製備高純度和結晶的富馬酸二甲酯的方法
2023-10-08 00:08:59 3
製備高純度和結晶的富馬酸二甲酯的方法
【專利摘要】本發明描述了一種製備富馬酸二甲酯的方法。該方法涉及在硫酸作為酸催化劑存在下富馬酸和甲醇的酯化。高純度富馬酸二甲酯含有不超過痕量的硫酸二甲酯。本發明還提供了一種製備粒度為20至250μm的高純度富馬酸二甲酯的方法。
【專利說明】製備高純度和結晶的富馬酸二甲酯的方法
發明概述
[0001]提供的方法是示範性的，並不旨在限制所要求的實施方案的範圍。
[0002]在一個實施方案中，本發明提供一種用於製備富馬酸二甲酯的方法，其包括: 使
(a)富馬酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反應混合物中反應以得到含有低硫酸二甲酯含量的產物混合物。
[0003]在一個實施方案中，硫酸二甲酯在產物混合物中的含量小於4.0ppm。在另一個實施方案中，硫酸二甲酯在產物混合物中的含量小於3.0ppm0在另一個實施方案中，硫酸二甲酯在產物混合物中的含量小於2.0ppm0在另一個實施方案中，硫酸二甲酯在產物混合物中的含量小於1.0ppm。
[0004]在一個實施方案中，本發明提供一種用於製備富馬酸二甲酯的方法，其包括:
(1)使
(a)富馬酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反應混合物中反應以得到含有低硫酸二甲酯含量的產物混合物；且
(2)減小所述富馬酸二甲酯的粒度。
[0005]在一個實施方案中，富馬酸二甲酯的粒度在約20 μ m至約250 μ m範圍內。
[0006]在一個實施方案中，本發明提供一種用於製備晶形I富馬酸二甲酯的方法，其中所述晶形的特徵在於在大約10.96和22.01處以2 Θ度數表示的峰，其包括:
使
(a)富馬酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反應混合物中反應以得到含有低硫酸二甲酯含量的產物混合物。
[0007]在一個實施方案中，結晶形式的特徵還在於在大約24.07,24.11,24.17和27.39處以2Θ度數表示的峰。
[0008]在一個實施方案中，該方法進一步包括:
使用有機溶劑重結晶富馬酸二甲酯。
[0009]在一個實施方案中，有機溶劑選自由丙酮、苯甲醚、苄醇、1-丁醇、2-丁醇、異丙苯、二氯甲烷、乙醚、1，4-二噁烷、N, N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇、乙二醇、甲酸乙酯、水、庚烷、乙酸異丁酯、異丙醚、乙酸異丙酯、異辛烷、乙腈、甲基乙基酮、甲醇、乙酸甲酯、甲基環己烷、甲基異丁基酮、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1-辛醇、異戊醇、乙酸丙酯、1-丙醇、2-丙醇、吡唆、叔丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、三乙胺、三氟甲苯、甲苯、對二甲苯及其混合物組成的組。
[0010]在一個實施方案中，本發明提供根據本發明的方法製備的富馬酸二甲酯。
[0011]在一個實施方案中，本發明提供根據本發明的方法製備的晶形I富馬酸二甲酯。
[0012]包含富馬酸二甲酯的藥物組合物，其中富馬酸二甲酯的粒度在約20 μ m至約250 μ m的範圍內。
附圖簡述
[0013]圖1提供了 65°C在不同的硫酸量下富馬酸二甲酯的動力學和平衡的形成。
本發明的詳細描述
[0014]本發明提供一種在硫酸作為酸催化劑和水螯合劑存在的條件下通過酯化富馬酸和甲醇製備高純度富 馬酸二甲酯的方法。已經發現該方法生產含有不超過痕量的硫酸二甲酯的高純度富馬酸二甲酯。
[0015]本發明還提供了一種製備粒度為20至250 μ m的高純度富馬酸二甲酯的方法。本發明的方法提供有粒度的富馬酸二甲酯，其中至少97%的顆粒的粒度小於250 μ m。
[0016]富馬酸是檸檬酸循環的中間體，其中富馬酸經富馬酸酶水合生成馬來酸。在1959年提出了富馬酸治療銀屑病的用途。富馬酸已顯示阻礙小鼠Ehrlich實體腫瘤細胞的生長。Kuroda, K.,等人，Cancer Res.36:1900-1903 (1976)。
[0017]由於其極性較強的親水特性，在它們在親脂性器官的邊界層短暫停留時間期間，富馬酸之前已知的鹽和衍生物不被再吸收或只是不充分地被再吸收。為此，已經使用導致包括頭痛、噯氣、頭暈、噁心、嘔吐、腹部和腸痙攣、腹瀉和面部潮紅的副作用的高劑量。高劑量的富馬酸、其鹽以及例如二羥基富馬酸、富馬醯胺和富馬酸腈的衍生物具有此類不可接受的副作用率和高毒性，因此有必要限制這種治療。參見P.Holland，等，Brit.J.Dermatol.85:259-263(1971)。
