靶向治療運動障礙的裝置、系統和方法

2023-10-27 00:53:42 4

靶向治療運動障礙的裝置、系統和方法
【專利摘要】本發明提供了用於靶向治療運動障礙的裝置、系統和方法。具體地，所述系統和裝置被用於刺激一個或多個背根神經節，同時最小化或者排除對於其它組織例如周圍或者附近的組織、脊神經前根以及與靶向治療的身體區域不相關的身體構造部分不期望的刺激。所述的背根神經節特別是由於它們在運動中的特定作用而被利用。正是在這些區域中感覺纖維與運動纖維相隔離。感覺纖維參與多種涉及運動控制的反射，並且這些反射可被利用於多種不同運動障礙的治療中。由此，通過在這些區域中刺激感覺纖維，就可以影響基本的反射，從而減輕運動障礙的症狀。
【專利說明】靶向治療運動障礙的裝置、系統和方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請根據35U.S.C.119(e)要求於2011年2月2日提交的美國臨時申請N0.61 / 438,895的優先權，其全文通過引用而併入本文。
[0003]關於在聯邦政府資助下進行研究和開發的發明權利的聲明
[0004]不適用
[0005]關於在壓縮磁碟上提交的「序列表」、表格或者電腦程式清單附件
[0006]不適用
[0007]發明背景
[0008]運動障礙為影響產生並控制身體運動能力的神經系統疾病。特別地，這樣的障礙幹擾到運動的速度、頻率、質量和容易性。並且在某些情況中，認知和自主神經功能會受到影響。當前，估計超過四千萬的個體罹患某種程度的運動障礙。它們可能會發生在從幼年到中老年的所有年齡段。
[0009]運動障礙的治療取決於其根本原因。在絕大多數情況中，治療的目標在於緩解症狀。治療包括藥物治療、肉毒桿菌毒素注射治療和外科手術治療。通常使用的藥物包括如下:抗癲癇藥、抗驚厥藥物、β受體阻滯劑、多巴胺激動劑和鎮定劑。然而，這些藥物具有各種不同的副作用。抗癲癇藥的副作用包括頭暈、嗜睡、反胃和嘔吐。抗驚厥藥物可能會導致協調和平衡的缺失(共濟失調)、頭暈、反胃和疲勞。β受體阻滯劑所導致的副作用包括減慢心率(心搏徐緩)、抑鬱、輕度頭痛和反胃。多巴胺激動劑可能會導致反胃、頭痛、頭暈和疲勞。例如為苯二氮卓類的鎮定劑可能會導致血凝塊(血栓)、嗜睡和疲勞。
[0010]肉毒桿菌毒素注射治療被用於治療某些類型的運動障礙(例如痙攣性斜頸、瞼痙攣、肌陣攣、震顫)。在這種治療中，將有效的神經毒素(由肉毒梭菌製造)注射至肌肉以抑制導致肌肉收縮的神經傳遞素的釋放。在某些情況中，每3至4個月重複進行治療。然而，病人隨著時間的流逝會產生對於毒素的抗體，導致治療變得無效。副作用包括所治療肌肉群的暫時性衰弱、所治療肌肉之外的那些肌肉的意外癱瘓、以及罕見的流感狀症狀。
[0011]當藥物無效的時候，嚴重的運動障礙就可能會需要進行手術。在這樣的情況中，會實施腦深層刺激手術，其中，手術植入的神經刺激器被用於將電刺激傳遞至控制運動的腦部區域。電荷會阻斷觸發非正常運動的神經信號。在腦深層刺激手術中，引線通過顱骨內的微小切口而被插入，並被植入在腦部的目標區域中。絕緣線在皮膚下穿過頭部、頸部和肩部，將所述引線連接至通過手術植入至胸腔或者上腹內的神經刺激器。然而，可能會出現腦深層刺激手術的不良副作用，包括:植入位置的出血、抑鬱、肌肉張緊度受損、感染、喪失平衡、輕度癱瘓(局部麻痺) 、口齒不清(構音障礙)、以及頭部或者手部刺麻感(感覺異常)。
[0012]另一種類型的運動障礙外科手術治療為切除手術。切除手術中，腦內部導致非正常運動的產生化學或電刺激的目標區域被定位、靶向並隨後破壞(切除)。在這種手術中，熱探針或者電極被插入至目標區域中。在該過程中，病人保持清醒以確定問題是否已被排除。局部麻醉劑被用於麻醉腦部和顱骨的外側部分。腦部對於疼痛是不敏感的，所以病人並不會感覺到實際的操作過程。然而，在某些情況中，確定將要被切除的組織量以及所使用的熱量用量是十分困難的。這種類型的手術涉及切除被稱為蒼白球的部分腦部(所謂的蒼白球切開術)或者切除丘腦內的腦組織(所謂的丘腦切開術)。蒼白球切開術可被用於消除不受控制的運動障礙(例如抽筋、不自主運動)，丘腦切開術可被實施以消除震顫。一種相關的操作為丘腦冷凍切除術，其使用被插入至丘腦內的過冷探針來冷凍並損毀產生震顫的區域。
[0013]除了與上文所述治療相關的風險和副作用，這些治療對於運動障礙的治療並不總是有效的。因此，具有更高效率和更低副作用的改善療法就是所期望的。至少這些目標中的某些將通過下文的發明來實現。
[0014]發明概述
[0015]在本發明的第一方面中，提供了用於治療具有運動障礙的病人的刺激系統。在某些實施方式中，該刺激系統包含具有至少一個電極的引線，其中所述引線設置為用於植入，從而使所述至少一個電極中的至少一個相鄰於與可用於影響運動障礙症狀的反射弧相關的背根神經節布置；以及被電連接至引線的脈衝發生器，其中所述脈衝發生器將信號提供給所述至少一個電極中的至少一個，其刺激背根神經節的至少一部分從而激活反射弧以減少運動障礙症狀。
[0016]在某些實施方式中，反射弧的激活包含刺激至少一個感覺神經元從而激活α運動神經元的至少一個胞體。在某些情況中，所述至少一個感覺神經元包含Ia感覺纖維。在其它情況中，所述至少一個感覺神經元包含Ib感覺纖維。在某些實施方式中，所述至少一個電極中的至少一個的尺寸能夠選擇性刺激所述至少一個感覺神經元。在某些實施方式中，所述至少一個電極中的至少一個的形狀能夠選擇性刺激至少一個感覺神經元。
