基、滷素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環烷基、芳烷基或滷代烷基；R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、醯基甲基、(醯氧)烷基、非對稱(醯氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；
E是烷基、環烷基、或單環或多環取代的或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環；Y是單環或多環取代或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；如果沒有其它說明，烷基優選是1～6個碳原子的線性或帶支鏈烷基，優選的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、t-丁基、異丁基、戊基或己基，最優選的是甲基、乙基、異丙基或t-丁基。除非另有所指，術語「烷基」也包括下面詳細說明的稱為「不飽和烷基」的烷基衍生物。不飽和烷基是指含有一個或多個雙鍵或叄鍵的烷基，優選是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異丙戊基、2-丁二烯基、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯)基、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高級同系物和異構體。
可選擇地在通式(I)或通式(Ia)化合物中的烷基可被一個或多個取代基R』取代，優選被滷素取代。
R』分別是H、-CO2R」、-CONHR」、-CR」O、-SO2NR」、-NR」-CO-滷代烷基、-NO2、-NR」-SO2-滷代烷基、-NR」-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR」-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；
R」分別是氫、滷代烷基、羥烷基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環烷基是指含有3～8個碳原子的非芳環系，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，X按如上所定義的。
烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的。
烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的。
羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的。
滷代烷基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；優選為CF3。
滷代烷氧基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；優選為OCF3。
羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的。
烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的。
氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的。
滷素是指氯、溴、氟或碘，優選為氟。
芳基優選是指含有5～15個碳原子的芳基，特別是指苯基。可選擇地，芳基可被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的，優選被滷代烷氧基取代。
芳烷基是指被1～3個優選為1個芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的。
雜芳基是指至少含有一個雜原子如O、N、S的5-或6-員雜環。雜環可以和其它環稠合。例如雜環可以選自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-1，2，4-噁二唑基、5-1，2，4-噁二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、3-1，2，5-噻二唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-1，2，5-噻二唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯並-[b]-呋喃基、苯並[b]噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉，或者優選的是3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基。可選擇地，雜環基可被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的。
E可選擇地包括被一個或多個取代基R』取代的烷基，其中烷基按如上所定義的；或可選擇地被一個或多個取代基R』取代的環烷基；如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基；或碳環芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、蒽基，特別是1-蒽基、2-蒽基；及雜環芳基，如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基-、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基及5-噁唑基。E也包括稠多芳環系，如9H-噻噸-10，10-二氧化物，其中碳環芳環或雜芳環與一個或多個雜芳環稠合。
本發明也提供一種藥物組合物，其含有通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，該通式(I)化合物包括權利要求1所放棄的化合物，可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，並含有藥物可接受的稀釋液或其載體。
本文所用的術語「生理功能衍生物」指本身不具藥物活性但是可在體內即在以此化合物給藥的受試者體內轉化成藥物活性形式的化合物。生理功能衍生物的例子是諸如本發明下面所公開的那些前藥。
另一方面，本發明也提供一種治療或預防疾病的方法，其中對抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)有優勢，該方法包括將有效量的通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽或其生理功能衍生物給藥。
本發明也涉及通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽或其生理功能衍生物在製備用於預防和治療疾病的藥物中的用途，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
此外，本發明提供製備本發明化合物的方法，如所需要的通式(I)或通式(Ia)的醯胺。
合成通式(I)或通式(Ia)醯胺的第一種方法包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應的步驟。
本發明製備通式(I)或通式(Ia)化合物的第二種方法包括使通式(IV)的胺和通式(V)或通式(Va)的芳基硼酸(HO)2B-E-[Dm-(CHR3)n]q-Y反應的步驟[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
本發明製備通式(I)或通式(Ia)化合物的第三種方法包括使通式(VI)的滷素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反應的步驟[N.E.Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。Q是滷素，如氯、溴、氟或碘，優選為溴。

本發明製備通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]化合物的第四種方法包括使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反應的步驟[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
在通式(I)的化合物中，非芳環系A含有五個碳原子。在通式(Ia)的化合物中，非芳環系A含有4、6、7或8個碳原子，優選為6個碳原子。如通式(I)或通式(Ia)所示，環系A至少包括一個位於CZ1和CZ2-取代基之間的雙鍵。在優選實施方案中，本發明的化合物僅含有這種雙鍵。在兩個或多個雙鍵的情況下，這些雙鍵不是共軛的。在環系A中的一個或多個碳原子可被基團X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2。在一個優選實施方案中，一個碳原子被基團X＝S或X＝O取代。在更優選的實施方案中，沒有碳原子被基團X取代。
