富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應用的製作方法
2023-10-08 00:09:04 1
富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期，延長藥物在人體內滯留的時間，同時提高血液中藥物的濃度，從而達到更好的療效。由於藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下，可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問題，減少了藥物毒性，使得在用藥過程中的毒副作用減小。
【專利說明】富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種化合物的衍生物及其應用，屬於藥物【技術領域】。
【背景技術】
[0002]多發性硬化症(MS)是一種影響中樞神經系統一腦、脊髓和視神經的慢件自身免疫疾病。目前全球有200多萬人罹患多發性硬化症。多發性硬化症會對運動、感覺和思考能力造成損傷，嚴重影響患者的生活質量。多發性硬化症是導致年輕成人神經性殘疾最常見的原因之一，且女性患病率高於男性。多發性硬化症的特點通常是在完全或不完全康復後容易復發。大約400，000美國人罹患該病，而復發緩解型是最常見的。其特點是患者功能日益惡化，隨後進入恢復期，但隨著時間推移，恢復期越來越不完整，導致功能逐步下降和殘疾增加。美國食品藥品監督管理局(FDA)2013年批准了一種藥物用於治療復發緩解型多發性硬化症病人，這種藥物的化學名稱為:富馬酸二甲酯。商品名稱:TECFIDERA。該藥物為口服復發緩解型多發性硬化症治療藥物，具有預防大腦氧化應激的作用，此外，它還具有抗炎和神經保護的作用。百健艾迪公司的研究人員公布了一些富馬酸二甲酯的III期臨床試驗數據，表明該藥可以降低MS年復發率近50%，一日2次用藥可以減少71%新近損傷或99%擴大的損傷，而殘疾進展也會降低38%。由於在使用富馬酸二甲酯進行治療時，通常為了達到治療效果而加大用藥劑量，導致產生很多藥物不良代謝問題，由於藥物通過不良代謝反應產生的活性代謝物通常是藥物產生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過程中會對人體產生較多副作用 ，例如使用富馬酸二甲酯治療的過程會使患者的淋巴細胞減少，從而增加患者感染的風險，同時還會出現其他一些不良反應，例如臉紅，腹痛，腹瀉，和噁心等。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在於克服現有技術中的缺陷，提供富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應用，所述衍生物的藥物活性好，同時可解決藥物的不良代謝問題，在用藥過程中的毒副作用小。
[0004]本發明是通過以下技術方案予以實現的。
[0005]富馬酸二甲酯的新型衍生物，具有下列化學結構通式:
[0006]
R7ORi
UR2
R5^
R6OR8
[0007]式中R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8獨立地為氫或氘或氟,其中至少有一個為氘或氟。
[0008]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其中，Rl，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8中一個或幾個為氟。[0009]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其中，Rl，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8中一個或幾個為氘。
[0010]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物的應用，所述衍生物在製備治療復發緩解型多發性硬化症疾病的藥物中的應用。
[0011]本發明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物可作為治療復發緩解型多發性硬化症疾病的藥物的活性成分，該藥物中也可含有有效量的所述衍生物及可藥用載體或賦形體，製成適合使用的劑型。給藥系統可以是白蛋白結合型注射液、脂質體、粉針、納米粒和環糊精包合物等，給藥劑型可以是注射液，也可以是固體劑型或半固體劑型，如可以是注射劑、片劑、囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑等。 [0012]本發明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物可製成藥學上可接受的適合用作藥物的鹽，藥學上可接受的適合用作藥物的鹽是指本發明所述衍生物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽，包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明所述衍生物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於:鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有機酸；以及天冬氨酸、穀氨酸等酸性胺基酸。
[0013]本發明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物與現有技術中的富馬酸二甲酯相比，具有如下優點:
[0014](I)本發明所述衍生物的療效更好，其可以大大增加藥物的半衰期，延長藥物在人體內滯留的時間，同時提高血液中藥物的濃度，從而達到更好的療效。
[0015](2)本發明所述衍生物的藥物使用劑量更小，從而可消除藥物的不良代謝問題，由於藥物的半衰期大大增加使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下，可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，減少藥物毒性。
[0016](3)本發明所述衍生物的毒性、副作用更少，由於藥物通過不良代謝反應產生的活性代謝物通常是藥物產生毒性和其他副作用的重要因素，消除了藥物的不良代謝問題，則大大降低了藥物的毒性和其他副作用。
【具體實施方式】
[0017]以下通過具體實施例對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細的說明。
[0018]實施例1
[0019]製備(三氟甲基)富馬酸二酯。
[0020]本發明所述衍生物的製備包括I個步驟，合成路線如下:
[0021]
O
H,丫^0力 + F3CZ0h --
OO
[0022]製備步驟如下:
[0023]在無水無氧並氬氣保護下，在乾燥三頸燒瓶中加入三氟甲醇和催化劑濃硫酸，攪拌下加入富馬酸，室溫攪拌反應24 - 48h，用水淬滅反應。加入二氯甲烷，有機相分別用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產品經矽膠柱層析純化得到(三氟甲基)富馬酸二酯。三氟甲醇和富馬酸的克分子比是2 — 3: I。I克分子的富馬酸使用2 — 5L的二氯甲燒和4 — IOL的飽和食鹽水。
[0024]實施例2
[0025]製備(二氟甲基)富馬酸二酯。
[0026]
【權利要求】
1.富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特徵在於，具有下列化學結構通式:
2.如權利要求1所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特徵在於，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 中一個或幾個為氟。
3.如權利要求1所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特徵在於，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 中一個或幾個為氘。
4.如權利要求1一 3中任一項所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物的應用，其特徵在於，所述衍生物在製備治療復發緩解型多發性硬化症疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】C07C69/657GK103724198SQ201310624598
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年11月28日 優先權日:2013年11月28日
【發明者】陳興海 申請人:鎮江聖安醫藥有限公司