包含克黴唑的藥物組合物的製作方法

2023-10-07 22:55:09 2

專利名稱：包含克黴唑的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種呈膏體狀的藥物組合物，特別是涉及一種含有甲硝唑、克黴唑和醋酸氯己定的藥物組合物，該藥物組合物在藥學界通常可稱為雙唑泰軟膏劑。
背景技術：
陰道炎是陰道黏膜及黏膜下結締組織的炎症，陰道炎臨床上以白帶的性狀發生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點，性交痛也常見，感染累及尿道時，可有尿痛、尿急等症狀，給患者的生活和工作帶來很大的苦惱。常見的陰道炎有細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、黴菌性陰道炎、老年性陰道炎。細菌性陰道炎是加德納菌、各種厭氧菌、彎曲弧菌等為主的一種混合感染。黴菌性陰道炎是由白色念珠菌等黴菌感染引起。滴蟲性陰道炎是由陰道毛滴蟲引起的一種陰道炎。中年婦女罹患陰道炎，不僅可出現單一感染性陰道炎，還可發生混合感染性陰道炎，如:白色念珠菌、厭氧菌、滴蟲性、嗜血桿菌性、棒狀桿菌兩種或兩種以上並存感染的陰道炎。混合感染性陰道炎病情比較複雜，治療需要綜合用藥，但是目前臨床上缺少一種膏體粒度小、均勻、細膩、稠度適宜、易於塗布在陰道的病灶黏膜上的可攜式的複方製劑，來滿足患者綜合治療需求。甲硝唑用於治療腸道和腸外阿米巴病如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等，還可用於治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等，目前還廣泛用於厭氧菌感染的治療。甲硝唑為硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原蟲的氧化還原反應，使原蟲氮鏈發生斷裂。體外試驗證明，藥物 濃度為I 2mg/L時，溶組織阿米巴於6 20小時即可發生形態改變，24小時內全部被殺滅，濃度為0.2mg/L時，72小時內可殺死溶組織阿米巴。甲硝唑有強大的殺滅滴蟲的作用，其機理未明。甲硝唑對厭氧微生物有殺滅作用，它在人體中還原時生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成，從而幹擾細菌的生長、繁殖，最終致細菌死亡。克黴唑可用於體癬、股癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、以及念珠菌性甲溝炎和念珠菌性外陰陰道炎。克黴唑系廣譜抗真菌藥，對多種真菌，尤其是白色念珠菌有抗菌作用，其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程，對淺部、深部多種真菌有抗菌作用。克黴唑屬吡咯類抗真菌藥，對白念珠菌則可抑制其自芽孢轉變為侵襲性菌絲的過程。克黴唑具有廣譜抗真菌活性，對表皮癬菌、毛髮癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌屬和念珠菌屬均有較好抗菌作用，對申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌屬、組織漿胞菌屬等也有一定抗菌活性。克黴唑對麴黴、某些暗色孢科、毛黴菌屬等作用差。克黴唑通過幹擾細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜主要固醇類-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜並改變其通透性，以致重要的細胞內物質外漏。本品可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內過氧化氫積聚導致細胞亞微結構變性和細胞壞死。醋酸氯己定為雙胍類化合物，對部分葡萄球菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸埃希菌、厭氧丙酸菌呈高度敏感；對嗜血鏈球菌中等度敏感；對變形桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯桿菌屬和革蘭陰性球菌(如韋永球菌屬)低度敏感。醋酸氯己定吸附在細菌胞漿膜的滲透屏障，使細胞內容物漏出，低濃度抑制細菌，高濃度殺滅細菌。醋酸氯己定口腔含漱時吸附在帶陰性電荷的齒、斑塊和口腔黏膜表面，隨後吸附的藥物從這些部位彌散，逐漸釋出，產生持續的抑菌作用，直至24小時後在唾液中濃度減低。由甲硝唑、克黴唑和醋酸氯己定三種藥物製成的藥劑通稱為雙唑泰，包括片劑、栓齊U、乳膏劑等，是一種治療婦科陰道炎症的常用非處方藥品，目前被廣泛應用。這些製劑在使用中均有各自不同的優點和藥效。由於雙唑泰中的甲硝唑、克黴唑和醋酸氯己定對陰道不同類型的炎症各自有不同的效果，因此，主要使用的是三種藥物組合使用的協同作用。本領域使用的這些藥劑都是治療陰道炎症，而陰道炎症分為較多種類:滴蟲性陰道炎、細菌性陰道炎、黴菌性陰道炎、混合性陰道炎等，這些炎症又以混合性陰道炎最難根除，復發率極高，這些劑型的使用效果表明，雙唑泰對混合性陰道炎的治療效果欠佳，根據使用反饋的情況分析，其主要原因在於:泡騰片需要吸收水份才能崩解，對陰道乾燥患者有燒灼感；栓劑要靠體溫來融化，起效較慢；而且栓劑和泡騰片崩解或融化的藥物停留時間短，藥物吸收效果差，對反覆發作的混合性陰道炎療效欠佳；膏劑是油性基質，影響皮膚黏膜的正常功能，並與黏膜的接觸面小、在陰道內的有效停留時間短，從而影響療效。現有的諸多雙唑泰製劑為固體製劑或者以油為介質的製劑，例如陰道泡騰片、陰道栓劑等，陰道泡騰片劑因其表面呈乾燥狀態而在使用上對患者容易產生不適感，而以親油性基質製成的栓劑容易沾染衣物而同樣會令患者產生不適感，因此以親水性基質製成雙唑泰製劑例如膏狀製劑以供臨床使用是本領域技術人員迫切期待的。

