四氫咔唑衍生物和其藥物用途的製作方法

2023-10-26 15:54:57

專利名稱：四氫咔唑衍生物和其藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的可用於治療人乳頭瘤病毒的式(I)化合物，以及用於製備和使用這種化合物的方法。
背景技術：
人乳頭瘤病毒(HPV)是涉及到許多狀況和疾病的小的未包封的DNA病毒。例如，HPV會引起各式各樣的良性和預惡性腫瘤。
HPV通過直接接觸蔓延。HPV可以分成兩種類型皮膚和黏膜上的。皮膚HPV會引起手足疣，如普通疣、足底疣、絲狀疣、或扁平疣。黏膜HPV類型會感染肛門與生殖器區域以及口腔。到目前為止已經表徵大約100種不同類型的HPV。具體地說，大約40種HPV會感染生殖和口腔黏膜。
黏膜HPV最經常的是通過性傳染，發病率大致是單純皰疹病毒感染的兩倍，HPV被認為是全世界範圍內最常見的性傳染疾病(STD)之一。
感染人乳頭瘤病毒(HPV)可能不會產生任何症狀，並且不一定會產生可見的生殖器疣。當症狀確實在發展時，它們通常在感染病毒後2-3月發病。但是，已經知曉，從發生感染後3周到許多年，症狀都會發展。因而，HPV可能會不知不覺地蔓延。
有25種以上牽涉到肛門與生殖器疾病的HPV大致地被分類為或者是低風險的或者是高風險的。低風險HPV，如HPV-6和HPV-11，是生殖器疣的病因學成因(溼疣acuminata)。高風險HPV，如HPV-16，18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、和68，通常不產生可見的生殖器疣。相反，高風險病毒類型可能要通過DNA試驗鑑別出來。高風險HPV，如HPV-16和HPV-18可以在乳頭狀物篩選試驗中發現，並且與癌症前期的子宮頸細胞變化、子宮頸非典型增生、和子宮頸癌有關。事實上，高風險HPV類型，如16、18、31、33、和35，與子宮頸癌症前期及癌症的變化有很大的關係。大部分子宮頸癌(約90％)包含這些高風險類型中的一種。對於未經治療的感染，高風險HPV感染產生侵入性癌症的生命危險的機率有5-10％。
除了子宮頸癌之外，高風險HPV還與許多肛門和肛周癌有關。
當前對於生殖器疣和子宮頸非典型增生的治療包括物理切除如冷凍療法，電外科，和外科切除。目前，還沒有有效的用於治療HPV感染的抗病毒劑。
發明概述本發明包括式(I)的化合物 其中，n是0、1、或2；t是0或1；X是-NH-，-O-，-R10-，-OR10-，-R10O-，-R10OR10-，-NR10-，-R10N-，-R10NR10-，-R10S(O)m-，或-R10S(O)mR10-；Y是-C(O)-或S(O)m-；每一個R相同或不同，並且獨立地選自以下基團滷素，滷代烷基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或疊氮基；每一個R1相同或不同，並且獨立地選自以下基團滷素，滷代烷基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或疊氮基；每一個m獨立地為0、1或2；每一個R10相同或不同，並且獨立地選自亞烷基，環亞烷基，亞烯基，環亞烯基，和亞炔基；p和q彼此獨立地選自0，1，2，3，4，或5；R2和R3中的每一個相同或不同，並且獨立地選自以下基團H，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，和-R10NR4R5；W是1-10；R4和R5中的每一個相同或不同並且獨立地選自以下基團烷基，環烷基，烯基，環烯基，和炔基；Ay表示芳基；Het表示5-或6-元雜環基或雜芳基；環A是芳基或雜芳基；條件是，當A環是芳基，t是0，和Y是SO2時，則p不是0；和其鹽、溶劑化物和藥學上的功能性衍生物。
優選，在更詳細地描述本發明時，烷基是C1-C6烷基，烷氧基是C1-C6烷氧基，滷代烷基是C1-C6滷代烷基，亞烷基是C1-C6亞烷基，亞烯基是C1-C6亞烯基。
在一個實施方案中，t是0，Y是-C(O)-。
在另一個實施方案中，t是0，Y是-S(O)m-。
在一個實施方案中，t是1，Y是-C(O)-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
在另一個實施方案中，t是1，Y是-S(O)m-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
在一個實施方案中，優選n是1。
優選p是1或以上，並且當p是1或以上時，R選自滷素，烷基，
滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，氰基，硝基，或疊氮基。更優選，R是滷素，烷基，滷代烷基。更優選，R取代在所述N原子的對位。更優選R是滷素。更優選R是Br或Cl。
優選q是1或以上，並且當q是1或以上時，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。更優選R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2，-CO2R2，或氰基。優選R2和R3均為C1-C6烷基。更優選R1選自滷素，烷基，或-OR2。更優選所述滷素是氟或氯，所述烷基是甲基，和所述-OR2是烷氧基。
在一個實施方案中，優選A環是芳基。優選A環是苯基。進一步優選q是1或以上，和R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。更優選R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
在另一個實施方案中，A環是雜芳基。優選雜芳基是吡啶基。優選q是0或1。優選當q是1時，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。更優選當q是1時，R1是選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
在另一個實施方案中，p是1，R是滷素，n是1，Y是-C(O)-，t是0，環A是雜芳基，和q是0。優選R是氯或溴，環A是吡啶基。
一個實施方案包括選自以下的化合物
或 本發明的一個方面，包括一種或多種以下的化合物N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；
N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺；N-苯基-N』-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)脲；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺；
N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺醯胺。
優選，另一方面包括一種或多種以下化合物N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；
N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺醯胺。
更優選，一個方面包括一種或多種以下化合物N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-I-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺。
本發明的另一個實施方案包括
包括其鹽、溶劑化物和藥學上的功能性衍生物，其中，R6是H，烷基，-OR2，-NR2R3，Ay，Het，-C(O)R2，-CO2R2，-CONR2R3，-S(O)mR2，或氧代，其中，變量定義如上；R7是H或烷基；條件是R6和R7不同時為H。
本發明的一個方面，包括一種藥物組合物，其包括本發明的化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的一個方面，包括用作活性治療物質的本發明的化合物。
本發明的一個方面，包括用於治療或預防由致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒所引起的疾病和狀況的本發明的化合物。
本發明的一個方面，包括用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症的本發明的化合物。特別是，所述狀況或疾病是疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。更具體地講，所述癌症是肛門與生殖器癌，頭和頸癌，以及皮膚癌。更具體地講，所述肛門與生殖器癌是子宮頸癌，肛門和肛周癌，外陰癌，陰道癌，和陰莖癌；頭和頸癌是口腔咽喉區域以及食道癌；皮膚癌是皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌。
本發明的另一方面，還包括本發明的化合物在製備用於治療或預防致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒的藥物中的用途。
本發明的一個方面，包括本發明的化合物在製備用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症的藥物中的用途。特別是本發明可用於疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。
本發明的一個方面，包括用於治療或預防致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒的方法，該方法包括給以本發明的化合物。