[0017]在某些實施方式中，信號具有至少一個可編程以選擇性刺激所述至少一個感覺神經元的參數。在某些實施方式中，所述至少一個參數包含頻率。在某些實例中，所述頻率是可編程的且數值最高達約100Hz。在某些實例中，所述頻率是可編程的且數值最高達約50Hz。
[0018]在某些實施方式中，所`述刺激系統進一步包含至少一個設置用以感測運動障礙指標(indicator)的傳感器。在某些實施方式中，所述至少一個傳感器包含加速計、應變儀或者測量肌肉或神經的電活動的電氣設備。在某些實施方式中，所述指標指示運動障礙症狀的發作，並且其中，刺激信號被提供以減少或者避免症狀的發作。在某些實施方式中，所述指標指示運動障礙症狀的狀態，並且其中，刺激信號被提供以實時治療所述症狀。在某些實施方式中，所述指標指示病人軀體至少一部分的位置。
[0019]在某些實施方式中，所述系統進一步包含至少一個設置用以感測病人活動或者活動程度的傳感器。
[0020]在本發明的第二方面中，提供了用於治療具有運動障礙的病人的系統，所述系統包含具有至少一個電極的引線，其中所述引線設置為放置在使得所述至少一個電極中的至少一個能夠刺激與運動障礙相關的目標背根的至少一部分；至少一個設置用以感測運動障礙的症狀的傳感器；和可與所述引線相連的可植入脈衝發生器，其中所述發生器包括電子電路，其設置為接收來自於所述至少一個傳感器的信息並將刺激信號提供給響應於所感測的運動障礙症狀的所述引線，其中在所述引線被如此布置的情況下所述刺激信號具有比直接刺激與目標背根相關的前根的能量閾值低的能量。[0021]在某些實施方式中，所述至少一個傳感器感應運動障礙症狀的發作，並且刺激信號會被提供以減少或避免所述症狀的發作。在某些實施方式中，所述至少一個傳感器感應運動障礙症狀的狀態，並且刺激信號被提供以實時治療症狀。在某些實施方式中，所述至少一個傳感器感測病人的活動或者活動程度。在某些實施方式中，所述至少一個傳感器檢測病人的位置。在某些情況中，所述至少一個傳感器包含加速計、應變儀或者測量肌肉或神經的電活動的電氣設備。
[0022]在本發明的第三方面中，提供了用於治療具有運動障礙的病人的方法。在某些實施方式中，所述方法包含提供具有運動障礙的病人，將具有至少一個電極的引線放置在病人體內，從而使至少一個電極鄰近於與可用於影響運動障礙症狀的反射弧相關的目標背根神經節放置，以及將刺激能量提供至至少一個電極以選擇性刺激目標背根神經節的至少一部分，從而激活反射弧以緩解運動障礙症狀，同時不直接對前根提供刺激能量或者僅提供細微量的刺激能量。在某些實施方式中，運動障礙包括帕金森氏病、多發性硬化症、脫髓鞘運動障礙、腦性麻痺、舞蹈病、肌張力障礙、痙攣、抽動障礙或者震顫。可以理解的是其它的運動障礙也可以利用本發明的方法、裝置和系統來治療。
[0023]在某些實施方式中，激活反射弧包括刺激至少一個感覺神經元從而激活α運動神經元的至少一個胞體。在某些實例中，所述至少一個感覺神經元包括Ia感覺纖維。在某些實例中，所述至少一個感覺神經元包含Ib感覺纖維。
[0024]在某些實施方式中，刺激至少一個感覺神經元包括通過選擇刺激能量的刺激信號參數來選擇性刺激至少一個感覺神經元。在某些實例中，刺激至少一個感覺神經元包括通過選擇刺激能量的頻率來選擇性刺激至少一個感覺神經元。在某些實例中，刺激至少一個感覺神經元包括通過選擇至少一個電極的尺寸、至少一個電極的形狀和/或至少一個電極的位置來選擇性刺激至少一個感覺神經元。
[0025]在某些實施方式中，提供刺激能量包括提供響應於被設置用以感測運動障礙指標的至少一個傳感器的刺激能量。在某些實施方式中，所述指標包含運動障礙症狀的發作，並且其中刺激信號被提供以減少或者避免所述症狀的發作。在某些實施方式中，所述指標包含運動障礙症狀的狀態，並且其中刺激信號被提供以實時治療所述症狀。
[0026]在某些實施方式中，提供刺激能量包括提供響應於被設置用以感測病人的活動或活動程度的至少一個傳感器的刺激能量。
[0027]在某些實施方式中，提供刺激能量包括提供響應於被設置用以檢測病人身體的至少一部分的位置的至少一個傳感器的刺激能量。
[0028]在本發明的第四方面中，提供了治療病人運動障礙的方法，所述方法包含沿著病人的硬膜外腔推進具有彎曲遠端的鞘，將所述彎曲遠端放置成導引引線在其中朝向與運動障礙相關的脊神經前進，推進具有至少一個電極的引線穿過所述鞘，從而使得至少一個電極鄰近於所述脊神經放置，以及將刺激能量提供至至少一個電極從而以減少運動障礙症狀的方式刺激所述脊神經的至少一部分。在某些實施方式中，所述的運動障礙包括帕金森氏病、多發性硬化症或者脫髓鞘運動障礙、腦性麻痺、舞蹈病、肌張力障礙、痙攣、抽動障礙或者震顫。可以理解的是其它的運動障礙也可以利用本發明的方法、裝置和系統來治療。
[0029]在某些實施方式中，所述至少一部分的脊神經包括與運動障礙相關的至少一部分背根神經節。在某些實施方式中，提供刺激能量包括調整至少一個信號參數從而減少運動障礙的症狀。在某些實施方式中，調整至少一個信號參數包括調整刺激能量的頻率。在某些實例中，調節刺激能量的頻率包括選擇小於或者等於約IOOHz的頻率。在某些實例中，調節刺激能量的頻率包含選擇小於或等於約50Hz的頻率。
[0030]本發明的其它目的和優點將根據下文結合附圖的詳細說明而變得更清楚。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1描述了可植入刺激系統的實施方式。