發明內容
本發明的目的在於提供一種使用親水性基質製成雙唑泰製劑例如膏狀製劑以供臨床使用。本發明令人驚 奇地發現，具有本發明配方的製劑具有良好的藥學性能，本發明基於此發現而得以完成。為此，本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克黴唑、醋酸氯己定、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，
克黴唑3 5g，
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基澱粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，
甘油IS 25g,
水適量，加至100g。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克黴唑3.5 4.5g,
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基澱粉鈉4.5~5.5g,.羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18 22g，
水適量，加至100g。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克黴唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基澱粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g，
水適量，加至100g。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中還包含pH調節劑。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為呈粘稠狀的液體(亦可理解為呈半固態的膏體狀)，即本發明的藥物組合物為呈粘稠狀的液體的藥物組合物。此粘稠狀的液體藥劑在本領域通常可稱為軟膏劑或者凝膠劑。由於本發明粘稠的液體藥物組合物主要組成為水，並且其是親水 性的，其在PH計上可以直接測定其pH值(儘管其粘稠度較大)，亦可用水適當稀釋後測定溶液的PH值(稀釋後可以更方便地測定)，本發明已經發現，本發明液體的藥物組合物直接測定所得PH值與用純化水稀釋I倍 2倍測得的pH值結果基本相同。本發明藥物組合物原樣直接測定PH值的益處在於，在藥劑配製過程中的pH值過程控制可以直接與終產物的pH值等同，即確定的產品目標pH值可以直接通過控制藥劑配製過程中的PH值而獲得。因此在本發明中，如未另外說明，所提及的本發明藥物組合物的PH值均是直接測定獲得而不是用水經稀釋後獲得的，並且該pH值是在現行版中國藥典規定溫度範圍和其它測定條件下(如2010年版中國藥典二部附錄VI H所述)測定的。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其pH值為5.5 7.5，例如其pH值為6.0 7.0，例如其pH值為6.2 6.9。出人意料地發現，本發明具有上述pH值的藥物組合物具有出人意料的良好藥學性能。本領域技術人員公知，在配製製劑時，PH調節劑的量通常不必作特別的限定，只要控制配製液的PH值或酸鹼度即可，S卩，在表述配方中所用的PH調節劑的量時，本領域技術人員通常以類似於例如「適量，調pH值為6.5」的方式表述，而不必列明pH調節劑在處方中的具體量。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述的pH調節劑是呈酸性或者呈鹼性的PH調節劑，或者二者的組合。通常而言這些pH調節劑以配製成水溶液的形式使用，例如配製成H+或OF離子濃度為約I 10mol/L的濃度的溶液或者其它濃度的溶液用於調節PH值。在一個實施方案中，所述的呈酸性的pH調節劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈鹼性的pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是呈酸性的pH調節劑與呈鹼性的pH調節劑二者的組合，所述呈酸性的PH調節劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈鹼性的PH調節劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的pH調節劑是乙酸和/或氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。在本發明下文中當使用乙酸時作為PH調節劑時，如未另外說明，其是冰乙酸用純化水稀釋一倍所得的溶液。在本發明下文中當使用氫氧化鈉時作為PH調節劑時，如未另外說明，其是lmol/L的氫氧化鈉溶液。出人意料地發現，本發明藥物組合物中使用乙酸或者必要時其與氫氧化鈉配合使用作為PH調節劑，具有出人意料的藥學效果例如穩定性明顯比之於其它pH調節劑更好。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克黴唑3~5g，