本發明的一個方面，包括用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症的方法，其包括給以本發明的化合物。特別是，所述狀況或病症是疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。
如本發明中所提到，p和q彼此獨立地定義為0、1、2、3、4、或5。
值得注意的是，本領域技術人員將會理解，p和/或q的值不應該超過所述環上可取代的位置數。
優選實施方案的詳細說明各個術語在其被接受的意義內使用。以下定義只用于澄清而非限定所定義的術語。
這裡使用的術語″烷基″是指直鏈或支鏈烴，優選具有1-12個碳原子，可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。這裡使用的″烷基″的實例包括，但是不局限於，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，正丁基，叔丁基，異戊基，正戊基，和其取代的形式。
在整個說明書中，使用的原子，如碳原子的優選數，將由，例如，措辭″Cx-Cy烷基″表示，它是指包含指定碳原子數的如本發明中定義的烷基。類似的術語將適用於其他的優先項以及範圍。
這裡使用的術語″烯基″是指包含一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪族烴，它們可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。實例包括，但是不局限於，乙烯基，烯丙基，等以及其取代的形式。
這裡使用的術語″炔基″是指包含一個或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的脂肪族烴，它們可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。實例包括，但是不局限於，乙炔基等以及其取代的形式。
這裡使用的術語″亞烷基″是指直鏈或支鏈的二價烴基，優選具有1-10個碳原子。本發明中定義的亞烷基基團可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。這裡使用的″亞烷基″的實例包括，但是不局限於，亞甲基，亞乙基，正亞丙基，正亞丁基，以及其取代的形式。
這裡使用的術語″亞烯基″是指包含一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，優選具有1-10個碳原子，它們可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。實例包括，但是不局限於，亞乙烯基，亞烯丙基，或2-亞丙烯基，等以及其取代的形式。
這裡使用的術語″亞炔基″是指包含一個或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈二價烴基，優選具有1-10個碳原子，它們可以任選被包括在本發明內的多重取代度取代。實例包括，但是不局限於，亞乙炔基等以及其取代的形式。
這裡使用的術語″環烷基″是指任選取代的非芳族環烴環，其任選包括亞烷基連接基，通過該亞烷基連接基，環烷基可以與包括在本發明內的多重取代度連接。示例的″環烷基″基團包括，但是不局限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，以及其取代的形式。這裡使用的術語″環烷基″包括任選取代的稠合的多環烴飽和環和芳環系統，即帶有低於最大非累積雙鍵數的多環烴，例如，其中飽和烴環(如環戊基環)與芳環(本發明中稱為″芳基″，如苯環)稠合形成，例如茚滿的基團。
這裡使用的術語″環烯基″是指包含一個或多個碳碳雙鍵的任選取代的非芳族環烴環，其任選包括亞烷基連接基，環烯基可以通過該亞烷基連接基與包括在本發明內的多重取代度連接。示例的″環烯基″基團包括，但是不局限於，環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環庚烯基，以及其取代的形式。
這裡使用的術語″環亞烷基″是指任選被包括在本發明內的多重取代度取代的二價非芳族環烴環。示例的″環亞烷基″基團包括，但是不局限於，環亞丙基，環亞丁基，環亞戊基，環亞己基，環亞庚基，以及其取代的形式。
裡使用的術語″環亞烯基″是指包含一個或多個碳碳雙鍵的任選被包括在本發明內的多重取代度取代的非芳族環烴環。示例的″環亞烯基″基團包括，但是不局限於，環亞丙烯基，環亞丁烯基，環亞戊烯基，環亞己烯基，環亞庚烯基，以及其取代的形式。
這裡使用的術語″雜環″或″雜環基″是指包含一個或多個不飽和度同時還包含一個或多個雜原子的任選取代的單或多核環系統。優選的雜原子包括N、O、和/或S，包括N-氧化物，硫氧化物，和二氧化物。優選，所述環是3-12元環，並且或者完全飽和或者具有一個或多個不飽和度。多重取代度包括在本定義內。這種環可以任選與一個或多個另外的″雜環″環或環烷基環稠合。″雜環″基團的實例包括，但是不局限於，四氫呋喃，吡喃，1，4-二氧六環，1，3-二氧六環，哌啶，吡咯烷，嗎啉，四氫噻喃，和四氫噻吩。
這裡使用的術語″芳基″是指任選取代的苯環或任選取代的稠合苯環系統，例如蒽，菲，或萘環系統。多重取代度包括在本定義內。″芳基″基團的實例包括，但是不局限於，苯基，2-萘基，1-萘基，以及其取代的衍生物。
這裡使用的術語″雜芳基″是指任選取代的單環5-7元芳環，或包括兩個這種芳環的任選取代的稠合雙環芳環系統。這些雜芳基環包含一個或多個氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物、和二氧化物是可允許的雜原子取代。多重取代度包括在本定義內。本發明中使用的″雜芳基″基團的實例包括，但是不應該限於，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，異噁唑，噁二唑，噻二唑，異噻唑，吡啶，噠嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，異喹啉，苯並呋喃，苯並噻吩，吲哚，吲唑，苯並咪唑，咪唑並吡啶，吡唑並吡啶，吡唑並嘧啶，和其取代的形式。
這裡使用的術語″滷素″是指氟，氯，溴，或碘。
這裡使用的術語″滷代烷基″是指被至少一個滷素取代的本發明中定義的烷基。用於本發明的支鏈或直鏈的″滷代烷基″基團的實例包括，但是不局限於，獨立地被一個或多個滷素，例如，氟、氯、溴、和碘取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、和叔丁基。術語″滷代烷基″應該解釋為包括如全氟化烷基團等的取代基。
這裡使用的術語″烷氧基″是指基團-ORa，其中Ra是如上定義的烷基。
這裡使用的術語″烷氧羰基″是指如以下所示的基團 其中Ra表示本發明中定義的烷基。
這裡使用的術語″芳氧基羰基″是指如以下所示的基團
其中Ay表示本發明中定義的芳基。
這裡使用的術語″雜芳氧基羰基″是指如以下所示的基團 其中Het表示本發明中定義的雜芳基。
這裡使用的術語″硝基″是指基團-NO2。
這裡使用的術語″氰基″是指基團-CN。
這裡使用的術語″疊氮基″是指基團-N3。
這裡使用的術語″醯基″是指基團RbC(O)-，其中Rb是烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，每一個均如本發明中定義。
這裡使用的術語″氧代″是指基團＝O。
此外，在整個說明書使用的措詞″任選取代的″或其變形表示任選被一個或多個取代基取代，包括多重取代度。該措詞不應當解釋為本發明中描述和敘述的取代的加倍。示例的任選的取代基包括醯基；烷基；烯基；炔基；烷基磺醯基；烷氧基；烷氧羰基；氰基；滷素；滷代烷基；羥基；硝基；芳基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；雜芳基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；芳基磺醯基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；雜芳磺醯基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；芳氧基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；雜芳氧基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；芳氧基羰基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；雜芳氧基羰基，其可以進一步被醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代；或-N(R*)2；其中，每種情況下，R*均獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，芳基磺醯基，其中這種芳基或雜芳基在每一種情況下都可以被一個或多個醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代，或者兩個R*可以結合形成環，其任選具有另外的雜原子，任選具有一個或多個不飽和度，和任選進一步被一個或多個醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、氰基、滷素、滷代烷基、羥基、或硝基取代。
式(I)化合物可以結晶成一種以上的形式，即通稱的多晶型特性，這種多晶型形式(″多晶型物″)在式(I)的範圍之內。當對溫度、壓力、或這兩者的變化產生響應時，通常可能出現多晶型現象。多晶型現象也可以由結晶過程的變化引起。多晶型物可以通過本領域已知的各種不同的物理性能，如X射線衍射圖、溶解度、和熔點進行區別。