在其它優選實施方案中，在通式(I)的化合物中，A是1-環戊烯基-1，2-、2，5-二氫-噻吩基-3，4-、2，5-二氫-呋喃基-3，4-、2，5-二氫-1H-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-甲基-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-乙基-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-乙醯基-吡咯基-3，4-、2，5-二氫-1-甲基-磺醯基-吡咯基-3，4-。
在其它優選實施方案中，在通式(Ia)的化合物中，A是1-環丁烯基-1，2-、1-環己烯基-1，2-、1-環庚烯基-1，2-或1-環辛烯基-1，2-。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D是O、S、SO2、NR4或CH2。當m＝1時，D優選是S或更優選是O。
在其它優選實施方案中，在通式(I)的化合物中，m和q是0，Y是氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷基、環烷基或E，優選是F、CF3、OCF3，是可選擇地被一個或多個取代基R』取代的苯基，更優選是可選擇地被一個或多個F、Cl、甲氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R1分別是H、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基或烷基，R1優選是H。
在通式(I)的化合物中，R2是H、OR6或NHR7，優選是OH或OR6。
在通式(Ia)的化合物中，R2是H或OR6，優選是OH或OR6。
在優選實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R6是苯甲醯氧甲基、異丁醯氧甲基、4-氨基丁醯氧甲基、丁醯氧甲基、1-(丁醯氧)乙基、1-(丁醯氧)-2，2-二甲丙基、1-二乙基膦醯氧乙基、2-(2-甲氧乙氧)-氧醯氧甲基、p-氨基苯甲醯甲基、煙醯氧甲基、新戊醯氧甲基、戊二醯氧甲基、[2-(2-甲氧乙氧)乙氧]-乙醯氧甲基、2-(嗎啉基-4)-乙基、1-二乙基膦醯氧甲基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R3是H、烷基、環烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環烷基、滷素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、滷代烷基、羥烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環烷基、芳烷基，優選為H。
在通式(I)或通式(Ia)中，R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
在通式(I)或通式(Ia)中，R8是氫或烷基，優選是H或甲基。
在通式(I)或通式(Ia)中，Z1和Z2各自分別是O、S或NR5，優選二者都是O。
在通式(I)中，Y是氫、滷素、烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取的E、取代或未取代的O-E、取代或未取代的O-烷芳基、取代或未取代的O-芳烷基，在所述取代的情況下，優選烷基-、環烷基-、芳基的一個或多個氫原子被滷素取代。Y也可以是
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p按如上所定義的。優選的Y是E，更優選地Y是可選擇的取代苯基。
在通式(Ia)中，Y是E，優選地Y是可選擇的取代苯基。
在通式(I)或通式(Ia)中，E是可選擇地被一個或多個取代基R』取代的烷基或環烷基，或者E是單環或多環取代的或未取代的環系，該環系至少含有一個芳環並可含有一個或多個選自S、O、N、NR4、SO或SO2的基團X。在優選實施方案中，E是單環芳環，或是芳二環，或是三環環系，或是環烷基。在環系中的碳原子被取代的情況下，優選一個、兩個或三個碳原子被如上所定義的基團X取代。
在通式(I)或通式(Ia)中，優選地E是可選擇地被一個或多個取代基R』取代的苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。
在本發明的優選實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，E是可選擇地被一個或多個取代基R』取代的苯基，或是可選擇地被一個或多個取代基R』取代的環烷基。
在通式(I)或通式(Ia)中，優選的取代基R』是硝基、滷素、烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷基或芳基，更優選地R』是Br、F、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
在通式(I)或通式(Ia)中，優選的雜芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基或噁唑基。
在本發明特別優選的實施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳環非芳環系，Y是H或F，E是或者未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳環非芳環系，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環非芳環系。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環非芳環系。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳環非芳環系。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環系，其中一個碳原子被O取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環系，其中一個碳原子被O取代，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被O取代。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被O取代。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被O取代。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環系，其中一個碳原子被S取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳環系，其中一個碳原子被S取代，E和Y分別是取代或者未取代的亞苯基和苯基。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，R3是H(這樣n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被S取代。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被S取代。
在本發明另一個特別優選的實施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(這樣m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳環系，其中一個碳原子被S取代。
在通式(I)中，q是0～10，優選q是0、1或2。如果q是1並且n是0或1，那麼D優選是O(這樣m＝1)並且r＝1。
本發明優選的化合物是2-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(二苯甲基-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苄氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-硝基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(10，10-二氧代-9，10-二氫-10λ6-噻噸基-2-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟-甲氧基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-戊酸、4-(3-氟-苄基氨基甲醯基)-2-甲基-戊酸；2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯磺醯基)-苯基氨基甲醯基]-戊酸、2-[N』-(聯苯基-4-羰基)-肼基羰基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-苯氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、3-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-丙烯酸、2-苯基氨基甲醯基-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