醋酸氯己定0.1 0.3g，
羧甲基澱粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g,
甘油15~25g,
pH調節劑適量，調pH值為S.5-7.5,例如6.0-7.0,例如6.2 6.9
水適量，加至100g。
根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克黴唑3.5~4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基澱粉鈉4.5~5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18 22g,
pH調節劑適量，調pH值為5.5~7.5,例如6.0-7.0,例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g,
克黴唑4g，
醋酸氯己定0.2g，.羧甲基澱 粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g,
pH調節劑適量，調pH值為5.5 7.5，例如6.0~7.0，例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述pH調節劑是乙酸或
者乙酸與氫氧化鈉組合。本發明第二方面提供了製備藥物組合物(例如本發明第一方面任一項所述藥物組合物)的方法，所述藥物組合物包含甲硝唑、克黴唑、醋酸氯己定、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水，該方法包括以下步驟:(I)、將甲硝唑和克黴唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔淨塑膠袋內，紮緊後，放入不鏽鋼桶中，待用；(2)、將處方總重量計60%的純化水加熱至40°C _50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，並保持溶液溫度為40°C -50°C ；(3)、將步驟⑴中的甲硝唑、克黴唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉；(4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液；(5)、將羧甲基澱粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液；￠)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質中，邊加入邊攪拌,全部加完後,採取間歇式攪拌直至罐內物料成為粘稠狀膏體,再經膠體磨研磨後,補力口純化水至全量，緩慢降溫至20°C -25°C，密封靜置16-72小時，得本發明的藥物組合物；和任選地(7)、將步驟(6)所得本發明藥物組合物分裝到包裝器具中。在本發明中，所述的包裝器具可以是鋁質或塑料材質的軟膏管，還可以是例如CN1099615A(中國專利申請號93115777.3，錦州製藥二廠)說明書附1及說明書描述的給藥器具。這些包裝器具作為與本發明藥物組合物直接接觸的包裝器具，它們僅僅是為了使用上的便利，對本發明藥物組合物的性能不會產生不良影響，因此本發明藥物組合物使用何種包裝器具並不對本發明的保護範圍產生影響。在本發明下文中，製備本發明藥物組合物時，其中使用的包裝器具是CN1099615A說明書附1及說明書描述的給藥器具。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克黴唑3~5g，*
醋酸氯己定0.1~0.3g,
羧甲基澱粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g,
甘油15~25g，
水適量，加至100g。 根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克黴唑3.5 4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基澱粉鈉4.5~5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18~22g，
水適量，加至100g。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:甲硝唑5g，
克黴唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基澱粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g，