[0032]圖2描述了在病人身體結構內圖1實施方式引線置入的實施例。
[0033]圖3描述了在目標背根神經節上、在其附近或者圍繞其設置有引線的單個脊柱平面的橫截面視圖的實施例。
[0034]圖4-5描述了在治療運動障礙時激活反射弧的實施例。
[0035]發明詳述
[0036]本發明提供了用於靶向治療運動障礙的裝置、系統和方法。這樣的運動障礙包括，例如
[0037]I)靜坐不能
[0038]2)運動不能(缺乏運動)
[0039]3)聯合運動(鏡像運動或者同側的聯帶運動)
[0040]4)手足徐動症(扭曲 的扭轉或轉動) [0041]5)共濟失調
[0042]6)投擲症(強烈無意識的快速和不規則運動)和偏身投擲症(僅影響身體的一側)
[0043]7)運動遲緩(緩慢運動)
[0044]8)腦性麻痺
[0045]9)舞蹈病(快速的、無意識的運動)，包括西登哈姆氏舞蹈病、風溼性舞蹈病和亨廷頓氏舞蹈病
[0046]10)肌張力障礙(持續扭轉)，包括肌肉組織張力障礙、眼瞼痙攣、書寫痙攣、痙攣性斜頸(頭部和頸部的扭轉)和多巴反應性肌張力障礙(日間變動的遺傳性進行性肌張力不全或者Swgawa氏疾病)
[0047]11) Geniospasm (下巴和下唇的間歇性無意識上下運動)
[0048]12)肌陣攣(肌肉或肌肉群的短暫無意識性的顫搐)
[0049]13)代謝運動症候群(Metabolic General Unwellness Movement Syndrom,MGUMS)
[0050]14)多發性硬化症
[0051]15)帕金森氏病
[0052]16)不安腿症候群(維特馬克克包姆氏病)
[0053]17)痙攣(收縮)
[0054]18)刻板型活動障礙
[0055]19)刻板症(重複)
[0056]20)遲發性運動障礙[0057]21)抽動障礙(無意識的、強迫的、重複的、固定不變的)，包括圖雷特氏症候群
[0058]22)震顫(擺動)
[0059]23)靜止性震顫(約4-8Hz)
[0060]24)體位性震顫
[0061]25)動作性震顫
[0062]26)特發性震顫(約6-8Hz可變振幅)
[0063]27)小腦性震顫(約6-8Hz可變振幅)
[0064]28)帕金森氏震顫(約4-8Hz可變振幅)
[0065]29)生理性震顫(約10-12HZ低振幅)
[0066]30)威爾遜氏病。
[0067]本發明提供了對這些病症的有害 副作用(例如不期望的運動反應或者不期望的對未受影響的身體區域的刺激)最小的靶向治療。其通過直接對與所述病症相關的目標身體構造部分進行神經調節、同時使不期望的其它身體構造部分的神經調節最小化或者排除來實現。在絕大多數實施方式中，神經調節包括刺激，然而可以理解的是，神經調節可以包括通過將電和/或藥劑直接遞送至目標區域而進行多種不同形式的神經活性的改變或調節。出於說明性的目的，本文將在刺激和刺激參數方面進行說明，然而，可以理解的是這樣的說明並不限於此，並且可以包括任意形式的神經調節和神經調節參數。
[0068]通常，該系統和裝置可被用於刺激中樞神經系統的神經組織的一部分，其中所述中樞神經系統包括脊髓和沿脊髓的被稱作脊神經的脊髓神經對。所述脊神經包括背根和前根，其相互融合以產生作為外周神經系統一部分的混合神經。至少一個背根神經節(DRG)會位於在混合節點之前的每個背根上。由此，所述中樞神經系統的神經組織被認為是包括背根神經節並且不包括超出背根神經節的神經系統部分，例如外周神經系統的混合神經。通常，本發明的系統和裝置被用於刺激一個或多個背根神經節、背根、背根入髓區或其一部分，同時最小化或者排除對於其他組織所不期望的刺激，例如與靶向治療的身體區域不相關的周圍或者附近的組織、前根以及身體構造部分。然而，可以理解的是其它組織的刺激是可預期的。
[0069]本發明的目標刺激區域、特別是背根神經節由於它們在運動中的特殊角色而被利用。感覺纖維正是在這些區域中與運動纖維相隔離。感覺纖維參與多種涉及運動控制的反射，並且這些反射可被利用於多種運動障礙的治療。由此，通過刺激這些區域中的感覺纖維，就可以影響到基本的反射從而緩解運動障礙的症狀。此外，這樣的靶向刺激減弱了所不期望的副作用，例如疼痛的刺痛或者由對諸如前根內的運動神經的直接刺激所導致的不期望運動。
[0070]運動控制涉及多種不同的運動反射。反射或反射弧為調節反射動作的神經通路。運動反射動作通過激活脊髓內的運動神經元而不延遲信號經過腦部的傳送而相對快速地發生。通常地，源自於腦內神經細胞(上運動神經元)的信息被傳遞至腦幹和脊髓中的神經細胞(下運動神經元)，並由其傳遞至特定的肌肉。由此，上運動神經元指導下運動神經元產生運動，例如行走或者咀嚼。下運動神經元控制手臂、腿、胸腔、面部、咽喉和舌部的運動。然而，下運動神經元可以經由反射弧而規避上部神經元的參與而到達。當響應於有害的刺激，例如熱表面的時候其為有利的，其中速度是至為關鍵的。並且，當存在會導致運動障礙的影響上部神經元的損害或者疾病的時候，其為有利的。