(甲基-苯基-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-吡啶-2-羧酸、2-(2-乙氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、6-硝基-N-(4-三氟-甲基-苯基)-鄰氨甲醯苯甲酸、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、3-[(2-羧基-環戊烯基-1-羰基)-氨基]-5-硝基-苯甲酸、2-(3-甲基磺醯基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-對苯二甲酸、4-[(2-羧基-環戊烯基-1-羰基)-氨基]-鄰苯二甲酸、2-(4-乙醯氨基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-乙醯基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氨基-5-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4-三氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，5-四氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-五氟苯基氨基甲醯基-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，6-四氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，4，6-三氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，6-二氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3-二氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環丙烷甲酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-吡嗪-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-5，6-二氫-[1，4]二噻烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]-5-庚烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-異煙酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-環丁烷-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(嘧啶基-2-氨磺醯基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-甲基-異噁唑基-3-氨磺醯基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-苄氧基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯磺醯基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5，6-二氫-4H-環戊烷[c]吡咯-1，3-二酮、2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-庚基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯乙烯基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-m-甲苯磺醯基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6，2』，3』，4』，5』，6』-壬氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基氨基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-環己烷羧酸、6-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-環己烯-3-羧酸、2-(2』-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-氯-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-氯-聯苯基-3-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』，4』-二氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-乙氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』，4』-二甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』，4』-二甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-苯氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-苯基-氨基甲醯基-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩-2-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯並呋喃基-2-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯並[b]噻吩基-2-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩基-3-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-噻吩基-3-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-2-氟-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯並呋喃基-2-2-氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯並[b]噻吩基-2-2-氟-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氟-苄基氨磺醯基)-苯基氨基甲醯基[-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-乙氧基-3-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙氧基-3-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3』，4』-二-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2』，4』-二-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4』-苯氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙醯基-3-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-環戊烯基-1-羰基)-氨基]-4』-苯氧基-聯苯基-3-羧酸甲酯、4-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、2-(3』-氰基-3-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-3』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4』-苯氧基-聯苯基4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4』-苯氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-2-三氟甲基-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲氧基-3-三氟甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-3』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-氰基-3-氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-氰基-3-三氟甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲基磺醯基-3-三氟甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