水適量，加至100g。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物中還包含pH調節劑。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所得的藥物組合物的pH值為5.5 7.5，例如其pH值為6.0 7.0，例如其pH值為6.2 6.9。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述的pH調節劑是呈酸性或者呈鹼性的PH調節劑，或者二者的組合。通常而言這些pH調節劑以配製成水溶液的形式使用，例如配製成H+或0H—離子濃度為約Ι-lOmol/L的濃度的溶液或者其它濃度的溶液用於調節PH值。在一個實施方案中，所述的呈酸性的pH調節劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈鹼性的PH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是呈酸性的pH調節劑與呈鹼性的pH調節劑二者的組合，所述呈酸性的PH調節劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈鹼性的pH調節劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸。在一個實施方案中，所述的pH調節劑是氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸和/或氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。在本發明下文中當使用乙酸時作為PH調節劑時，如未另外說明，其是冰乙酸用純化水稀釋一倍所得的溶液。在本發明下文中當使用氫氧化鈉時作為PH調節劑時，如未另外說明，其是lmol/L的氫氧化鈉溶液。出人意料地發現，本發明藥物組合物中使用乙酸或者必要時其與氫氧化鈉配合使用作為PH調節劑，具有出人意料的藥學效果例如穩定性明顯比之於其它PH調節劑更好。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克黴唑3~5g,
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基澱粉鈉4~6g，羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，
甘油15 25g,
pH調節劑適量，調pH值為5.5 7.5，例如6.0-7.0，例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g，.克黴唑3.5~4.5g，
醋 酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基澱粉鈉4.5 5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g,
甘油18~22g,
pH調節劑適量，調pH值為5.5 7.5,例如6.0 7.0,例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克黴唑4g,.醋酸氯己定0.2g,
羧甲基澱粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g,
pH調節劑適量，調pH值為5.5~7.5,例如6.0~7.0，例如6.2 6.9
水適量，加至100g。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述pH調節劑是乙酸或者
乙酸與氫氧化鈉組合。根據本發明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述步驟￠)中在物料經膠體磨研磨後，向所得物料中添加酸鹼調節劑以使物料的PH值調節在規定的範圍內，例如使物料的PH值調節在5.5 7.5，例如6.0 7.0，例如6.2 6.9的範圍內。儘管此時物料的溫度較高(達40°C -50°C )，但是其pH值與該物料降溫至20°C -25°C的pH值相差不超過
0.05個pH值單位。因此，在本發明中，步驟(6)中調節的pH值範圍與本發明藥物組合物的PH值範圍基本相等，即可控制該步驟(6)物料的pH值範圍以確定終產物的pH值範圍。
本發明的任一方面的任一實施方案，可以與任一方面的任一實施方案進行組合，只要它們不會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特徵可以適用於其它實施方案中的該技術特徵，只要它們不會出現矛盾。本發明的目的就是製備出一種膏體均勻、細膩、稠度適宜、易於塗布在陰道的病灶黏膜上的可攜式的複方製劑，來滿足患者治療需求。據研究，5-硝基咪唑類抗生素，對厭氧菌性和滴蟲性陰道炎有明顯的治療效果；唑類抗真菌藥對陰道白色念珠菌有很好的殺滅作用，陽離子殺菌劑，抗菌譜廣，對多數革蘭陽性及陰性細菌都有殺滅作用。因此本發明的選擇了以下組分，5-硝基咪唑類抗生素的代表藥物甲硝唑，唑類抗真菌藥代表藥物克黴唑，陽離子殺菌劑代表藥物醋酸氯己定。為了讓膏體均勻、細膩、稠度適宜、易於塗布在陰道的病灶黏膜上，本發明採取了特定基質輔料種類和比例，特製的可攜式送藥器，以及特殊製備工藝。已經出人意料地發現，本發明的藥物組合物具有特別優異的藥學性能例如藥物穩定性倉泛。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。在下面的試驗中，可以使用本發明以下HPLC法A測定本發明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中三種藥物的含量(即各自相對於其標示配方量的百分數)。HPLC 法 A:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；