[0071]本發明利用這樣的反射弧來治療具有一種或多種運動障礙的病人。圖1說明了用於治療這種病人的可植入刺激系統100的實施方式。所述系統100包括可植入脈衝發生器(IPG) 102以及可連接於其上的至少一個引線104。在優選的實施方式中，如所示的，所述系統100包括四個引線104，然而可以使用任意數量的引線104，包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、高至五十八個或者更多。每個引線104包括至少一個電極106。在優選的實施方式中，如所示的，每個引線104包括四個電極106，然而可以使用任意數量的電極106,包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、^^一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個或者更多。每個電極可被構建為斷開、陽極或者陰極。在某些實施方式中，儘管每個引線和電極可被單獨地設置，但是在任意給定的時刻軟體會確保僅有一個引線在該時刻產生刺激。在其它的實施方式中，在任意時刻可以有多於一個的引線產生刺激，或者由所述引線產生的刺激被交錯或者疊加。
[0072]再次參見圖1，IPG102包括電子電路107以及電源110，例如電池，像可充電或者一次性電池，從而一旦編程並被啟動，IPG102就可以不藉助外部硬體獨立地運行。在某些實施方式中，電子電路107包括處理器109和記憶體108內的可編程刺激信息 。
[0073]可植入刺激系統100可被用於刺激病人體內多個不同的身體構造位置。在優選的實施方式中，系統100被用於刺激一個或多個背根，特別是一個或多個背根神經節。圖2說明了圖1實施方式的引線104在病人體內放置的實施例。在該實施例中，每個引線104在順行方向上單獨地在脊柱S內前進。每個引線104均具有可朝向目標DRG導向的遠端，並且其可以被放置成使得其電極106鄰近於目標DRG。特別地，每個引線104均可被放置成使得其電極106能夠選擇性地刺激DRG，無論是出於位置、電極構型、電極形狀、電場形狀、刺激信號參數還是其組合。圖2描述了四個DRG的刺激，每個DRG均由一個引線104所刺激。這四個DRG被布置在三個層面上，其中兩個DRG在相同的層面上被刺激。可以理解的是任意數量的DRG和DRG的任意組合均可利用本發明的刺激系統100來刺激。還可以理解的是可以設置多於一個的引線104來刺激單個的DRG，並且可以設置一個引線104來刺激多於一個的DRG。
[0074]圖3描述了在目標DRG上、在其附近或者圍繞其設置的刺激系統100的引線104的單個脊柱平面的橫截面視圖的實施例。引線104沿著脊柱S推進至合適的脊柱平面，其中引線104會朝向目標DRG側向地推進。在某些情況中，引線104前進穿過或者部分穿過孔。至少一個、某些或者全部的電極106被設置在DRG上、圍繞或者鄰近於其設置。在優選的實施方式中，如在圖3中所示的，引線104被放置成使得電極106沿著相對於前根VR的DRG表面來布置。可以理解的是相對於前根VR的DRG表面可以正對於前根VR的某些部分，但是不限於此。這樣的表面可以沿著與前根VR相距一定距離的DRG的多個不同區域而存在。
[0075]在某些情況中，這樣的電極106可以提供由虛線110所示出的刺激區域，其中DRG會接收刺激區域內的刺激能量，而前根VR則不會，因為其處於刺激區域之外。由此，引線104的如此布置會由於距離而有助於降低任何可能的前根VR刺激。然而，可以理解的是電極106可以放置在與DRG有關的多個不同的位置，並且由於距離以外的因素或者加上距離因素而可以選擇性地刺激DRG，舉例來說，例如取決於刺激曲線形狀和刺激信號參數。還可以理解的是，目標DRG可以通過其它方法來到達，例如逆行硬膜外方法。類似地，DRG可以從脊柱的外側而到達，其中引線104從外周方向朝向脊柱前進，任選地經過或者部分經過孔並被植入，以使得至少某些電極106被設置在DRG上，圍繞或者鄰近於其設置。
[0076]為了使引線104如此緊密地鄰近於DRG設置，引線104具有恰當的尺寸並且被適當地設置以靈活穿過身體構造。在某些實施方式中，這樣的靈活運用包括沿著脊柱S非創傷性的硬膜外前進，朝向DRG穿過急彎曲線，並且任選地穿過孔，其中所述引線104的遠端設置為以隨後停留在例如為DRG的微小目標附近。相繼地，所述引線104相對於傳統的脊柱刺激器引線顯著地更小並且更加容易操作。示例性的引線和用於將引線傳輸至例如為DRG的目標的傳輸系統公開於美國專利申請12 / 687,737中，其名稱為「Stimulation Leads,Delivery Systems and Methods of Use」,其全部通過參考而被併入本文。
[0077]圖4說明了引線104被設置在DRG附近從而在治療運動障礙時激活示例性的反射弧。在該實施例中，所述反射弧包括感覺神經元SN,其包括位於DRG內的胞體SA和延伸穿過背根DR至脊柱S的背角的軸突AX。感覺神經元SN連接於脊柱S內的多個運動神經元MN和互連神經元IN。在該實施例中，感覺神經元SN連接兩個運動神經元MNl、MN2和連接運動神經元MN3的互連神經元IN。運動神經元MNl ( α運動神經元)包括位於脊柱S的前角內的胞體SAl和延伸穿過前根VR並支配骨骼肌Ml (如例如為屈肌)活動的軸突AXl。運動神經元ΜΝ2 (第二 α運動神經元)包括位於脊柱S的前角內的胞體SA2和延伸穿過前根VR並支配與肌肉Ml相協同的骨骼肌M2活動的軸突ΑΧ2。運動神經元麗3 (第三α運動神經元)包括位於脊柱S的前角內的胞體SA3和延伸穿過前根VR並支配骨骼肌M3 (其與肌肉Ml和肌肉M2對抗)活動的軸突ΑΧ3。 [0078]在許多運動障礙中，會產生不恰當的動作電位，無論是源自上運動神經元的損害還是源自其它的原因。在某些情況中，如此不恰當的動作電位會導致肌肉(例如肌肉Ml)和協同肌肉(例如M2)不期望地收縮，同時導致對抗肌肉(例如肌肉M3)不期望地鬆弛。在某些實施方式中，這種病症的治療通過使用恰當布置的引線104來提供對於與肌肉Μ1、Μ2、Μ3相關的背根和/或DRG的選擇性刺激而實現，如圖4所示。如上所述的，至少一個、某些或者所有的電極106被設置在目標DRG上、設置在其周圍或者附近。在某些實施方式中，所涉及的感覺神經元SN、特別是目標DRG內的胞體SA被選擇性地刺激，從而抑制導致肌肉Ml、M2收縮以及肌肉M3鬆弛的不恰當的動作電位。當所涉及的感覺神經元SN為Ia感覺纖維的時候更是如此。這樣的刺激在該病症的治療中減少了運動障礙的症狀。
[0079]在一些實施方式中，所涉及的感覺神經元SN的選擇性刺激通過選擇電極尺寸、電極形狀、電極位置、刺激信號、模式或算法、或其任意組合而實現。這些選擇性刺激刺激了靶向神經組織，同時排除了非靶向組織，例如周圍或者附近組織。在某些實施方式中，刺激能量被傳遞至靶向神經組織從而使能量在靶向組織或區域以外消散或者減弱至不足以刺激調節或者影響該非靶向組織的程度。特別地，對諸如背根、DRG或其部分的組織的選擇性刺激排除了對於前根的刺激，因為在引線如此設置時刺激信號的能量低於用於刺激與靶向背根相關的前根的能量閾值。用以實現背根和/或DRG的該選擇性刺激的方法和裝置的實例公開於美國專利申請12 / 607，009中，其名稱為「Selective Stimulation Systems andSignal Parameters for Medical Conditions」,其全文通過參考而被引入本文。可以理解的是，不加選擇地刺激(例如源自會發射出直接刺激前根的刺激能量的電極)前根通常會導致病人感到不舒服的感覺，例如刺痛、蜂鳴或者不期望的動作或運動。因此，期望經由脊髓內的突觸而不是直接經由前根來刺激運動神經元Ml、M2和/或M3。
[0080]可以理解的是即使經由脊髓內的突觸來刺激運動神經元，這樣的刺激也不同於刺激脊髓來直接影響運動神經元。脊髓為身體結構上高度受神經支配的部分；源於遍布身體絕大部分的感覺器官的感覺信息通過將脈衝向上傳導至脊髓的上行纖維束的方式而被傳達至腦部，並且腦部以沿著脊髓的下行纖維束運行的神經脈衝的形式來指導運動活動。脊髓的白色物質由上行纖維束和下行纖維束組成。其位於所謂的索(funiculi)的白色物質的六個柱體內。上行纖維束傳遞源自皮膚感受器、本體感受器(肌肉和關節的感覺)和內臟感受器的感覺信息。下行纖維束傳遞運動信息，並且主要存在兩組源自腦部的下行束:皮質脊髓束或者錐體束以及錐體外束。
[0081]80% -90%的皮質脊髓纖維在延髓的錐體內交叉成十字形(因此得名「錐體束」)，並且在皮質脊髓束側面下降，其在脊髓內交叉成十字形。由於纖維的交叉，右側的大腦半球會控制身體左側的肌肉組織，而左半球則控制右側的肌肉組織。皮質脊髓束主要涉及需要靈巧性的精細動作的控制。
[0082]由於在脊髓內存在高數量的纖維束並且纖維廣泛交叉，對於脊髓的直接刺激通常會產生高度可變的和/或非特異性的大量結果。在脊髓上刺激電極位置的輕微變動就會產生可以輕易導致不期望的副作用的不同束的刺激。例如，當感覺信息和運動信息都在脊髓內傳遞的時候，試圖對運動纖維束的刺激通常會導致對於感覺纖維束無意的刺激。類似地，考慮到脊髓內貫穿多個脊髓平面的通路的相互連結性，當向脊髓施加刺激時，靶向特定脊髓平面或者特定的一對相反肌肉組就是非常困難的。此外，當直接刺激脊髓的時候，通常還需要更高頻率的信號以及更高的能量水平以試圖達到對於特定神經類型的刺激。
[0083]通過採用背根神經節來刺激脊髓內的運動神經元可以避免與直接刺激脊髓相關的缺點。特別地，因為背根神經節主要容納感覺神經元，而不是例如在脊髓內的混合神經元或者外周神經，所以可以消除對身體構造的不相關的或者不期望的意外刺激。此外，單獨背根神經節的刺激僅影響受與背根神經節形成突觸的運動神經支配的肌肉。相應地，單獨的肌肉、單獨的肌肉群、相反肌肉對`或肌肉群或者特定的位置區域可以通過刺激相應的背根神經節而精確地靶向。這種的特異性和靶向對於治療局部痙攣或者其它這種運動障礙，以及其他病症是有利的。而且，背根神經節的刺激與對於脊髓的刺激相比需要更少的能量。並且，背根神經節的刺激與對於脊髓的刺激相比涉及更低的頻率。在某些實施方式中，使用低頻率信號，特別是低於或者等於約IOOHz的頻率，更特別是低於或者等於約80Hz的頻率，並且更特別是4-80Hz。在某些實施方式中，所述信號具有約小於或者等於70Hz、60Hz、50Hz、40Hz、30Hz、20Hz、IOHz或者5Hz的頻率。可以理解的是，通常用於治療運動障礙所期望的頻率對於不同的病人是有所不同的。例如，對於一個病人來說，通過刺激特定的背根神經節，在使用具有例如為IOOHz的給定頻率的刺激信號時運動障礙的症狀被緩解。而對於另一個具有相同或者類似的運動障礙的病人來說，通過刺激相應特定的背根神經節，使用具有例如為50Hz的不同頻率的刺激信號時運動障礙的症狀被緩解。這樣的不同可能是由於，例如病人之間身體構造的輕微不同以及病理的不同。然而，可以理解的是該頻率典型地處於低頻範圍。