-苯氧基-3-三氟甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-氰基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲氧基-2-甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲基-4』-苯氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-氰基-2-甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，3』-二氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-吡啶基-3-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-3-甲基-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-氰基-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4-吡啶基-3-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-吡啶基-3-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4』-甲基磺醯基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-甲基磺醯基-2-甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-環戊烯基-1-羰基)-氨基]-聯苯基-3-羧酸甲酯、4-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲醯基)-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、4-(2』-氯-聯苯基-4-氨基甲醯基)-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、2-[(聯苯基-2-甲基)-氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-苄基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[(聯苯基-4-甲基)-氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4』-(2-羧基環戊烯基-1-羰基氨基)-3，3』-二-甲氧基聯苯基-4-氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、4-(3，5-二氟-3』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-2，5-二氫-呋喃-3-羧酸、4-[3，5-二溴-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-2，5-二氫-噻吩-3-羧酸、環戊1-烯基-1，2-二羧酸單-聯苯基-4-酯、2-(4-苄氧基-3-氯-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氟-苄氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-苯基-環丙基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基-丁基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、12-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄基氧)-苯基氨基甲醯基-環戊烯基-1-羧酸、2-(聯苯基-4-甲基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4』-氟-3，3』-二甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，4』-三氟-3』-甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-氟-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，2』-二甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-氯-3-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-3』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-氟-3-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，2』，4』-三甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙氧基-3-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，3』-二甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-甲氧基-3-三氟甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-甲氧基-3-甲基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氯-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-氯-3，5-二甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-氟-苯氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基甲醯基]-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-乙氧基-3，5-二氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3』-乙氧基-3，5--二氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-3』-三氟甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，2』-三氟-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2』，4』-二甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(2』-甲氧基-3-硝基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2』-甲氧基-聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸。
本發明所用的通式(I)或通式(Ia)的化合物可和無機或有機酸或鹼形成鹽。例如，此類鹽的例子是鹼金屬鹽或銨鹽，特別是鈉和鉀鹽。
通式(I)或通式(Ia)的化合物可通過各種方法製得，包括在JP-A-50-121428中所述的方法。在本發明方法的優選實施方案中使用下面的兩個合成方法。
方法1第一步從R.N.Mc Donald and R.R.Reitz，J.Org.Chem.37，(1972)2418-2422所公開的相應的α，α』-二溴烷二羧酸製得環烯-1，2-二羧酸。環戊烯-1，2-二羧酸也可從大量的庚二酸製得[D.C.Owsley und J.J.Bloomfield，Org.Prep.Proc.Int.3，(1971)61-70；R.Willsttter，J.Chem.Soc.(1926)，655-663]。
通常可通過氰化合成來合成在環系中或環系上取代的二羧酸[ShWu-Jiüan Lee et.al.，Bull.Inst.Chem.Academia Sinica Number 40，(1993)，1-10 or B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.13，1948，123-133；and B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.12，1947，328-332；L.A.Paquette et.al.，J.Org.Chem.Soc.97，(1975)，6124-6134]。
然後通過將二羧酸與醋酸酐反應使其轉化成相應的酸酐[P.Singhand S.M.Weinreb，Tetrahedron 32，(1976)，2379-2380]。