本發明中描述的某些化合物包含一個或多個手性中心，或者可以換句話說，能夠以多種立體異構體的形態存在。本發明的範圍包括立體異構體的混合物以及純的對映異構體或者對映異構/非對映異構富集的混合物。包括在本發明範圍內的還有由式(I)表示的化合物的單一異構體，以及其任何全部或部分平衡的混合物。本發明還包括由上式表示的化合物的單一異構體，其為與其中一個或多個手性中心反轉的異構體形成的混合物。
通常但不絕對，本發明的鹽是藥學上可接受的鹽。包括在術語″藥學上可接受的鹽″內的鹽指本發明化合物的無毒鹽。本發明化合物的鹽可以包括酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重碳酸鹽，硫酸氫鹽，灑石酸氫鹽，硼酸鹽，乙二胺四乙酸鈣鹽，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，克拉維酸鹽，檸檬酸鹽，二鹽酸化物，edisylate，estolate，esylate，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，穀氨酸鹽，乙醇基對氨苯基砷酸鹽，己基間苯二酚鹽，hydrabamine，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，羥基萘甲酸鹽，碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，苦杏仁酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，馬來酸單鉀鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，N-甲基葡糖胺，草酸鹽，雙羥萘酸鹽(雙羥萘酸鹽)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/二磷酸鹽，多聚半乳糖醛酸鹽，鉀鹽，水楊酸鹽，鈉鹽，硬脂酸鹽，鹼式醋酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽，teoclate，甲苯磺酸鹽，三乙基碘化物，三甲基銨鹽，和戊酸鹽。非藥學上可接受的其他的鹽，可以用於製備本發明的化合物，並且它們應該被認為形成本發明的另一方面。
這裡使用的術語″溶劑化物″是指由溶質(在本發明中指式I化合物，或其鹽或者生理學功能性衍生物)和溶劑形成的可變化學計量的配合物。這種溶劑，對於本發明來說，不應該妨礙溶質的生物活性。
適當的溶劑的非限定性實例包括，但是不局限於水，甲醇，乙醇，和乙酸。優選，使用的溶劑是藥物可接受的溶劑。適當的藥物可接受的溶劑的非限定性實例包括水，乙醇，和乙酸。最優選使用的溶劑是水。
這裡使用的術語″生理學功能性衍生物″是指在對哺乳動物給藥時，能夠提供(直接或者間接地)本發明化合物或者其活性代謝產物的本發明化合物的任何藥學上可接受的衍生物。這種衍生物，例如酯和醯胺，對本領域技術人員來說不經過過度的實驗就很清楚。可以參考以下文獻的教導，Burger的Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷，Principles and Practice，其在此引入作為參考，直到它教導出生理學功能性衍生物的程度。
這裡使用的術語″有效量″意思指將引起，例如被研究人員或者臨床醫師調查的組織、系統、動物、或者人的生物或者醫學應答的藥物或者藥物試劑的量。術語″治療有效量″意思是指同相應的沒有接收這種用量的患者相比，導致疾病、病症、或者副作用有提高的治療、痊癒、預防、或者改善效果或者能降低疾病或者病症的發展速率的作何量。該術語還包括能有效提高標準的生理機能的量的範圍。為了用於治療，治療有效量的式(I)化合物，以及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物可以以其未加工的化學品形式給藥。另外，活性成分可以以藥物組合物的形式存在。
因此，本發明進一步提供藥物組合物，其包括有效量式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物，和一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物如本發明中所述。載體、稀釋劑或賦形劑必須是，在與其他製劑成分相容的意義上可接受的，並且對於藥物組合物的接受者來說無害。
根據本發明的另一方面，還提供一種製備藥物製劑的方法，其包括將式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物與一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本發明化合物的治療有效量將取決於許多因素。例如，接受者的類型、年齡、和重量，需要治療的確切狀況及其嚴重程度，製劑的性質，和給藥途徑都被認為是影響因素。治療有效量最終將聽憑值班醫生或獸醫的意思。無論如何，對用於治療遭受苦痛的人來說，式(I)化合物的有效量應該在每天0.1-100mg/kg接受者體重(哺乳動物)範圍內。更通常是，有效量應該在每天1-10毫克/公斤體重範圍內。
因此，對於70公斤成年哺乳動物來說，每天的實際用藥量將通常為70-700毫克。該用量可以以每天單一劑量的形式給藥，或以每天幾個子劑量的形式給藥，總之要使得總日劑量相同。其鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物的有效量可以根據式(I)化合物本身的有效量按比例確定。類似的劑量應該適合於治療本發明中提到的其他狀況。
藥物製劑可以以每一單元劑量包含預定量活性成分的單元劑量的形式存在。作為非限定性的實例，根據要治療的狀況、給藥途徑、患者的年齡，重量和狀況，這種單元可以包含0.5mg-1g式(I)化合物。優選的單元劑量製劑是包含如以上所列舉的日劑量或子劑量，或其適當部分的活性成分的那些製劑。這種藥物製劑可以通過製藥領域眾所周知的任何方法製備。
藥物製劑可以適合於通過任何適當的途徑給藥，例如口服(包括口腔或舌下)，直腸，經鼻，局部(包括口腔、舌下或透過皮膚)，陰道，或不經腸(包括皮下、肌內、，靜脈內或皮內)給藥途徑。這種製劑可以通過製藥領域已知的任何方法製備，例如使活性成分與載體或賦形劑結合。例如，並且並不意味著對本發明構成限定，對於本發明化合物被認為有用的某些狀況和病症來說，某些途徑將優於其它途徑。基於往往與HPV感染有關的物理表現，可能優選直腸、局部、或陰道給藥途徑。作為一個實例，用於治療或預防子宮頸非典型增生時，優選的途徑可能是陰道途徑。
適合於口服的藥物製劑可以以離散單元的形式存在，如膠囊或片劑；粉末或微粒；溶液或懸浮液，其中每一種都可帶有水或非水液體；可食用的泡沫體或鞭；或水包油乳液或油包水乳液。例如，以片劑或膠囊的形式用於口服時，活性藥物組分可以與口服的、無毒的藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等結合。通常，粉末是通過把化合物粉碎到適當細小的大小，並與適當的藥物載體如可食用的碳水化合物，比如澱粉或甘露糖醇混合來製備的。也可以存在調味劑、防腐劑、分散劑、和著色劑。
膠囊是通過製備粉末、液體或懸浮液混合物並將其用明膠或其它適當的殼體材料包膠來製備的。助流劑和潤滑劑，如膠態氧化矽，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，或固體聚乙二醇可以在包膠之前加入到混合物中。也可以加入崩解或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高在攝取膠囊時藥物的可利用性。此外，當希望或需要時，也可以把適當的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、和著色劑引入到混合物中。適當的粘合劑的實例包括澱粉，明膠，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠如阿拉伯膠、黃著膠、或海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟，等。用於這些劑型中的潤滑劑包括，例如，單油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，等。崩解劑包括，但不限於，澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠，等。
片劑是通過，例如，粉末混合物，將其粒化或重擊，加入潤滑劑和崩解劑，並壓成片劑來製備的。粉末混合物可以通過將化合物與如上所述的稀釋劑或基質混合，適當粉碎來製備。任選的成分包括粘合劑如羧甲基纖維素，aliginates，明膠，或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液抑制劑如石蠟烴，再吸收促進劑如季鹽，和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土、或磷酸二鈣。對於粉末混合物，可以用粘合劑如漿、澱粉糊、acadia膠漿或纖維素或聚合物溶液溼粒化，並通過網篩衝壓。作為粒化的選擇性方案，可以使粉末混合物流過壓片機，結果是不完全成形的破碎成微粒的小塊。對所述微粒可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進行潤滑以防止粘在片劑成型模上。然後，將潤滑後的混合物壓縮成片劑。本發明的化合物也可以與易流動的惰性載體結合併在不進行粒化或重壓步驟的情況下直接被壓縮成片劑。可以形成一層由蟲膠封閉塗層、糖或聚合物塗層、和磨光的蠟塗層組成的清澈或不透明的防護塗層。染料可以加入到這些塗層中以區分不同的單元劑量。