[0018]在20世紀80年代，開發了含有富馬酸二甲酯和富馬酸單乙酯作為主要成分的更標準化的富馬酸酯口服製劑。口服吸收後，富馬酸二甲酯迅速水解成富馬酸單甲酯。富馬酸單甲酯的生物半衰期是36小時，其中30%被血清蛋白結合。Schilling, S.,等人，Clin.EXP.1mmunol.145:101-107(2006)。
[0019]美國專利第4，851，439號公開了富馬酸衍生物的前藥形式。美國專利第4，959，389號公開了用於治療銀屑病和銀屑病關節炎的包括至少一種富馬酸單烷基酯的鹽的藥物組合物。美國專利第5，424，332號公開了富馬酸單烷基酯的鈣、鎂、鋅和鐵鹽。美國專利第5，451，667號公開了下式的富馬酸衍生物:
【權利要求】
1.一種用於製備富馬酸二甲酯的方法，其包括: 使 (a)富馬酸；和 (b)甲醇； (C)在硫酸的存在下； 在反應混合物中反應，以得到含有低硫酸二甲酯含量的產物混合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於4.0ppm。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於3.0ppm。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於2.0ppm。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於1.0ppm。
6.根據權利要求1所述的方法，其還包括: 減小所述富馬酸二甲酯的粒度。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述富馬酸二甲酯的減小的粒度在約20μπι至約250 μ m的範圍內。
8.一種用於製備晶形I富馬酸二甲酯的方法，其中所述晶形的特徵在於以在大約.10.96和22.01處的2 Θ度數表示的峰，其包括: 使 (a)富馬酸；和 (b)甲醇； (C)在硫酸的存在下； 在反應混合物中反應以得到含有低硫酸二甲酯含量的產物混合物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述晶形的特徵還在於以在大約24.07、24.11、24.17和27.39處的2 Θ度數表示的峰。
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於4.0ppm。
11.根據權利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於3.0ppm。
12.根據權利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於2.0ppm。
13.根據權利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小於1.0ppm。
14.根據權利要求8所述的方法，其還包括: 使用有機溶劑重結晶所述富馬酸二甲酯。
15.根據權利要求14所述的方法，其中有機溶劑選自由丙酮、苯甲醚、苄醇、1-丁醇、2-丁醇、異丙苯、二氯甲烷、乙醚、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、甲酸乙酯、水、庚烷、乙酸異丁酯、異丙醚、乙酸異丙酯、異辛烷、乙腈、甲基乙基酮、甲醇、乙酸甲酯、甲基環己烷、甲基異丁基酮、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、1-辛醇、異戊醇、乙酸丙酯、1-丙醇、2-丙醇、吡唆、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、三乙胺、三氟甲苯、甲苯、對二甲苯或其混合物組成的組。
16.根據權利要求1所述的方法製備的富馬酸二甲酯。
17.根據權利要求8所述的方法製備的晶形I富馬酸二甲酯。
18.—種包含富馬酸二甲酯 的藥物組合物，其中富馬酸二甲酯的粒度在約20 μ m至約.250 μ m的範圍內。
【文檔編號】C07C69/74GK103649041SQ201280028393
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月8日 優先權日:2011年6月8日
【發明者】約翰·古佐夫斯基, 威廉·基思曼, 歐文·伊爾戴姆 申請人:比奧根艾迪克Ma公司