在V.A.Montero at al.，J.Org.Chem.54，(1989)，3664-3667；P.tenHaken，J.Heterocycl.Chem.7，(1970)，1211-1213；K.Alder，H.Holzrichter，J.Lieb.Annalen d.Chem.524，(1936)，145-180；K.Alder，E.Windemuth，J.Lieb.Annalen d.Chem.543，(1940)，56-78；and W.Flaig，J.Lieb.Annalen d.Chem.568，(1950)，1-33中公開了製備通式(II)的不同酸酐的其它方法。
然後這些酸酐與通式(I)或通式(Ia)所需要的醯胺相對應的胺反應。通過使用在J.V.de Julian Ortiz et al.，J.Med.Chem.42，(1999)，3308中公開的反應條件(實施例中的設計路線A)或通過使用4-二甲基氨基吡啶(實施例中的設計路線B)可實現此反應。
方法2通式(I)或通式(Ia)的醯胺也可通過使通式(IV)的胺和通式(V)的芳基硼酸反應而合成[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
通常通過鈀偶聯可合成二芳胺[G.W.Kabalka et al.，Chem.Commun.，(2001)，775；A.Demeter，Tetrahedron Lett.38；(1997)，5219-5222；V.Snieckus，Chem.Commun.22，(1999)，2259-2260]。
方法3通式(I)或通式(Ia)的醯胺也可通過使通式(VI)的滷素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反應而合成[N.E. Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。
方法4通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]的化合物可通過使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反應而合成[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
本發明的化合物可用於各種人類或動物疾病中，優選是人類疾病，其中嘧啶新陳代謝的抑制作用是有益的。此類疾病是-纖維症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關節病，特別是關節病-各種形式的風溼病-急性免疫障礙或紊亂，如敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克綜合症、急性呼吸困難綜合症、中風、再灌注損傷、CNS損傷、嚴重形式的敏感症、移植物抗宿主和宿主抗移植物反應、alzheimer病或pyresis病、心血管再狹窄、慢性肺炎、矽肺病、肺肉瘤、骨吸收病。這些免疫障礙也包括免疫體系所需要的調節和抑制。
-所有類型的自體免疫病，特別是類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、多發性硬化症、胰島素相關糖尿病、非胰島素相關糖尿病、紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、Morbus Crohn、發炎性腸疾病及其它慢性炎症、慢性痢疾；-皮膚病，如牛皮癬-進行性視網膜萎縮症-所有感染，包括機會感染。
本發明的化合物及由此製得的藥物通常可用於治療細胞增殖紊亂、治療或預防免疫性疾病或病症(例如炎症、神經免疫性疾病、自體免疫性疾病等)。
本發明的化合物也可用於開發免疫調節和抗炎藥物，或者更普遍地用於治療疾病，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
本發明的化合物也可用於治療由惡性細胞增殖引起的疾病，如各種形式的血液癌和固形癌。因此本發明的化合物及由此製得的藥物通常可用於調節細胞活性、細胞增殖、細胞存活、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及細胞死亡或引起全身性新陳代謝變化，如糖、脂質或蛋白質新陳代謝的變化。它們也可用於加強細胞發育，包括在例如由毒劑、輻射、免疫治療、發育缺陷、營養不良、吸收不良、免疫失調、貧血症等引起的細胞缺失或破壞後血細胞的繁殖和發育(預血細胞生成作用)，或者可對組織發育和退化提供治療控制，及對細胞、組織維護和血細胞自我平衡提供治療性變體。
這些疾病和病症包括但不限於癌症，如血液癌(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或固形瘤(例如胸部、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、胰腺、大腦、子宮、盲腸、頭和頸、卵巢、惡性黑素瘤、星細胞瘤、小細胞肺癌、神經膠質瘤、基底和鱗狀細胞癌、肉瘤如卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和骨肉瘤)，涉及T-細胞障礙的治療，如再生障礙性貧血和DiGeorge綜合症、Graves』病。
此前發現來氟米特可抑制HCMV在細胞培養中的複製。在發達國家中眼皰疹是感染性失明最普通的原因。僅在美國每年就約有50,000病例，其中90％是原發感染復發症。抗病毒藥和皮質類固醇可治療復發症。另一種皰疹病毒細胞巨化病毒是需要幫助患者的視網膜損傷和失明最普通的原因。本發明的化合物可單獨使用或與其它的抗病毒藥如Ganciclovir和Foscarnet混合使用以治療此類疾病。
本發明的化合物也可用於治療由人類及動物中的原生動物感染所引起的疾病。此類獸或人類病原原生動物優選是Apicomplexa(頂復門)或Sarcomastigophora(肉足鞭毛門)的細胞內活性寄生蟲，特別是錐體蟲、瘧原蟲、利什曼蟲、巴貝西蟲、泰氏梨形蟲、隱孢子蟲、Sacrocystida、變形蟲、雙孢子球蟲和毛滴蟲。這些活性物質或相應的藥物特別適於治療由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引起的Malaria tropica、由間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)或卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)引起的Malariatertiana、由三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)引起的Malaria quartana。它們也適於治療由弓漿蟲(Toxoplasma gondii)引起的弓形體病、例如由貝氏孢子球蟲(Isospora belli)引起的球蟲病、由豬人肉孢子蟲(Sarcocystissuihominis)引起的腸內肉孢子蟲病、由痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的痢疾、由隱孢子蟲(Cryptosporidium Parvum)引起的隱包子蟲病、由Trypanosoma cruzi引起的Chargas』病、由Trypanosoma bruceirhodesiense或gambiense引起的昏睡病、皮膚和內臟及其它形式的利什曼病。它們也適於治療受獸類病原原生動物感染的動物，例如Theileria parva這種病原體引起的牛東海岸熱(bovine East coast fever)、Trypanosomacongolense congolense或Trypanosoma vivax vivax、Trypanosoma bruceibrucei這種病原體在非洲引起的那加那牛病(Nagana)、Trypanosoma bruceievansi引起的Surra、Babesia bigemina這種病原體在牛和水牛中引起的德克薩斯牛瘟(Texas fever)、Babesia bovis這種病原體引起的歐洲牛巴貝西蟲病(european bovine Babesiosi)和狗、貓、綿羊的巴貝西蟲病(Babesiosi)、Sarcocystis ovicanis和ovifelis病原體在統籌兼顧、牛、豬中引起的Sarcocystiosis、Cryptosporidia病原體中和鳥中引起的隱孢子蟲病(Cryptosporidioses)、Eimeria和Isospora屬病原體在兔、牛、綿羊、山羊、豬、鳥中特別是在小雞和火雞中引起的球蟲病(Coccidiosis)。本發明化合物的用途特別優選用於治療Coccidiosis或Malaria感染，或用於製備治療這些疾病的藥物或飼料。這種治療可是預防性或治療性的。本發明的化合物在治療瘧疾時可以和其它的抗瘧疾藥物混合使用。
本發明的化合物還可用於病毒感染或例如由Pneumocystis Carinii引起的其它感染。
通式(I)或通式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽能夠以其本身作為藥物、與另一種化合物的混合物、或允許腸內或腸胃外使用並且除了通常藥物無害的賦形劑和添加劑外至少還含有一種有效劑量的通式(I)或通式(Ia)的化合物或其鹽作為活性成分的藥物製劑形式給藥至動物，優選是哺乳動物，特別是人類、狗和小雞。通式(I)或通式(Ia)的化合物也能以其鹽的形式給藥，其可通過使各自化合物與生理可接受的酸和鹼反應而得到。
藥物可以口服給藥，例如以藥丸、片劑、包衣片、糖衣片、硬或軟凝膠膠囊、溶液、糖漿、乳劑或懸浮液、或氣溶膠混合物的形式給藥。然而也可直腸給藥，例如以栓劑形式，或腸胃外給藥，例如以注射劑或浸劑形式，或皮膚給藥，例如以油膏、藥膏或酊劑形式。