口服液體如溶液、漿、和酏劑可以製成劑量單元形式，以便使給定的量包含預定量的化合物。漿可以，例如，通過把化合物溶解在適當加香的水溶液中來製備，而酏劑則是通過使用無毒的醇介質製備的。通常，懸浮液可以通過把化合物分散在無毒的介質中進行配製。也可以加入增溶劑和乳化劑，如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧亞乙基山梨糖醇醚；防腐劑；香料添加劑如薄荷油，或天然甜味料，糖精，或其他的人工甜味料；等。
適當的時候，用於口服的劑量單元製劑可以進行微囊密封。製劑也可以準備得能延長或持續釋放，如通過塗覆顆粒物質或將其埋封在聚合物、蠟等中。
式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物也可以以脂質體遞送系統的形式給藥，如小單層脂質體、大單層脂質體、和多層氣泡形式。脂質體可以由各種各樣的磷脂，如膽甾醇，硬脂胺，或卵磷脂形成。
式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物也可以通過利用單克隆抗體作為用於偶合複合分子的單一載體進行遞送。
化合物也可以與作為可定耙的藥物載體的可溶性聚合物偶合。這種聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚，聚羥乙基門冬醯胺-苯酚，或被棕櫚醯基殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可以與一類用於實現藥物受控釋放的可生物降解的聚合物偶合；例如，聚乳酸，聚ε-己內酯，聚羥基丁酸，聚鄰酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和交聯或兩親的水凝膠的嵌段共聚物。
適合於透過皮膚給藥的藥物製劑可以以打算與接受者的表皮保持在密切接觸一段持續期的獨立的補片形式存在。例如，活性成分可以通過離子電滲療法從補片中釋放出來，對於與這種遞送系統有關的離子電滲療法的一般性描述參見「藥物研究」，3(6)，318(1986)，其在此引入作為參考。
適合於局部給藥的藥物製劑可以配製成軟膏，膏，懸浮液，藥水，粉末，溶液，糊狀物，凝膠劑，噴霧劑，或油劑形式。
在用於治療眼睛或其他的外部組織，例如口和皮膚時，製劑可以以局部用軟膏或膏的形式施用。當配製成軟膏形式時，活性成分可以與可與鏈烷或與水混溶的軟膏基質一起使用。或者，活性成分可以用水包油膏用底物或油包水底物配製成膏劑。
適合於對眼睛局部給藥的藥物製劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在適當的載體，特別是水溶劑中。
適合於對口局部給藥的藥物製劑包括糖澱，錠劑，和嗽口水。
其中載體是固體的、適合於經鼻給藥的藥物製劑包括粒徑例如在20-500微米範圍內的粗粉。該粉末通過嗅的方式給藥，即通過經鼻部通道從靠近鼻子的盛放粉末的容器中快速吸入來給藥。其中載體是液體、用於以鼻噴入法或滴鼻劑的形式給藥的適當的製劑包括活性成分的水或油溶液。
適合於通過吸入給藥的藥物製劑包括微粒粉塵或油霧，其可以由各種類型的計量劑量加壓氣霧器、噴霧器、或絕熱器(insulators)生成。
適合於直腸給藥的藥物製劑可以以栓劑或灌腸劑的形式存在。
適合於陰道給藥的藥物製劑可以以陰道栓劑、棉塞、膏、凝膠劑、糊狀物、泡沫體、或噴霧製劑的形式存在。
適合於腸胃外給藥的製劑包括水性和非水無菌注射液，其可以包含抗氧化劑，緩衝劑，抑菌劑和使製劑與目標接受者的血液等滲的溶質；水和非水的無菌懸浮液，其可以包括助懸劑和增稠劑。製劑可以以單元劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和管瓶的形式存在，並且可以保存在凍結乾燥的(冷凍乾燥)條件下，它只需要在使用之前立即加入無菌液體載體，例如注射用水即可。臨時的注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和片劑製備。
除了上述特別提到的成分之外，製劑可以包括本領域通用的的與所述製劑類型有關的其他試劑。例如，適用於口服的製劑可以包括調味劑或著色劑。
本發明的化合物及其鹽、溶劑化物、和生理學功能性衍生物可以單獨或與其他的治療劑結合使用。式(I)化合物和其他的藥物活性劑可以一起給藥或獨立地給藥，並且當獨立給藥時，給藥可以同時或相繼，以任何順序進行。為了獲得希望的組合治療效果，要選擇式(I)化合物和其他藥學活性劑的量以及給藥的相對時機。式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、或生理學功能性衍生物與其他治療劑在組合給藥時，可以通過以如下方式附隨給藥來組合(1)同時包括這兩種化合物的一元藥物組合物；或(2)各自包括一個化合物的分離的藥物組合物。或者，所述組合可以獨立地以相繼方式給藥，其中首先給一種治療劑，然後再給其他治療劑，或反之亦然。這種順序給藥可以是時間上接近的(closein-time)或者時間上隔得較遠(remote in-time)。
本發明的化合物可以用於治療各種各樣的病症和狀況，因此，本發明的化合物可以與各種各樣的其他適當的用於治療或預防那些病症或狀況的治療劑組合使用。治療將取決於HPV感染的性質和類型。如以上簡短討論的，對於疣的治療可以被分成燒蝕和醫學手段。本發明的化合物可以與其一種或兩種手段相結合。
燒蝕法包括典型的外科切除和通過電乾燥法、雷射、或液氮消除。因此，本發明的化合物可以與這種方法結合使用或者在這種方法後再發病時施用。本發明的化合物可以用於與燒蝕法結合使用以減少再發病的頻率。
或者，本發明可以與其他的醫學治療，包括各種各樣的細胞毒素或抗病毒藥結合。例如，並且並不意味著對本發明構成限定，本發明的化合物可以與其他的治療劑結合，如5-氟尿嘧啶，維生素A酸，鬼臼脂，podofilox，角質層分離劑如水楊酸和/或乳酸，半抗原如diphencyprone(DPC)，方形酸二丁酯(SADBE)或二硝基氯苯(DNCB)，福馬林，局部用三氯乙酸，局部用維甲酸，cidofovir，resiquimod和/或細胞活素如幹擾素alfa-2b。
本發明的一個方面，是本發明的化合物用於治療或預防各種各樣的病症中的用途，其包括但不限於，由致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒，特別是乳頭狀瘤病毒感染引起的疾病和狀況。本發明包括給以需要治療的患者治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。
具體地說，本發明包括治療或預防與乳頭狀瘤病毒感染有關的狀況或疾病。這些狀況和疾病包括疣(例如足底疣)，生殖器疣，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病(例如，喉部乳頭狀瘤)，和與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。已經與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症包括肛門與生殖器癌(例如，子宮頸、肛門和肛周、外陰、陰道、陰莖癌)，頭和頸癌(例如，口腔咽喉區域，食管)，和皮膚癌(例如，皮膚基底細胞癌，鱗狀細胞癌)。本發明包括給予需要治療的患者治療有效量的本發明的化合物或其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物。
本發明的化合物可以通過各種各樣的方法製備，包括公知的標準合成方法。在下面列出例證性的一般合成方法，然後，在工作實施例中製備本發明具體的化合物。
在如下所述的所有實施例中，根據合成化學的一般原則，在必要的時候，使用用於敏感或反應基團的保護基。根據有機合成的標準方法處理保護基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)有機合成中的保護基，John Wiley Sons，其引入作為有關保護基的參考)。這些基團在化合物合成的適當階段，通過使用本領域技術人員極其顯而易見的方法脫除。方法的選擇以及反應條件還有它們的實施應該和式(I)化合物的製備一致。
本領域技術人員將知曉，如果式(I)化合物中存在立構中心，本發明將包括所有可能的立體異構體，並且不僅包括外消旋化合物還包括其單一的對映異構體。
當希望化合物是單一對映異構體時，這種對映異構體可以通過立體有擇合成、最終產物的拆分或任何適當的中間體、或通過本領域已知的手性層析法得到。
最終產物拆分、中間體、或原料可能會受到本領域已知的的任何適當方法的影響。參見，例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander，有機化合物的立體化學一書(Wiley-Interscience，1994)，其引入作為關於立體化學的參考。
試驗部分縮寫這裡使用的用於這些方法、流程圖和實施例中的符號和慣例與用於當代科學文獻中的一致，例如美國化學學會雜誌或生物化學雜誌。具體地說，以下縮寫可以用於實施例和整個說明書中g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(摩)； mM(毫摩)；Hz(赫茲)； MHz(兆赫)；mol(摩爾)； mmol(毫摩爾)；
RT(室溫)； h(小時)；min(分鐘)； TLC(薄層色譜)；mp(熔點)； RP(反相)；Tr(保留時間)； TFA(三氟乙酸)；TEA(三乙胺)；THF(四氫呋喃)；TFAA(三氟乙酸酐)； CD3OD(氘代甲醇)；CDCl3(氘代氯仿)； DMSO(二甲亞碸)；SiO2(二氧化矽)；atm(大氣壓)；EtOAc(乙酸乙酯)；CHCI3(氯仿)；HCI(鹽酸)； Ac(乙醯基)；DMF(N，N-二甲基甲醯胺)； Me(甲基)；Cs2CO3(碳酸銫)； EtOH(乙醇)；Et(乙基)； tBu(叔丁基)；MeOH(甲醇)。