[0084]在其它情況中，由於運動障礙的不恰當動作電位會導致肌肉(例如肌肉Ml)和協同結構(例如M2)產生不期望的鬆弛，同時導致對抗肌(例如肌肉M3)產生不期望的收縮。在某些實施方式中，這種病症的治療通過使用恰當布置的引線104來提供對於與肌肉Ml、M2、M3相關的背根和/或DRG的選擇性刺激而實現，如在圖5中所示。在該實施例中，反射弧再次包括感覺神經元SN，其包括位於DRG內的胞體SA和延伸經過背根DR至脊柱S的背角的軸突AX。感覺神經元SN連接脊柱S內多個互連神經元IN1、IN2、IN3。互連神經元INl連接支配骨骼肌Ml (例如屈肌)的運動神經元MNl (O運動神經元)。互連神經元IN2連接支配骨骼肌M2 (其與骨骼肌Ml相協同)的運動神經元MN2(第二 α運動神經元)。互連神經元ΙΝ3連接支配骨骼肌M3 (其與肌Ml和肌M2相對抗)的運動神經元ΜΝ3 (第三α運動神經元)。如前所述的，至少一個、一些或者全部的電極106被布置在目標DRG上、其周圍或附近。在某些實施方式中，所涉及的感覺神經元SN、特別是目標DRG內的胞體SA被選擇性地刺激以抑制導致肌肉Ml、M2鬆弛和肌肉M3收縮的不恰當的動作電位。當所涉及的感覺神經元SN為Ib感覺纖維的時候更是如此。在該病症的治療中，這種刺激減少了運動障礙的症狀。[0085]在一些實施方式中，可植入的脈衝發生器(IPG) 102包含響應於一個或多個傳感器來啟動或者改變電刺激的電路。其中，傳感器的例子包括例如加速計、應變儀、測量肌肉和/或神經活動的電子設備、或者能夠測量在治療時指示運動障礙症狀生理參數的其它設備。在某些實施方式中，一個或多個傳感器感測運動障礙症狀的發作，將該信息傳遞至IPG102的電子電路107從而將電刺激提供至病人以對抗、減少和/或避免運動障礙症狀的發作。例如，在罹患震顫的病人中，這樣的震顫可能會突然發作和緩解。某些在壓力下會具有提高的發病率，或者當病人分神的時候具有降低的發病率。心因性震顫更是如此。在這樣的病人中，震顫活動會被例如在患肢或者數個患肢上所穿戴的手環或者腳環上的傳感器所感測。傳感器可以感測例如肢體的加速、肢體運動頻率、肢體位置或其組合的變化。可以理解的是，這樣的傳感器還可被用於身體其它受影響的區域，例如頭部、頸部、肩部、軀幹等。當震顫活動被感測為增加時，例如所述活動的發作或增加，電刺激就會被改變以抑制或者消除震顫活動的增加。這可以通過提高或者降低一個或者多個信號參數來實現，例如幅度、頻率、脈衝寬度或其組合。同樣，可以理解的是當震顫活動被感測為減少的時候，例如活動的消除或者緩解，電刺激就會被改變以更恰當地匹配震顫活動的刺激。在其它情況中，刺激可以在消除或者緩解震顫活動的過程中被改變以例如儲存能量、延長電池壽命或者減少任何副作用或者與不必要或者不期望刺激相關的症狀。可以理解的是震顫僅被用作為一個例子，其它的運動障礙或者運動障礙的相關症狀可被類似地感測。例如，某些具有運動障礙的病人會表現出身體某部位的反射或者扭曲。這些反射運動可以由疼痛、特定的照明、或者甚至是大的噪聲而被觸發。這些症狀的發生可以以如上所述的方式被感測並對抗。
[0086]在某些實施方式中，一個或多個傳感器會感測運動障礙症狀的狀態，例如收縮或者肢體運動的程度。這樣的狀態信息被用於改變電刺激至適於實時對抗或者治療運動障礙症狀的水平。例如，罹患痙攣狀態的病人在肌張力方面具有涉及張力亢進的改變的骨骼肌表現。其通常被稱作不正常的肌肉緊密度、硬度和/或拉伸。痙攣狀態被發現於腦部和/或脊髓被損害或者未能正常發育的病症中；其包括大腦性麻痺、多發性硬化、脊髓損傷和包括中風在內的後天性腦損傷。在某些情況中，痙攣狀態的程度例如可以隨著時間或者利用刺激而增加或降低。在某些實施方式中，例如痙攣狀態的症狀狀態被感測以確定改變是否已發生。當症狀被感測為發生變化的時候，電刺激就會被改變以抑制或者消除症狀的變化。這可以通過提高或者降低一個或多個信號參數來實現，例如幅度、頻率、脈衝寬度或其組合。再次地，可以理解的是痙攣狀態僅被用作為一個例子，並且其它的運動障礙或者與運動障礙相關的症狀可以類似地被感測。
[0087]在其它的實施方式中，一個或多個傳感器會感測病人的特定活動或者活動程度。某些運動障礙與特定的活動相關聯，例如行走。舉例來說，功能性運動障礙通常會導致協調移動或行走方面的問題。這些問題可能包括拖動一隻腳或者在行走時難於平衡。活動或者活動程度傳感器可被用於檢測活動的類型(例如行走)和/或活動量或程度(例如慢走或快走)。所感測的信息可被輸入來動態改變刺激程序從而確定合適的刺激程度。作為替代或者另外地，可以基於特定病人的活動模式來針對個別的病人設計不同的預編程刺激算法。預編程的刺激算法可被存儲在合適的介質中，以由在這裡所描述的刺激系統所利用。傳統的經皮編程技術也可被用於更新、改變或者移除刺激算法。
[0088]在其它實施方式中，一個或多個傳感器包含可被用於檢測病人位置的位置傳感器。病人的位置可被輸入至刺激控制系統從而動態地改變刺激程序，以確定合適的刺激水平。這樣的傳感器的一個例子為多軸加速計。傳統的3或4軸加速計可被植入至病人體內或者保持在病人身上以提供位置、活動、活性程度、活動持續時間或者病人狀態的其它指標。所檢測的病人狀態指標進而可以用於確定刺激程度和模式。一旦被設置或者植入在病人身上或體內，位置傳感器就可被設定或校準。校準幫助傳感器正確地認知人的方位和活動程度。
[0089]在一些實施方式中，傳感器會在病人降低高度至平躺或者就眠的位置時感測。因為絕大多數的運動障礙很少發生在睡眠過程中，所以可以在睡眠過程中減少或者停止刺激從而減少能量消耗並延長電池壽命。