色譜條件與系統適用牲試驗:用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(70: 30: 0.3)(含庚烷磺酸鈉10臟01/1，用磷酸調節？!1值至4.0)為流動相；檢測波長為260nm。理論板數按克黴唑峰計算不低於2500，甲硝唑峰、克黴唑峰與氯己定峰的分尚度應付合要求；測定法:精密稱取藥物組合物適量(約相當於含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，加甲醇-水(70: 30)約70ml，置70 80°C水浴中劇烈振搖10分鐘，再置70 80°C水浴中超聲振搖10分鐘使供試品溶解，放冷，用甲醇-水(70: 30)稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時，取出迅速濾過，待續濾液放至室溫，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取甲硝唑對照品、克黴唑對照品與醋酸氯己定對照品適量，精密稱定，加甲醇-水(70: 30)溶解並定量稀釋製成每Iml中含甲硝唑200 μ g、克黴唑160 μ g與醋酸氯己定Sug的對照品溶液，同法測定；按外標法以峰面積計算，即得藥物組合物中三種物質的含量(mg/g) ο在下面的試驗中，可以使用本發明以下HPLC法B測定本發明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中，典型雜質2-甲基-5-硝基咪唑(在本發明中可簡稱為雜質X)相對於甲硝唑的百分含量。HPLC法 B:
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水(20: 80)為流動相；檢測波長為315nm ;理論板數按甲硝唑峰計算不低於2000，甲硝唑峰與2-甲基-5-硝基咪唑峰的分離度應大於2.0 ；測定法:避光操作；精密稱取藥物組合物適量(約相當於含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，用流動相定量稀釋製成每Iml中含甲硝唑0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑對照品約20mg，置IOOml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；分別精密量取供試品溶液2ml與對照品溶液1ml，置同一 IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使甲硝唑色譜峰的峰高約為滿量程的10% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有與2-甲基-5-硝基咪唑保留時間一致的色譜峰，用外標法以峰面積計算該典型雜質2-甲基-5-硝基咪唑在藥物組合物中的含量(mg/g)，以下式計算組合物中2-甲基-5-硝基咪唑的相對含量:雜質X相對含量(％ )=[雜質X含量+甲硝唑含量]X 100%上式中，藥物組合物中的雜質X含量和甲硝唑含量均以(mg/g)為單位，其中甲硝唑含量可按HPLC法A測得。作為含有甲硝唑的藥物製劑，在藥品貯藏的有效期內，其中雜質X相對含量通常而言不應超過0.5%。在下面的試驗中，可以使用本發明以下HPLC法C測定本發明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中，典型雜質二苯基-(2-氯苯基)甲醇(在本發明中可簡稱為雜質Y)相對於克黴唑的百分含量。HPLC 法 C:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-0.05mol/L的磷酸二氫鉀溶液(7: 3)(用10%磷酸調節pH值至5.7 5.8)為流動相；檢測波長為215nm ;取下面的系統適用性試驗溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；理論板數按克黴唑峰計算不低於4000，克黴唑峰與雜質Y峰的分離度應大於2.0 ；測定法:取藥物組合物適量，精密稱定，加70%甲醇溶解並定量稀釋製成每Iml中約含克黴唑0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，用70%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取二苯基-(2-氯苯基)甲醇(雜質Y)對照品適量，精密稱定，用70%甲醇定量稀釋製成每Iml中約含I μ g的溶液，作為對照品溶液；另取克黴唑對照品與雜質Y對照品適量，加70%甲醇稀釋製成每Iml中分別含
0.04mg與0.03mg的溶液，作為系統適用性試驗溶液；取對照品溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分的峰高約為滿量程的20% ;精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍；供試品溶液色譜圖中如有與雜質Y保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算， 含雜質I不得過0.3%供試品溶液色譜圖中如有與雜質Y保留時間一致的色譜峰，用外標法以峰面積計算該典型雜質Y在藥物組合物中的含量(mg/g)，以下式計算組合物中雜質Y的相對含量:
雜質Y相對含量(％)=[雜質Y含量+克黴唑含量]X 100%上式中，藥物組合物中的雜質Y含量和克黴唑含量均以(mg/g)為單位，其中克黴唑含量可按HPLC法A測得。作為含有克黴唑的藥物製劑，在藥品貯藏的有效期內，其中雜質Y相對含量通常而言不應超過1.0%。使用以下黏度測定法測定本發明涉及的各種水性藥物組合物的動力黏度:照中國藥典2010年版二部附錄VI G黏度測定法中的第二法，取水性藥物組合物在25°C下，用同軸雙筒粘度計測定動力黏度。實施例1:製備本發明藥物組合物配方:
甲硝唑5g，
克黴唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基澱粉鈉5g，
羧甲基纖 維素鈉0.3g，
甘油20g，
pH調節劑適量，調pH值為6.5
水適量，加至100g。製法:(I)、將甲硝唑和克黴唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔淨塑膠袋內，紮緊後，放入不鏽鋼桶中，待用；(2)、將處方總重量計60%的純化水(60克)加熱至40°C _50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，並保持溶液溫度為40°C -50°C ；(3)、將步驟⑴中的甲硝唑、克黴唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉；(4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液；(5)、將羧甲基澱粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液；￠)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質中，邊加入邊攪拌,全部加完後,採取間歇式攪拌直至罐內物料成為粘稠狀膏體,再經膠體磨研磨後，向所得物料中添加酸鹼調節劑(先用乙酸調節，必要時配合適量氫氧化鈉調節，未調節時物料的pH值約為7.6)以使物料的pH值調節在規定值(±0.05)，補加純化水至全量，緩慢降溫至20°C _25°C，密封靜置16-72小時，得本發明的藥物組合物，其編號可記為Exl，其分裝適量至玻璃瓶中以用於本發明的下面的試驗；和(7)、將步驟(6)所得本發明藥物組合物一部分(40g)分裝到CN1099615A說明書附1所述包裝器具中(每支4克)，另一部分(30g)分裝到軟膏管中(每管10克)。補充實施例1:藥物組合物性能考察
參照實施例1的處方和製法，不同的僅僅是在步驟(6)中將組合物的pH值(用乙酸和/或氫氧化鈉)調節到下表I所示的值，得到不同編號的組合物，分別記為ClOl至Cl 16共16個試樣。參照實施例1的方法，不同的是不添加任何pH調節劑，不調pH值，直接配製，得到含有三種活性劑的藥物組合物(經測定其PH值約7.60，並且與國家藥品標準WS1-(X-112)-2004Z中記載的雙唑泰軟膏相同)，記為C117。照CN102038679B (中國專利號201010576885.1，沈文立)說明書實施例即
至
段所記載的方法製備呈親水性的軟膏劑(經測定其pH值約5.60)，記為C118。照CN102038679B (中國專利號201010576885.1，沈文立)說明書實施例即
至
段所記載的方法製備，並在步驟④中將物料用乙酸和/或氫氧化鈉調節pH值為
6.50，得到呈親水性的軟膏劑，記為C119。照CN101890003A(中國專利申請號200910212688.9，江蘇亞邦)說明書實施例2即
至
段所記載的方法製備呈親水性的乳膏劑，記為C120。照CN1099615A(中國專利申請號93115777.3，錦州製藥二廠)說明書第3頁表中實施例1的處方，並照其中說明書第2頁第6-15行的方法製得雙唑泰膏(經測定其pH值約 7.45)，記為 C121。市售雙唑泰栓劑(以脂質材料混合脂肪酸甘油酯製成，國藥準字H45020832)，記為 C122。參考文獻(陶明濤， 青島醫藥衛生2010年第42卷第I期)製備雙唑泰凝膠劑:每IOOOg凝膠的配方為:甲硝唑20g、克黴唑16g、醋酸氯己定0.8g、羥乙基纖維素4g、卡波普(940) 10g、丙二醇530g、乙醇184g、氮酮5g、三乙醇胺10g、純化水適量。製備方法:適量的純化水倒入燒瓶中，攪拌，加入稱好的羥乙基纖維素和卡波普(940)，共同攪拌6小時後關掉攪拌器，浸泡18小時。將稱好的丙二醇加入到旋轉蒸發儀的燒瓶中，浸泡好的基質過40目濾網，加入到燒瓶中；主藥用無水乙醇充分溶解後,加入到燒瓶中，攪拌混合20-30分鐘至均勻。水浴加溫至60-70度，更換冷水浴進行冷卻。待物料溫度降至30-35度，加入氮酮攪拌2-2.5小時，加入處方量的三乙醇胺，攪拌至均勻，抽真空30分鐘，除去氣泡，製成凝膠pH 值為 6.0-8.0，記為 C123。將ClOl至C123這些組合物在避光條件下置於40°C的恆溫環境中放置6個月(此條件可簡稱為「6月」或者「40度6月」或者「40度6月試驗」或者「40度6月加速試驗」)。分別在O月和40度6月試驗後，測定這些試樣中三種活性成分的含量、雜質X相對含量、雜質Y相對含量，以及測定這些試樣的動力黏度。以O月數據為基準計算40度6月後各樣品中，三種活性成分的含量變化百分數、雜質X相對含量變化百分數、雜質Y相對含量變化百分數、動力黏度變化百分數，計算式分別如下:
6月含量
活性成分含量變化百分數(％)= - χ οο%
O月含量
6月雜質相對含量
雜質相對含量變化百分數(°/。)= - χ οο%
O月雜質相對含量[
權利要求