除非另有陳述，所有的溫度都用℃(攝氏度)表示。除非另有說明，所有的反應都在室溫下進行。
1H-NMR譜是在Varian VXR-300，Varian Unity-300，VarianUnity-400儀器上，或者在General Electric QE-300上記錄的。化學位移用百萬分之幾(ppm，6單位)表示。偶合常數的單位是赫茲(Hz)。分裂圖形描述了顯而易見的多重性，並命名為s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，或br(寬峰)。
質譜是在Micromass Ltd.，Altricham，UK公司的MicromassPlatform或ZMD質譜儀上得到的，使用常壓化學電離(APCI)或電噴射電離(ESI)。
使用分析薄層色譜來確定不能分離或者對於完全表徵以及進行後續反應來說太不穩定的中間體的純度。
化合物的絕對構型通過Ab Initio Vibrational CircularDichroism(VCD)光譜來指定。試驗VCD譜是用在2000-800cm-1之間操作的Bomem ChirallRTM VCD色譜儀，在CDCl3中獲得的。計算程序Gaussian 98 Suite用來計算模型VCD譜。立體化學是通過比較該試驗譜與對具有(R)-或(S)-結構的模型結構計算的VCD譜來確定的。對於這種光譜學，引入以下文獻作為參考J.R.Chesseman，M.J.Frisch，F.J.Devlin和P.J.Stephens，Chem.Phys.Lett.252(1996)211；P.J.Stephens和F.J.Deviin，Chirality，12，(2000)，172；和Gaussian 98，Revision A。11.4；M.J.Frisch等人，Gaussian，Inc.，Pittsburgh PA，2002。
其中可變量如上定義，LV是離去基團，即滷素(F、Cl、Br、I)的式(I)化合物可以很方便地通過以下流程

圖1中列出的方法製備流程圖I 通常，用於製備其中LV是如上定義的離去基團的式(I)化合物的方法(所有的式和可變量均如上定義)包括以下步驟a)使式(II)化合物與甲酸乙酯反應；b)使式(III)化合物與式(IV)的重氮化合物反應；c)將式(V化合物二氫吲哚化形成式(VI)化合物；d)使式(VI)化合物還原胺化形成式(VII)化合物；和e)通過與式(VIII)化合物反應而由化合物(VII)形成式(I)化合物；或者f)通過使式(VII)化合物與式(IX)化合物反應而形成其中Y是CO、和X是NH的式(I)化合物。
更具體地說，其中所有可變量如上定義的式(I)化合物可以通過使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應來製備 該反應可以通過在適當的溶劑中，任選在鹼的存在下，任選在加熱條件下，把式(VIII)化合物加入到式(VII)化合物中來進行。適當的溶劑包括四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶，二氧六環，乙醚，乙腈，甲苯，等。適當的鹼包括三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，等。如本領域技術人員將理解的，式(VIII)化合物是市售的或者可以根據文獻方法製備。
另外，如本領域技術人員將理解的，其中Y是-C(O)-的式(I)化合物也可以通過使式(VII)的胺與式(Xa)的酸偶合形成。為本領域技術人員所公知的任何標準偶合條件的組合都可以用於該偶合。
或者，其中Y是-CO-、X是-NH-的式(I)化合物可以通過在適當的溶劑中，任選在加熱條件下，用式(IX)的異氰酸酯化合物處理式(VII)的化合物形成。適當的溶劑包括四氫呋喃等。式(IX)的異氰酸酯是市售的或者可以通過本領域技術人員理解的文獻方法製備。
式(VII)的胺化合物可以由式(VI)化合物形成。在惰性溶劑中，任選在加熱條件下，用銨鹽和還原劑處理式(VI)化合物形成式(VII)的胺。適當的溶劑包括不局限於，甲醇，乙醇，二氯甲烷，二氯乙烷，等。適當的還原劑包括但是不局限於氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，等。適當的銨鹽包括但是不局限於乙酸銨，甲酸銨等。
式(VII)的胺也可以通過用羥胺處理式(VI)化合物，隨後用適當的還原劑還原形成，所述還原劑包括，但是不局限於，氫化鋁鋰等。
式(VI)化合物通過與文獻所述類似的方式製備(J.Med.Chem.，1973，16，425和J.Org.Chem.，1968，32，1265)，其在此引入作為參考一直到給出這種教導的程度。
式(I)化合物可以通過本領域技術人員理解的方法轉化為另一個式(I)化合物。
實施例實施例16-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮 a)環己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙在20分鐘內，向4-氯苯胺(5.6克，44毫摩爾)在濃鹽酸(5毫升)中的冷溶液(0℃)中分步加入溶於水(10毫升)中的亞硝酸鈉(3.0克，44毫摩爾)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。在分離的燒瓶中，用乙酸鈉(8.3克，101毫摩爾)水(25毫升)溶液處理冷的2-(羥基亞甲基環己酮(Organic Syntheses，Collective，第4卷，1963，536頁)(5.0克，40毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液。
混合物在0℃攪拌20分鐘，並加入重氮鹽漿液。合併的混合物攪拌10-15分鐘，通過過濾收集，並與乙醇一同研磨，通過過濾收集得到環己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(4.6克，收率49％)，黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，7.29(m，4H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，1.84-1.75(m，4H).
b)6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮將處於鹽酸(2毫升)和乙酸(8毫升)中的環己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(2.3克，9.7毫摩爾)溶液在120℃加熱20分鐘。將混合物稍微冷卻，用冰水處理。通過過濾收集所得沉澱物，得到6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮(1.9克，收率88％)，棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，7.75(m，1H)，7.38(d，1H)，7.28(dd，1H)，2.92(t，2H)，2.55(t，2H)，2.13(q，2H)；MS m/z 220(M+1).
實施例26-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺 向6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮(500毫克，2.3毫摩爾)和乙酸銨(1.8克，23毫摩爾)的氰基硼氫鈉(720毫克，11.5毫摩爾)。在60℃加熱15小時後，將混合物冷卻並用濃鹽酸處理，直到pH值＝1。減壓脫除有機物，所得沉澱物通過過濾收集，溶於乙酸乙酯和甲醇中，並用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。分離各相，有機相經濃縮得到6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺(260毫克，收率52％)，淺棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.34(m，1H)，7.27(d，1H)，6.97(dd，1H)，3.90(t，1H)，2.54(m，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50(m，1H)；MS m/z 221(M+1).
實施例36-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮
按類似於實施例1所述的方式，由溴苯胺和2-(羥基亞甲基)環己酮製備6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮，棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44(d，1H)，7.30，(d，1H)，2.97(t，2H)，2.66(t，2H)，2.27(quint，2H)；MS m/z 265(M+1).
實施例46-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺 按類似於實施例2所述的方式製備6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺，固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.55(s，1H)，7.20(m，2H)，4.12(t，1H)，2.70(t，2H)，2.24(m，1H)，2.05(m，1H)，1.92(m，3H)，1.66(m，1H)；MS m/z 266(M+1).