[0090]在一些實施方式中，傳感器會在病人起身至站立的位置時感測，並且提供刺激以對抗與站立相關的運動障礙症狀。例如，體位性震顫的特徵在於在站立之後立即發生在腿部和軀幹的快速(>12Hz)的節奏性肌肉收縮。當被要求站在一個地方的時候，股和腿會感到抽筋並且病人會不可控制地搖擺。當病人坐下或者被抬離地面的時候，不會存在其它的臨床體徵或症狀並且搖擺會停止。高頻率的震顫通常會使得所述震顫看上去就像是在站立時腿部肌肉的波動。對於這樣的病人，刺激會基於所感測的站立而被提供，此時病人會立即感覺到這些症狀的緩解。當病人移動至不同位置的時候，例如坐下，刺激就會被停止或者降低至所期望的水平。
[0091]在一些實施方式中，傳感器會感測特定的運動模式，並且刺激會被提供以對抗與特定的運動模式相關的運動障礙症狀。例如，小腦性震顫是發生在有目的的運動末期的緩慢的、廣泛的四肢震顫，例如試圖按壓按鈕或者令手指碰觸某人鼻子的尖端。當這樣的運動模式被感測到的時候，刺激隨後就會被提供以對抗隨後的運動障礙症狀。小腦性震顫由源自中風、腫瘤或諸如多發性硬化或者某些遺傳的退行性疾病的疾病所引起的小腦病變或損傷而導致。其還可以由慢性醇中毒或者某些藥物的過度使用所導致。在典型的小腦性震顫中，腦部一側的損害會產生身體相同側的震顫，定向運動會更加惡化。小腦損傷還可能產生被稱為紅核震顫或者Holmes震顫的「翼跳動」類型的震顫，其為靜止性震顫、動作性震顫和體位性震顫的組合。當受影響的人活動或者保持在特定姿勢的時候，震顫通常是最為顯著的。由此，多個的傳感器可被用於複雜的系列決策，從而確定對於特定的病人來說刺激在何時和如何被提供或改變。
[0092]任選地，位置傳感器位於與IPG102相同的物理殼體內。如果需要的話，位置傳感器可以位於身體的其它地方，在被植入的位置或者可被穿戴在人體外。源自位置和/或活動傳感器的位置信息使用合適的方式被提供至IPG102，包括直接連接或者經皮傳輸。儘管許多實施方式是合適的，但是以示例性的而並非被構建為對於本發明進行限定的方式，優選的模式採用一個或多個加速計來確定病人狀態，其至少包括感測人體是否處於直立或者斜靠的能力。另外地，位置傳感器可以經調整以提供活動或者活動程度的指示，例如行走和跑步之間的差別。在其它實施方式中，位置傳感器可以經設置以感測特定的運動，例如身體特定部位的活動，從而檢測例如用於運動障礙治療的身體部分或者肢體的特定運動。在使用這種位置傳感器實施方式的情況下，當個人開始運動障礙相關的活動時，傳感器就將檢測到這樣的活動並提供合適的刺激。在其他替代方式中，位置和/或活動傳感器包括一個或多個多軸加速計。
[0093]在某些實施方式中，可植入脈衝發生器(IPG) 102包含響應於計時器或時鐘而啟動或改變電刺激的電路。由此，刺激可以在病人睡覺期間或者確定病人需要降低或者不需要治療運動障礙期間來減弱或者消除。減少使用的這些時間可以延長電源110的壽命。
[0094]如上所述的，可以理解的是神經調節可以包括通過將電和/或藥劑直接遞送至目標區域的多個不同形式的神經活動的改變或調節。出於說明性的目的，本文的描述針對刺激和刺激參數來提供，然而，可以理解的是這樣的描述並不限於此，可以包括任意形式的神經調節和神經調節參數，特別是將試劑傳遞至背根神經節。所述傳遞的方法、裝置和試劑被進一步描述於美國專 利申請13 / 309，429中，其名稱為「Directed Delivery of Agentsto Neural Anatomy」,通過參考而被引入。
[0095]出於清楚理解的目的，儘管之前的發明已經通過說明和示例的方式描述了某些細節，但是多種不同的替換、改進和等價形式可被使用，並且上述的說明不應當被認為是對於本發明範圍的限定，其範圍由所附的權利要求而限定。
【權利要求】
1.用於治療運動障礙病人的刺激系統，包含: 具有至少一個電極的引線，其中所述引線設置為用於植入，從而使所述至少一個電極中的至少一個相鄰於與可用於影響運動障礙症狀的反射弧相關的背根神經節布置；和 電連接至引線的脈衝發生器，其中所述脈衝發生器將信號提供給所述至少一個電極中的至少一個，其刺激背根神經節的至少一部分從而激活反射弧以緩解運動障礙症狀。
2.如權利要求1的刺激系統，其中所述反射弧的激活包含刺激至少一個感覺神經元以激活α運動神經元的至少一個胞體。
3.如權利要求2的刺激系統，其中所述至少一個感覺神經元包含Ia感覺纖維。
4.如權利要求2的刺激系統，其中所述至少一個感覺神經元包含Ib感覺纖維。
5.如權利要求2、3或4的刺激系統，其中所述至少一個電極中的至少一個具有選擇性刺激所述至少一個感覺神經元的尺寸。
6.如權利要求2、3、4或5的刺激系統，其中所述至少一個電極中的至少一個具有選擇性刺激所述至少一個感覺神經元的形狀。
7.如權利要求2、3、4、5或6的刺激系統，其中所述信號具有至少一個可編程的參數以選擇性地刺激至少一個感覺神經元。
8.如權利要求7的刺激系統，其中所述至少一個參數包含頻率。
9.如權利要求8的刺激系統，其中所述頻率可編程為最高至約IOOHz的值。
10.如權利要求8的刺激系統，其中所述頻率可編程為最高至約50Hz的值。
11.如前述權利要求任一項的刺激系統，進一步包含至少一個設置為以感測運動障礙指標的傳感器。