除了通式(I)或通式(Ia)的活性化合物外，藥物組合物還可包括習慣上通用的惰性載體材料或賦形劑。從而藥物組合物也可包括添加劑，例如填充物、增充劑、分解劑、粘合劑、滑動劑、潤溼劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、緩衝物及其它溶劑或增溶劑或可實現保存作用的試劑、及用於改變滲透壓的鹽、塗層劑或抗氧化劑。其也可包括兩種或更多種通式(I)或通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽及其它治療活性物質。
這樣本發明的化合物能夠僅以一種物質的形式或與其它活性化合物組合的形式使用，例如與已公知的用於治療前述疾病的藥物混合，從而在後者的情況下，觀察到有利的附加增強作用。給藥至人體的適宜量是5～500mg。
為製備藥物製劑，可使用藥物上惰性的無機或有機賦形劑。為製備藥丸、片劑、包衣片、硬凝膠膠囊，可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用於軟凝膠膠囊和栓劑中的賦形劑例如是脂肪、石蠟、半固態和液態多元醇、天然或硬化油等。用於製備溶液和糖漿的適合賦形劑例如是水、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、多元醇等。用於製備注射溶液的適合賦形劑例如是水、醇、甘油、多元醇或蔬菜油。
劑量可在大範圍內變化並需適於每個個體病例的個體病症。對於上述用途而言，適宜的劑量根據給藥方式、欲治療的特定疾病及所需要的效果而變化。然而一般而言，以每千克動物體重約1～100mg的劑量可得到令人滿意的結果，優選是1～50mg/kg。對於較大哺乳動物例如人類適合的劑量為約10mg～3g/天，可適宜一次給藥、以每天2～4次的分劑量給藥或以連續釋放形式給藥。
一般而言，在本發明優選的給藥形式口服給藥的情況下，對於每個人類個體適宜的日劑量約為10mg～5000mg，優選為50～500mg。在以其它形式給藥的情況下，日劑量是在相似的範圍內。
通式(I)或通式(Ia)的化合物也可用作前體(前藥)形式或適宜的變化形式，其可在體內釋放活性化合物。諸如優選實施方案的R6那樣的前體可例如通過用酯基掩蔽自由酸基而製得，然後其在體內反轉成自由酸基[F.W.Sum et.al.Bioorg. Med.Chem.Lett.9(1999)，1921-1926；AdaRephaeli et.al.Drug Development Research 50(2000)379-391；H.Ishikawa，Current Med.Chem.6(1999)，575-597]。此外諸如優選實施方案的R5那樣的前體可例如通過用羥基掩蔽脒而製得，然後其在體內反轉成自由脒[R.M.Scarborough，J.Med.Chem.43，19，(2000)，3454-3473]。
通過下面的非限制性實施例、表1和

圖1進一步闡明本發明。
圖1表明以100μM濃度使用的2-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸引起的人類淋巴細胞增殖的下降。
下面的實施例表明本發明化合物的合成實施例，並驗證它們的DHODH抑制作用。
實施例1.通式(I)的化合物的合成通過合成路線(A)或路線(B)得到通式(I)的化合物。胺是從Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Grünwalder Weg 30，D-82041 Deisenhofen，Maybridge，plc Trevillet，Tintangel，Cornwall PL34 OHW，England購得，或通過常規方法合成二芳胺。
4-氨基苯基苄基醚的合成攪拌p-硝基苯酚(5mmol)、NaOH(7.5mmol)、水(10ml)、異丙醇(10ml)、CH2Cl2(15ml)、Et3N+CH2PhCl-(1.4mmol)和苄基氯(5.8mmol)的混合物2天。分離出下層，用Na2CO3溶液洗滌，然後用水洗滌，蒸發至幹，產率60％。在60-70℃的溫度下攪拌回流Fe粉(1.3g)、水(3ml)、AcOH(0.25ml)、NH4Cl(0.08g)、乙醇(5ml)、硝基化合物(5.2mmol)的混合物2小時。過濾掉鐵氧化物沉澱，用30ml乙醇洗滌。將混合液體蒸發至幹。殘餘物用水稀釋，過濾，用水洗滌，在＜70℃的溫度下乾燥，從CCl4和正己烷中重沉澱。產率50％。
二芳胺合成的常規方法常規方法I在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和水(1ml)的混合物中溶解芳基溴(100mg，1eq)、芳基或雜芳基硼酸(1.2eq，0.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.03eq)、碳酸銫(1.5eq)。攪拌下將混合物回流16h。然後將混合物冷至室溫。分離水相和有機相後，用EtOAc洗滌水相，濃縮有機相，然後用製備性薄層色譜(Merck，20×20cm，矽膠60 F254，1mm)純化，洗脫液為(正己烷EtOAc，82)。
常規方法II在正丁醇(1eq)中研磨芳基硼酸(2.5eq)、鈀黑(0.25eq)、氟化鉀(6.5eq)、4-碘苯胺(1eq)，並攪拌回流8小時。過濾反應混合物，真空除溶劑，用矽膠色譜純化殘餘物，洗脫液為己烷EtOAc(7∶3)。
通式(I)化合物合成的常規方法合成路線(A)將相應胺(1eq)的溶液緩慢地加到60℃二羧酸(1eq)的甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時，然後冷至室溫並過濾。用2M HCl洗滌沉澱，然後用乙醇∶水(1∶1)重結晶。用HPLC-質譜法表徵由此得到的醯胺。合成路線(B)將相應胺(1eq)的幹二氯甲烷溶液緩慢地加到室溫二羧酸酐(1eq)和4-二甲基氨基吡啶(1eq)的幹二氯甲烷溶液中。16小時後，真空蒸發濃縮混合物。殘餘物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。得到的殘餘物是相應的醯胺，並用HPLC-質譜法表徵。
合成路線(C)將相應胺(1eq)的幹二氯甲烷溶液緩慢地加到室溫二羧酸酐(1eq)的幹二氯甲烷溶液中。16小時後，真空濃縮混合物。得到的殘餘物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。得到的殘餘物是相應的醯胺，並用HPLC-質譜法表徵。
按如上所述的方法A和方法B合成了化合物1和化合物2。按照方法C合成了化合物13到化合物52。按照方法B合成了所有其它的化合物。
實施例(化合物1)(合成路線A)將117mg(0.5mmol)4-苄氧基苯胺的1ml甲苯溶液緩慢地加到60℃69mg(0.5mmol)5，6-二氫-4H-環戊烷並[c]呋喃1，3-二酮的2ml甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時，然後冷至室溫並過濾。用2M HCl洗滌沉澱，然後用乙醇/水(1∶1)重結晶，製得產品158mg(85％)。(化合物2)(合成路線A)將8.6g(51mmol)聯苯基-4-胺的50ml甲苯溶液緩慢地加到60℃7.0g(51mmol)5，6-二氫-4H-環戊烷並[c]呋喃1，3-二酮的50ml甲苯溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時，然後冷至室溫並過濾。用2M HCl洗滌沉澱，然後用乙醇/水(1∶1)重結晶，製得產品14g(91％)。(化合物47)(合成路線C)將2，5-二氫呋喃-3，4-二羧酸(1eq)溶解在幹二氯甲烷中，然後加入醋酸酐(10eq)。室溫攪拌混合物15小時。真空除溶劑。向固體產物中加入苯胺(1eq)，並用幹二氯甲烷溶解。室溫攪拌混合物15小時。真空除溶劑，產物用乙醇/水(1∶1)結晶，產率75-90％。
(化合物49)(合成路線C)按照合成路線C合成4-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-2，5-二氫噻吩-3-羧酸(1eq)，並和3-氯過氧化苯甲酸(10eq)溶解在二氯甲烷。室溫攪拌混合物5小時。分離溶劑後，產物用乙醇/水(1∶1)結晶，產率51％。
2，5-二氫噻吩-3，4-二酸酐的合成將4-氧代四氫噻吩-3-羧酸甲酯(4g，25mmol)的甲醇溶液(7ml)冷至0℃，並向其中加入氰化鉀(1.68g，30mmol)的水溶液(10ml)。用乙酸(1.5ml，25mmol)酸化混合物，並在0℃下攪拌混合物8小時。然後用H3PO4酸化混合物，用鹽水(50ml)稀釋，再用CH2Cl2(4×30ml)萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，濃縮得到4-氰基-四氫噻吩-3-羧酸甲酯，產率75％。
在乙酸(10ml)和濃HCl(15ml)的混合物中回流4-氰基-四氫噻吩-3-羧酸甲酯(3.5g，18.7mmol)20小時。溶液用水(50ml)稀釋，然後用活性碳淨化。過濾反應混合物，減壓濃縮。殘餘物用水(30ml)溶解，再次濃縮。用丙酮研磨固體殘餘物，用氯化銨過濾，真空濃縮，製得3-羥基-四氫噻吩3，4-二羧酸4-甲酯，產率80％。