實施例56-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮 按類似於實施例1所述的方式，由對甲苯胺和2-(羥基亞甲基)環己酮製備6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮，棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，2.98(t，2H)，2.65(t，2H)，2.45(s，3H)，2.26(quint，2H)；MS m/z 220(M+1).
實施例66-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺 按類似於這裡所述的方式，製備6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮，固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(s，1H)，6.81(d，1H)，3.98(t，1H)，3.30(s，2H)，2.53(t，2H)，2.32(s，3H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68(m，1H)，1.65(m，1H)；MS m/z 201(M+1).
實施例72，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮 按類似於實施例1所述的方式，由苯胺和2-(羥基亞甲基)環己酮製備2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮，棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.07(t，1H)，2.90(t，2H)，2.56(t，2H)，2.15(quint，2H)MS m/z 186(M+1).
實施例82，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺鹽酸鹽 向2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-酮(1.5克，8.10毫摩爾)的乙醇(20毫升)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(1.13克，16.2毫摩爾)的水(10毫升)溶液以及乙酸鈉(2.19克，26.7毫摩爾)的水(10毫升)溶液。反應混合物回流加熱2小時，冷卻並濃縮。殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得到棕色固體。將肟溶於THF(80毫升)中，並滴加氫化鋰鋁(1.0M的THF溶液，24.3毫升)。反應回流加熱7小時，並在冰浴中冷卻。滴加甲醇直到不再鼓泡。混合物用酒石酸鈉/鉀稀釋，劇烈攪拌15分鐘，並用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗胺通過矽膠急驟色譜純化(2％-5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，得到2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺，棕色油。該油稀釋在乙醚中，加入HCl(1.0M的乙醚溶液)。通過過濾收集所得沉澱，得到2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺鹽酸鹽(760毫克，42％)，淺棕色固體。
1H-NMR(CD3OD)δ7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22(t，1H)，7.09(t，1H)，4.66(t，1H)，2.95-2.73(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)；MS m/z(M+1)170.
實施例9N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲 向6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺(50毫克，0.19毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入苯基異氰酸酯(23微升，0.21毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌15小時，通過過濾收集所得沉澱，得到灰色固體(收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(m，2H)，7.33-7.23(m，4H)，7.17(dd，1H)，6.94(m，1H)，6.63(d，1H)，5.02(m，1H).2.68(m，2H)，2.06(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)；MS m/z 384(M-1).
實施例10N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-甲氧基苯基異氰酸酯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲，得到灰色固體(收率61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.16(s，1H)，7.60(d，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.17(dd，1H)，6.87(d，2H)，6.52(d，1H)，5.01(m，1H)，3.73(s，3H)，2.67(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.76(m，3H)MS m/z 414(M-1).
實施例11N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-甲氧基-2-甲基苯基異氰酸酯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲，得到深棕色固體(收率59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(s，1H)，7.32(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.75(m，2H)，5.00(m，1H)，3.73(s，3H)，2.69(m，2H)，2.18(s，3H)，2.04(m，1H)，1.94-1.77(m，3H)；MS m/z 430(M+1).
實施例12N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲，得到褐色固體(收率42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.33(s，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.08(d，1H)，6.63(d，1H)，5.01(m，1H)，3.82(s，3H)，2.65(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.76(m，3H)；MS m/z 448(M-1).
實施例13N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-二甲氨基苯基異氰酸酯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲，得到褐色固體(收率40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.17(dd，1H)，6.71(d，2H)，6.44(d，1H)，5.00(m，1H)，2.84(s，6H)，2.67(m，2H)，2.04(m，1H)，1.94-1.74(m，3H)MS m/z 427(M-1).
實施例14AN-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺 在0℃下，向6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺(50毫克，0.19毫摩爾)和苯甲醯氯(24微升，0.21毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入二異丙基乙基胺(66微升，0.38毫摩爾)。混合物在室溫下攪拌15小時，除去溶劑，殘餘物經急驟色譜純化(0-30％的乙酸乙酯-己烷)，得到18毫克(收率26％)黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.78(d，2H)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，2H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，6.42(d，1H)，5.34(m，1H)，2.72(m，2H)，2.32(m，1H)，2.02-1.93(m，3H)MS m/z 369(M-1).
實施例14BN-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺 實施例14CN-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺在帶有HP1100二極體陣列檢測器的Berger分析SFC上分離N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯甲醯胺。在以下條件下在230nm處監測樣品30％的MeOH/CO2，總流量為2毫升/分鐘，2250psi，50℃，Diacel AD-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺(實施例14B，保留時間＝12.37分鐘，和N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺(實施例1C，保留時間＝16.11分鐘)。通過VCD色譜表徵手性。
實施例15N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯乙醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙醯胺，得到白色固體(收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.57(m，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，7.15(d，1H)，5.74(d，1H)，5.08(m，1H)，3.61(s，2H)，2.62(m，2H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.67(m，1H)；MS m/z 383(M-1).
實施例16N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯丙醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙醯胺，得到白色固體(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.58(m，1H)，7.28-7.21(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，5.51(d，1H)，5.05(m，1H)，3.00(t，2H)，2.62(m，2H)，2.58-2.43(m，2H)，2.12(m，1H)，1.的(m，2H)，1.67(m，1H)；MS m/z 397(M-1).
實施例17N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和內桂醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯醯胺，得到米白色固體(收率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.的(d，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.41(d，1H)，5.98(d，1H)，5.25(m，1H)，2.68(m，2H)，2.26(m，1H)，1.99-1.84(m，3H)MS m/z 395(M-1).
實施例186-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和氯代甲酸苄酯製備6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯，得到白色固體(收率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43-7.31(m，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.17(d，1H)，5.16(q，2H)，5.08(m，1H)，4.92(m，1H)，2.66(m，2H)，2.20(m，1H)，1.89(m，2H)，1.80(m，1H)；MS m/z 400(M+1).
實施例19N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和2，6-二氯苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲醯胺，得到白色固體(收率25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.18(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.27(m，1H)，2.69(m，2H)，2.08-1.82(m，4H)；MS m/z 437(M-1).
實施例20N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-氟苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺，得到白色固體(收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.90(d，1H)，8.05(m，2H)，7.61(d，1H)，7.34(d，2H)，7.30(s，1H)，7.17(dd，1H)，5.38(m，1H)，2.68(m，2H)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H)；MS m/z 387(M-1).
實施例21N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和對甲氧基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺，得到白色固體(收率11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.70(d，1H)，7.96(d，2H)，7.60(d，1H)，7.29(d，1H)，7.16(dd，1H)，7，02(d，2H)，5.38(m，1H)，2.67(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 399(M-1).
實施例22N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-硝基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺，得到橙色固體(收率32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.24(d，1H)，8.36(d，2H)，8.19(d，2H)，7.62(m，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.41(m，1H)，2.69(m，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)；MS m/z 414(M-1).
實施例23N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-氯苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺，得到褐色固體(收率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.71(d，2H)，7.60(m，1H)，7.40(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.30(m，1H)，269(m，2H)，2.29(m，1H)，1.96(m，3H)；MSm/z 403(M-1).
實施例24N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和對甲苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺，得到黃色固體(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.67(d，2H)，7.61(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.17(d，1H)，6.36(d，1H)，5.30(m，1H)，2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30(m，1H)，1.97(m，3H)；MSm/z 383(M-1).
實施例25N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和4-三氟甲基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，得到褐色固體(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.89(d，2H)，7.70(d，2H)，7.61(m，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.42(d，1H)，5.33(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 437(M-1).
實施例26N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和3-氟苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺，得到白色固體(收率24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.97(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.62(d，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.29(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.38(m，1H)，2.68(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 387(M-1).
實施例27N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和間甲氧基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺，得到橙色固體(收率49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.61(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.39(d，1H)，5.32(m，1H)，3.85(s，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 399(M-1).