1.製備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含甲硝唑、克黴唑、醋酸氯己定、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水，該方法包括以下步驟: (1)、將甲硝唑和克黴唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔淨塑膠袋內，紮緊後，放入不鏽鋼桶中，待用； (2)、將處方總重量計60%的純化水加熱至40°C_50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，並保持溶液溫度為40°C -50°C ； (3)、將步驟(I)中的甲硝唑、克黴唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉； (4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液； (5)、將羧甲基澱粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液； (6)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質中，邊加入邊攪拌，全部加完後，採取間歇式攪拌直至罐內物料成為粘稠狀膏體，再經膠體磨研磨後，補加純化水至全量，緩慢降溫至20°C _25°C，密封靜置16-72小時，得本發明的藥物組合物；和任選地 (7)、將步驟(6)所得本發明藥物組合物分裝到包裝器具中。
2.根據權利要求1的方法，其中所述步驟(6)中在物料經膠體磨研磨後，向所得物料中添加酸鹼調節劑以使物料的PH值調節在規定的範圍內，例如使物料的pH值調節在5.5 7.5的範圍內；進一步地，所述方法如本發明第二方面任一實施方案所述。
3.—種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克黴唑、醋酸氯己定、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，克黴唑3~5g， 醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基澱粉鈉4~6g， 羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g， 甘油15~25g，水適量，加至100g。
5.根據權利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4.5 5.5g,克黴唑3.5~4.5g， 醋酸氯己定0.15 0.25g， 羧甲基澱粉鈉4.5~5.5g， 羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g， 甘油18 22g，水適量，加至100g。
6.根據權利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含: 甲硝唑5g， 克黴唑4g， 醋酸氯己定0.2g， 羧甲基澱粉鈉5g， 羧甲基纖維素鈉0.3g, 甘油20g， 水適量，加至100g。
7.根據權利要求3至6的藥物組合物，其中還包含pH調節劑。
8.根據權利要求3至7的藥物組合物，其pH值為5.5 7.5。
9.根據權利要求3至8的藥物組合物，其中所述的pH調節劑是呈酸性或者呈鹼性的pH調節劑，或者二者的組合；在一個實施方案中，所述的呈酸性的PH調節劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈鹼性的PH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個實施方案中，所述的PH調節劑是呈酸性的pH調節劑與呈鹼性的pH調節劑二者的組合，所述呈酸性的PH調節劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈鹼性的PH調節劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸；在一個實施方案中，所述的PH調節劑是乙酸和/或氫氧化鈉；在一個實施方案中，所述的pH調節劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。
10.根據權利 要求3至9的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，*克黴唑3 5g，醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基澱粉鈉4 6g，羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，甘油15~25g，pH調節劑適量，調pH值為5.5 7.5水適量， 加至IOOgo
全文摘要
本發明涉及包含克黴唑的藥物組合物。具體地說，本發明涉及一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克黴唑、醋酸氯己定、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。本發明藥物組合物具有良好的藥學性質。
文檔編號A61P31/02GK103211813SQ20131016670
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月23日 優先權日2013年4月23日
發明者於靜洪 申請人:於靜洪