回流3-羥基-四氫噻吩-3，4-羧酸4-甲酯(2.87g，14.9mmol)的醋酸酐(20ml)溶液4h。過濾反應混合物，減壓濃縮。用Na2SO4乾燥，真空濃縮。用苯重結晶固體產物，製得2，5-二氫噻吩-3，4-二酸酐，產率26％。2，5-二氫呋喃3，4-二羧酸的合成在甲苯中將2.3g(0.1mol)的鈉研磨成粉，用75ml乙醚取代溶劑。在攪拌下將11ml(0.1mol)乙醇酸甲酯加到混合物中直到氫氣釋放終止。將10ml(0.12mol)經蒸餾的丙烯酸甲酯的50ml DMSO溶液加到蒸餾乙醚後剩餘的幹鈉衍生物中，同時使反應保持在4℃的溫度。15分鐘後，室溫下再攪拌溶液30-40分鐘，然後加入4℃的含水H2SO4，用乙醚萃取。用飽和NaCl溶液洗滌有機層，用Na2SO4乾燥，然後減壓蒸餾除乙醚，製得4.5g(31％)4-氧代-四氫呋喃3-羧酸甲酯。
攪拌下向4℃3.9g(60mmol)KCN的5.5ml水溶液中加入2.9g(20mmol)4-氧代-四氫呋喃3-羧酸甲酯的乙醚(26ml)溶液。將3.5ml H2SO4(18N)加到鹽的沉澱物中，並攪拌16小時。然後分離有機溶液，用苯洗滌鹽兩次，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，製得4-氰基-四氫呋喃3-羧酸甲酯。
將4-氰基-四氫呋喃3-羧酸甲酯溶解在4.9ml吡啶中，在4℃的溫度下在氮氣下於90分鐘內用4.4ml(60mmol)SOCl2處理。將生成的溶液加熱至室溫，攪拌6小時，然後加入40ml 4℃的水，再用苯萃取。將萃取混合物乾燥，真空濃縮，製得4-氰基-2，5-二氫呋喃3-羧酸甲酯，產率90％。
在6ml濃HCl中回流1.1g 4-氰基-2，5-二氫呋喃3-羧酸甲酯3小時。溶液在5℃下過夜。然後過濾掉沉澱(0.55g)，真空蒸發水溶液，殘餘物用EtOAc處理。乾燥有機溶液，真空蒸發，製得0.4g沉澱。用矽膠純化沉澱混合物，製得2，5-二氫呋喃-3，4-二羧酸(0，8g)。
1a.通式(Ia)化合物的合成按照方法B所述的合成化合物11。
2.DHODH活性的抑制作用分析標準分析混合物含有50μM Decyclo ubichinone、100μM二氫乳清酸、60μM 2，6-二氯靛酚及20mU DHODH。所用重組酶的體積活度是30U/ml。在30℃下在50mM TrisHCl(150mM KCl 0.1％Triton X-100，pH 8.0)中以最終1ml的體積進行測量。混合組分，通過加入二氫乳清酸啟動反應。然後利用分光光度法測量2分鐘內在600nm處的吸收減少來跟蹤反應過程。
在標準分析中用其它可變化量的抑制劑進行抑制性研究。為測定IC50值(達到50％抑制作用時所需要的抑制劑濃度)，至少應用五種不同的抑制劑濃度。
用Prof.M.Lffler，Marburg，Germany[M.Lffler，Chem.Biol.Interact.124，(2000)，61-76]提供的重組人及重組大鼠的DHODH進行這些研究。
作為參照使用來氟米特A77-1726(化合物12)的活性新陳代謝[Jckelet.al.Biochemical Pharmacology 56(1998)，1053-1060]。
抑制分析的結果表明在下面的表1中。從IC50值的對比可看出，本發明所用的化合物與來氟米特的活性新陳代謝相比不僅對人類酶具有可比較或更好的抑制活性，而且對人類酶具有較高的特異性。























3.人類T-細胞增殖分析從當地紅十字會得到健康捐贈者的血沉棕黃層，根據製造商推薦的協議利用AccuspinTMSystem-Histopaque-1077(Sigma)從這些人體中分離出單核細胞(MNC)。將細胞以5×104或1×105細胞/孔的密度接種於96孔平底培養板中，孔中含有用10％的胎牛血清、2mM L-穀氨醯胺和青黴素/鏈黴素補充的RPMI 1640。用1μg/ml植物凝集素(PHA，Sigma)或20nMPMA(佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯)/10μM離子黴素(Calbiochem)激活細胞，並培養最終體積為100μl的測試化合物48小時。根據製造商提供的淋巴細胞分析協議使用CellTiter 96Aqueous單溶液細胞增殖分析(Promega)測定增殖。
2-(聯苯基-4-氨基甲醯基)-環戊烯基-1-羧酸(100μM)可引起人類淋巴細胞增殖下降40％，表明此化合物在體內對DHODH有抑制作用(參見圖1)。
權利要求
1.一種通式(I)的化合物及其鹽 其中A是含有五個碳原子的非芳環系，其中環系至少包括一個雙鍵，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環中的一個或多個碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；R3是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-環烷基、滷素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基或S-環烷基；R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、醯基甲基、(醯氧)烷基、非對稱(醯氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、環烷基或O-環烷基；R8是氫或烷基；E是烷基、環烷基、或單環或多環取代的或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環；Y是氫、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷基、環烷基、單環或多環取代或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指飽和或未飽和的烷基，其可選擇地被一個或多個取代基R』取代；R』分別是H、-NO2、-CO2R」、-CONHR」、-CR」O、-SO2NR」、-NR」-CO-滷代烷基、-NR」-SO2-滷代烷基、-NR」-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR」-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；R」分別是氫、滷代烷基、羥烷基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環烷基是指含有3～8個碳原子的非芳環系，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，X按如上所定義的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的；羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的；滷代烷基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；滷代烷氧基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的；氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的；滷素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15個碳原子的芳基，可選擇地其被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的；芳烷基是指被1～3個芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的；雜芳基是指至少含有一個選自O、N、S的雜原子的5-或6-員雜環，其可以和其它環稠合，可選擇地其可被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的；條件是當環A是含有五個碳原子並且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個雙鍵的未取代碳環時，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除q＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個或兩個氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