實施例28N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和間甲基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺，得到褐色固體(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.17(d，1H)，6.38(d，1H)，5.32(m，1H)，2.72(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 383(M-1).
實施例29N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和2-氟苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺，得到黃色固體(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.12(m，2H)，5.35(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 387(M-1).
實施例30N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和鄰甲氧基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺，得到淺橙色固體(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.31(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.46(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(m，1H)，6.96(d，1H)，5.31(m，1H)，3.91(s，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 399(M-1).
實施例31N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和2-硝基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲醯胺，得到橙色固體(收率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.08(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，2H)，7.54(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，6.15(d，1H)，5.42(m，1H)，2.69(m，2H)，2.33(m，1H)，1.96(m，3H)；MS m/z 414(M-1).
實施例32N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和2-氯苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲醯胺，得到白色固體(收率30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.89(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.28(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.26(m，1H)，2.60(m，2H)，2.08-1.91(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)；MS m/z 403(M-1).
實施例33N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和鄰甲基苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺，得到灰色固體(收率19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.70(d，1H)，7.59(m，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.65(m，2H)，2.42(s，3H)，2.07(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 383(M-1).
實施例34N-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯甲醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺，得到淺黃色固體(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.32(d，1H)，7.17(m，1H)，7.09(d，1H)，6.42(d，1H)，5.37(m，1H)，2.78(m，2H)，2.32(m，1H)，2.03-1.91(m，3H)；MS m/z 289(M-1).
實施例35N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯甲醯氯製備N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺，得到淺黃色固體(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，7.20(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.36(m，1H)，2.75(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31(m，1H)，2.02-1.91(m，3H)；MS m/z 303(M-1).
實施例36AN-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯甲醯氯製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺，得到淺黃色固體(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.21(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.32(m，1H)，2.72(m，2H)，2.30(m，1H)，2.01-1.90(m，3H)；MS m/z 323(M-1).
實施例36BN-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺 實施例36CN-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺 在帶有HP1100二極體陣列檢測器的Berger分析SFC上分離N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯甲醯胺。在以下條件下在230nm處監測樣品30％的MeOH/CO2，總流量為2毫升/分鐘，1500psi，40℃，Diacel AD-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到R-N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺(保留時間＝5.08分鐘，和S-N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺(保留時間＝7.45分鐘)。通過VCD色譜表徵手性。
實施例37N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和對甲苯磺醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺，得到褐色固體(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.85(d，2H)，7.57(m，1H)，7.37(d，2H)，7.25(m，1H)，7.18(d，1H)，4.74(d，1H)，4.46(m，1H)，2.61(m，2H)，2.48(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)；MS m/z 419(M-1).
實施例38N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和甲代吡啶醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺，得到米白色固體(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.52(m，1H)，8.37(d，1H)，8.21(m，1H)，7.86(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.17(d，1H)，5.31(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 370(M-1).
實施例39N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和煙醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺，得到白色固體(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.08-9.00(m，2H)，8.69(dd，1H)，8.25(m，1H)，7.57(d，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.35(m，1H)，2.64(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)；MS m/z 370(M-1).
實施例40N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺
按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和6-氯煙醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺，得到白色固體(收率48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.12(d，1H)，8.88(dd，1H)，8.30(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.24(m，1H)，7.13(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)；MS m/z 404(M-1).
實施例41N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺 按照類似於以上所述的方式，由6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和異煙醯氯製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺，得到白色固體(收率30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.13(d，1H)，8.71(m，2H)，7.82(m，2H)，7.57(d，1H)，7.24(d，1H)，7，13(dd，1H)，5.35(m，1H)，2.64(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)；MS m/z 370(M-1).
實施例42N-苯基-N』-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)脲 按照類似於以上所述的方式，由2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯基異氰酸酯製備N-苯基-N』-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)脲，得到白色固體(收率60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.28(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.29-7.17(m，3H)，7.00(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，6.52(d，1H)，4.95(m，1H)，2.62(m，2H)，1.99(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)；MS m/z 304(M-1).
實施例43N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲 按照類似於以上所述的方式，由6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯基異氰酸酯製備N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲，得到白色固體(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.87(m，1H)，6.82(m，1H)，6.51(d，1H)，4.92(m，1H)，2.58(m，2H)，2.32(s，3H)，1.97(m，1H)，1.87-1.70(m，3H)；MS m/z 318(M-1).
實施例44N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲 按照類似於以上所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和苯基異氰酸酯製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲，得到白色固體(收率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.30(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28(d，1H)，7.21(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.88(m，1H)，6.57(d，1H)，4.95(m，1H)，2.59(m，2H)，1.98(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)；MS m/z 338(M-1).
實施例45AN-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺
按照類似於實施例14所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和甲代吡啶醯氯製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺，得到米白色固體(收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.78(d，1H)，8.61(m，1H)，8.12(m，1H)，8.02(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(m，1H)，7.26(d，1H)，7.01(dd，1H)，5.34(m，1H)，2.64(m，2H)，2.00(m，3H)，1.82(m，1H)；MS m/z 348(M+Na).
實施例45BN-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺 在帶有HP1100二極體陣列檢測器的Berger分析SFC上分離N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺。在以下條件下在230nm處監測樣品30％的MeOH/CO2，總流量為2毫升/分鐘，1500psi，40℃，Diacel AS-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺(保留時間＝4.55分鐘)；[α]D＝+86；通過X-射線晶體法確定R構型。1H-NMR和MS與外消旋化合物相同。
13C-NMR(DMSO-d6)δ164.1，150.6，149.1.138.4，136.4，135.3，128.5，127.2，123.7，122.7，121.5，117.8，113.4，111.2，44.0，30.8，21.5，21.0；HR MS m/z 348.0876(M+Na)；對於C18H16ClN3O.1/4H2O的分析計算值C，65.45；H，5.04，N，12.72。測量值C，65.67；H，4.91，N，12.66。
LC-UV純度檢測由Waters 626泵系統，Waters 996二極體陣列檢測器，和Gilson 233XL自動進樣器組成的Waters分析LC-UV；Waters Symmetry Shield RP18，3.9×150mm，5m；50-90％乙腈-水(0.1％的甲酸)；總的運行時間為15分鐘；流速保持恆定在1.5mL/分鐘；保留時間＝7.41分鐘。
實施例45CN-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺 在帶有HP1100二極體陣列檢測器的Berger分析SFC上分離N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺。在以下條件下在230nm處監測樣品30％的MeOH/CO2，總流量為2毫升/分鐘，1500psi，40℃，Diacel AS-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺(保留時間＝6.77分鐘)；[α]D＝-86；1H-NMR和MS與外消旋化合物相同。通過VCD表徵其立體化學。
實施例46AN-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺 按照類似於實施例14所述的方式，由6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺和2-氟苯甲醯氯製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺，得到白色固體(收率63％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.14(m，1H)，7.49(m，1H)，7.45(m，1H)，7.28(m，1H)，7.22(d，1H)，7.10(m，3H)，5.35(m，1H)，2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，1.98(m，3H)；MS m/z 343(M+1).