12.如權利要求11的系統，其中所述至少一個傳感器包含加速計、應變儀或者測量肌肉或者神經電活動的電子設備。
13.如權利要求11或12的系統，其中所述指標指示運動障礙症狀的發作，並且其中刺激信號被提供以減少或避免所述症狀的發作。
14.權利要求11、12、13的系統，其中所述指標指示運動障礙症狀的狀態，並且其中刺激信號被提供以實時治療所述症狀。
15.權利要求11、12、13或14的系統，其中所述指標指示病人身體至少一部分的位置。
16.如前述權利要求任一項的系統，進一步包含至少一個設置為以感測病人活動或活動程度的傳感器。
17.治療運動障礙病人的系統，所述系統包含: 具有至少一個電極的引線，其中所述引線設置為布置成使得所述至少一個電極中的至少一個能夠刺激與運動障礙相關的目標背根的至少一部分； 至少一個設置用以感測運動障礙症狀的傳感器；和 可連接於所述引線的可植入脈衝發生器，其中所述發生器包括電子電路，其設置用以接收源自所述至少一個反應傳感器的信息並響應於所感測的運動障礙症狀而將刺激信號提供至所述引線，其中所述刺激信號具有比所述引線如此布置時直接刺激與目標背根相關的前根的能量閾值低的能量。
18.如權利要求17的系統，其中所述至少一個傳感器感測運動障礙症狀的發作，並且其中刺激信號被提供以減少或避免所述症狀的發作。
19.如權利要求17或18的系統，其中所述至少一個傳感器感測運動障礙症狀的狀態，並且其中刺激信號被提供以實時治療所述症狀。
20.如權利要求17、18或19的系統，其中所述至少一個傳感器感測病人的活動或活動程度。
21.如權利要求17的系統，其中所述至少一個傳感器檢測病人的位置。
22.如權利要求17、18、19、20或21的系統，其中所述至少一個傳感器包含加速計、應變儀或者測量肌肉或者神經電活動的電子設備。
23.治療運動障礙病人的方法，包含: 呈現具有運動障礙的病人； 將具有至少一個電極的引線設置在病人體內，從而使得所述至少一個電極鄰近於與可用於影響運動障礙症狀的反射弧相關的目標背根神經節布置；和 將刺激能量提供給所述至少一個電極以選擇性地刺激目標背根神經節的至少一部分，從而以減少運動障礙症狀的方式激活反射弧，同時不提供或者提供細微量的直接至前根的刺激能量。
24.如權利要求23的方法，其中運動障礙包括帕金森氏病、多發性硬化症、脫髓鞘運動障礙、腦性麻痺、舞蹈病、肌張力障礙、痙攣、抽動障礙或者震顫。
25.如權利要求23或24的方法，其中激活反射弧包含刺激至少一個感覺神經元從而激活α運動神經元的至少一個胞體。
26.如權利要求25的方法`，其中所述至少一個感覺神經元包含Ia感覺纖維。
27.如權利要求25或26的方法，其中所述至少一個感覺神經元包含Ib感覺纖維。
28.如權利要求25、26或27的方法，其中刺激至少一個感覺神經元包含通過選擇刺激能量的刺激信號參數來選擇性地刺激至少一個感覺神經元。
29.如權利要求25、26、27或28的方法，其中刺激所述至少一個感覺神經元包含通過選擇刺激能量的頻率來選擇性地刺激至少一個感覺神經元。
30.如權利要求25、26、27、28或29的方法，其中刺激所述至少一個感覺神經元包含通過選擇所述至少一個電極的尺寸、所述至少一個電極的形狀和/或所述至少一個電極的位置來選擇性地刺激至少一個感覺神經元。
31.如權利要求23-30任一項的方法，其中提供刺激能量包含提供響應於至少一個設置用以感測運動障礙指標的傳感器的刺激能量。
32.如權利要求31的方法，其中所述指標包括運動障礙症狀的發作，並且刺激信號被提供以減少或者避免所述症狀的發作。
33.如權利要求31或32的方法，其中所述指標包括運動障礙症狀的狀態，並且其中刺激信號被提供以實時治療所述症狀。
34.如權利要求23-33任一項的方法，其中提供刺激能量包含提供響應於至少一個設置用以感測病人活動或者活動程度的傳感器的刺激能量。
35.如權利要求23-34任一項的方法，其中提供刺激能量包含提供響應於至少一個設置用以檢測病人身體至少一部分的位置的傳感器的刺激能量。
36.治療運動障礙病人的方法，包含: 沿著病人的硬膜外腔推進具有彎曲遠端的鞘；設置所述彎曲遠端以導引引線在其中朝向與運動障礙相關的脊神經前進； 推進具有至少一個電極的引線穿過所述鞘，從而使至少一個電極鄰近於所述脊神經布置；並且 將刺激能量提供給所述至少一個電極，從而以減少運動障礙症狀的方式刺激脊神經的至少一部分。
37.如權利要求36的方法，其中所述運動障礙包括帕金森氏病、多發性硬化症、脫髓鞘運動障礙、大腦性麻痺、舞蹈病、肌張力障礙、痙攣、抽動障礙或者震顫。
38.如權利要求36或37的方法，其中所述脊神經的至少一部分包含與運動障礙相關的背根神經節的至少一部分。
39.如權利要求36、37或38的方法，其中提供刺激能量包含調節至少一個信號參數從而減少運動障礙症狀。
40.如權利要求39的方法，其中調節至少一個信號參數包含調節刺激能量的頻率。
41.如權利要求40的方法，其中調節刺激能量的頻率包含選擇小於或者等於約IOOHz的頻率。
42.如權利要求4 1的方法，其中調節刺激能量的頻率包含選擇小於或者等於約50Hz的頻率。
【文檔編號】A61N1/05GK103561811SQ201280015021
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年2月2日 優先權日:2011年2月2日
【發明者】J·M·克拉默, R·M·萊維 申請人:脊髓調製公司