2.一種通式(Ia)的化合物及其鹽 其中A是含有4、6、7或8個碳原子的非芳環系，其中環系至少包括一個雙鍵，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，其中X選自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中環中的一個或多個碳原子可帶有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分別是O、S或NR5；R1分別是H、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、環烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-環烷基、滷素、氨烷基、烷氨基、羥氨基、羥烷基、滷代烷氧基、雜芳基、烷硫基、S-芳基、S-環烷基、芳烷基或滷代烷基；R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、醯基甲基、(醯氧)烷基、非對稱(醯氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；E是烷基、環烷基、或單環或多環取代的或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環；Y是單環或多環取代或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指飽和或未飽和的烷基，其可選擇地被一個或多個取代基R』取代；R』分別是H、-NO2、-CO2R」、-CONHR」、-CR」O、-SO2NR」、-NR」-CO-滷代烷基、-NR」-SO2-滷代烷基、-NR」-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR」-CO-烷基、-CN、烷基、環烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羥烷基、羥烷氨基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、芳基、芳烷基或雜芳基；R」分別是氫、滷代烷基、羥烷基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或氨烷基；環烷基是指含有3～8個碳原子的非芳環系，其中環中的一個或多個碳原子可被基團X取代，X按如上所定義的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定義的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定義的；羥烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定義的；滷代烷基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷基，烷基按如上所定義的；滷代烷氧基是指被1～5個優選為3個滷原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定義的；羥烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定義的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定義的；氨烷基是指H2N-烷基、單烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定義的；滷素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15個碳原子的芳基，可選擇地其被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的；芳烷基是指被1～3個芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定義的；雜芳基是指至少含有一個選自O、N、S的雜原子的5-或6-員雜環，其可以和其它環稠合，可選擇地其可被一個或多個取代基R』取代，R』按如上所定義的。
3.如權利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，且r＝1。
4.如權利要求1所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基。
5.如權利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基。
6.如權利要求1所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
7.如權利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基，且R2是OH或OR6。
8.如權利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，且r＝1。
9.如權利要求2所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基。
10.如權利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基。
11.如權利要求2所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
12.如權利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均為O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻噸-10，10-二氧化物或環烷基，且R2是OH或OR6。
13.一種藥物組合物，含有權利要求1或權利要求3～7中任意一項所述的化合物，其可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，並含有藥物可接受的稀釋液或載體。
14.一種藥物組合物，含有權利要求2或權利要求8～12中任意一項所述的化合物，其可是自由形式或是藥物可接受的鹽及生理功能衍生物的形式，並含有藥物可接受的稀釋液或載體。
15.如權利要求1所述的用作藥物的化合物，包括如下化合物，其中環A是含有五個碳原子並且在CZ1和CZ2-取代基之間有一個雙鍵的未取代碳環，其中Z1＝Z2＝O，r＝1，R2＝OHq＝0；Y＝氫；E＝亞苯基或亞萘基，用一個或兩個氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基取代的亞苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亞苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亞苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
16.如權利要求2所述的用作藥物的化合物。
17.如權利要求1、權利要求3～7中任意一項所述的通式(I)化合物、生理功能衍生物、其藥物可接受的鹽在製備用於治療疾病或治療性適應症的藥物中的用途，所述的通式(I)化合物包括權利要求1所排除的化合物，其中二氫乳清酸脫氫酶的抑制作用是有益的。
18.如權利要求2、權利要求8～12中任意一項所述的通式(Ia)化合物、生理功能衍生物、其藥物可接受的鹽在製備用於治療疾病或治療性適應症的藥物中的用途，其中二氫乳清酸脫氫酶的抑制作用是有益的。
19.如權利要求17所述的用途，其中所述的疾病或適應症選自風溼病、急性免疫障礙、自體免疫病、由惡性細胞增殖引起的疾病、炎症、由人類及動物中的原生動物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纖維症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關節病。
20.如權利要求18所述的用途，其中所述的疾病或適應症選自風溼病、急性免疫障礙、自體免疫病、由惡性細胞增殖引起的疾病、炎症、由人類及動物中的原生動物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纖維症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關節病。
21.如權利要求1所述的化合物用於抑制DHODH的用途。
22.如權利要求2所述的化合物用於抑制DHODH的用途。
23.一種製備通式(I)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應的步驟，或使通式(IV)的胺和通式(V)的硼酸反應的步驟，或使通式(VI)的滷素衍生物和通式(VII)的芳基硼酸反應的步驟。
24.一種製備通式(Ia)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反應的步驟，或使通式(IV)的胺和通式(Va)的硼酸反應的步驟，或使通式(VI)的滷素衍生物和通式(VIIa)的芳基硼酸反應的步驟。R4是H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷芳基、烷氧基烷基、醯基甲基、(醯氧)烷基、非對稱(醯氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氫或烷基；E是烷基、環烷基、或單環或多環取代的或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環；Y是單環或多環取代或未取代的環系，該環系可含有一個或多個基團X並至少含有一個芳環，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10。
全文摘要
本發明涉及用作抗炎、免疫調節及抗增殖藥劑的通式(I)的化合物或其鹽。
文檔編號A61K31/277GK1525954SQ02812497
公開日2004年9月1日 申請日期2002年7月9日 優先權日2001年7月10日
發明者波恩德·克拉默, 約翰恩·萊班, 加布裡爾·加西亞, 韋勒·澤貝, 萊班, 爾 加西亞, 波恩德 克拉默, 澤貝 申請人:4Sc股份公司