實施例46BN-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺
實施例46CN-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺 在帶有HP1100二極體陣列檢測器的Berger分析SFC上分離N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺。在以下條件下在254nm處監測樣品30％的MeOH/CO2，總流量為2毫升/分鐘，2250psi，40℃，Diacel OJ-H柱(Chiral Technologies)，4.6×250mm，5微米，得到N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺(保留時間＝6.29分鐘)和N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺(保留時間＝9.32分鐘)。
實施例47N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(45毫克，0.36毫摩爾)的二氯甲烷(3.6毫升)溶液中加入6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺(95毫克，0.43毫摩爾)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二醯胺(83毫克，0.43毫摩爾)以及1-羥基苯並三唑(54毫克，0.40毫摩爾)。5分鐘後，加入三乙胺(100微升，0.72毫摩爾)，反應在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水、1N鹽酸、1N氫氧化鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經製備色譜(10-90％的乙腈-水(0.1％三氟乙酸))純化，然後用乙酸乙酯稀釋，用飽和重碳酸鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，得到43毫克(收率36％)白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，7.43(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.60(d，1H)，5.25(m，1H)，3.61(s，3H)，2.67(m，2H)，2.21(m，1H)，1.90(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
實施例48N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 按照類似於以上所述的方式，由2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺，得到白色固體(收率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.45(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.26(d，1H)，5.28(m，1H)，4.22(s，3H)，2.71(m，2H)，2.28(m，1H)，1.95(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
實施例49N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺 按照類似於以上所述的方式，由1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺，得到米白色固體(收率20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.80(m，1H)，5.30(m，1H)，3.88(s，3H)，2.71(m，2H)，2.27(m，1H)，1.97(m，3H)；MS m/z 327(M-1).
實施例50N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺
按照類似於以上所述的方式，由4-咪唑羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺，得到白色固體(收率4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(dd，1H)，8.60(d，1H)，5.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.21(m，1H)，1.91(m，3H)；MS m/z 313(M-1).
實施例51N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺 按照類似於以上所述的方式，由1H-吡唑-3-羧酸和6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺，得到白色固體(收率16％)。
1H-NMR(CD3OD-d4)δ7.70(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.37(m，1H)，2.70(m，2H)， 2.19(m，1H)，2.00(m，3H)；MS m/z 313(M-1).
實施例52N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺 按照類似於以上所述的方式，由2，6-二氟苯甲醯氯和6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺，得到白色固體。1H-
NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.60(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(overlapped dd and d，2H)，6.94(t，2H)，6.37(d，1H)，5.35(m，1H)，2.7(m，2H)，2.26(m，1H)，1.95(m，3H)；MS m/z 404(M-1).
實施例53N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺 按照類似於以上所述的方式，由2-氟苯磺醯氯和6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺，得到白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.00(m，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.2-7.4(m，3H)，5.04(d，1H)，4.60(m，1H)，2.65(m，2H)，1.6-2.1(m，4H)；MS m/z 421(M-1).
實施例54N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺醯胺 按照類似於以上所述的方式，由2，6-二氟苯磺醯氯和6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-胺製備N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二-氟苯磺醯胺，得到白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.04(t，1H)，5.31(m，1H)，4.73(m，1H)，2.62(m，2H)，1.7-2.1(m，4H).
生物試驗和數據本發明的化合物被認為可用於治療和/或預防與HPV感染有關的狀況和疾病。通過HPV介導的活性用以下W-12細胞試驗來確定。
細胞培養物和介質使用的W12細胞系包含HPV16DNA，是由Margaret Stanley從劣等的子宮頸非典型增生組織衍生得到的，隨後由Paul Lambert(Universityof Wisconsin)進行無性選擇。這些細胞株中的一種，W12-20850，包含1000個游離HPV16 DNA考貝，並用於細胞基試驗。W12-20850細胞通常用γ-輻照(6000rads)的3T3細胞組織培養層培養。但是，試驗在沒有3T3組織培養層的情況下運行。當它們亞合生時，W12-20850和3T3細胞通常會發生分裂。W12-20850在W12介質中生長，這種W12介質由25％的DMEM(Gibco BRL，Cat#12430-047)、75％的F12介質(GibcoBRL，Cat#11765-021)以及2.5％的FBS構成。添加劑包括24.0mg/ml的腺嘌呤(Sigma，Cat#A-9795)，0.4mg/ml的氫化可的松(Calbiochem，Cat#386698)和10ng/ml的牛胰島素(Sigma，Cat#I-1880)，8.4ng/ml的霍亂毒素(Fluka，Cat#26694)和10ng/ml的EGF(Invitrogen，Cat#13247-051)。3T3細胞在含10％FBS的DMEM中生長。將細胞系在37℃下，在5％CO2的存在下培養。
細胞基試驗對於該試驗，將W12-20850細胞種到包含化合物的96孔盤中。將盤在5％CO2的存在下在37℃培養4天。在第四天，把細胞溶胞，並且用非放射性的雜交俘獲法，使用HPV-16特異性浮獲和檢測探針量化游離的HPV-16DNA的量。然後確定相對於未經處理的對照細胞的％抑制。
雜交浮獲該雜交捕捉試驗在96孔盤格式中進行。將雜交盤(Nunc MaxisorbCat#450320)用浮獲探針和ReactiBind溶液包覆至少4小時，然後用0.2XSSC，0.05％Tween 20(SSCT)洗滌，之後用150微升/孔的0.2NNaOH，1％Igepal，10mg/ml hsDNA阻斷6-8小時。通過把27微升溶胞的細胞與45微升變性的檢測探針在6M異硫氰酸胍中混合而進行雜交。為防止蒸發，向各孔中加入50微升礦物油。然後將各盤加熱到90℃，加熱6.5分鐘，繼續在42℃下雜交過夜。試驗盤用SSC/T洗滌6次。在室溫下，將抗異羥洋地黃毒苷配基HRP-共軛的Ab(BoehringerMannheim 1207733，1∶5000)在孔中培養30分鐘，並用PBS/0.05％Tween-20洗滌。加入SuperSignal LBA基材(Pierce Cat#37070)，用Wallac 1420 Victor讀盤器測定化學發光。

試驗化合物以游離形式或鹽的形式使用。
所有的研究均按照實驗動物護理的原則(NIH publication No.85-23，1985修訂版)及動物利用glaxosmithkline政策進行儘管在此舉例說明並詳細描述了本發明的具體實施方案，但是本發明並不局限於此。提供的上述詳細說明僅僅是本發明的示例，不應該被視為對本發明構成任何限定。許多改性對本領域技術人員來說將是顯而易見的，並且所有不背離本發明精神的改性都計劃包括在附加權利要求的範圍之內。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中，n是0、1、或2；t是0或1；X是-NH-，-O-，-R10-，-OR10-，-R10O-，-R10OR10-，-NR10-，-R10N-，-R10NR10-，-R10S(O)m-，或-R10S(O)mR10-；Y是-C(O)-或S(O)m-；每一個R相同或不同，並且獨立地選自以下基團滷素，滷代烷基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或疊氮基；每一個R1相同或不同，並且獨立地選自以下基團滷素，滷代烷基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，Ay，-NR10Ay，Het，-NHHet，-NHR10Het，-OR2，-OAy，-OHet，-R10OR2，-NR2R3，-NR2Ay，-R10NR2R3，-R10NR2Ay，-R10C(O)R2，-C(O)R2，-CO2R2，-R10CO2R2，-C(O)NR2R3，-C(O)Ay，-C(O)NR2Ay，-C(O)Het，-C(O)NHR10Het，-R10C(O)NR2R3，-C(S)NR2R3，-R10C(S)NR2R3，-R10NHC(NH)NR2R3，-C(NH)NR2R3，-R10C(NH)NR2R3，-S(O)2NR2R3，-S(O)2NR2Ay，-R10SO2NHCOR2，-R10SO2NR2R3，-R10SO2R2，-S(O)mR2，-S(O)mAy，氰基，硝基，或疊氮基；每一個m獨立地為0、1或2；每一個R10相同或不同，並且獨立地選自亞烷基，環亞烷基，亞烯基，環亞烯基，和亞炔基；p和q彼此獨立地選自0，1，2，3，4，或5；R2和R3中的每一個相同或不同，並且獨立地選自以下基團H，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，-R10環烷基，-R10OH，-R10(OR10)w，和-R10NR4R5；W是1-10；R4和R5中的每一個相同或不同並且獨立地選自以下基團烷基，環烷基，烯基，環烯基，和炔基；Ay表示芳基；Het表示5-或6-元雜環基或雜芳基；環A是芳基或雜芳基；條件是，當A環是芳基，t是0，和Y是SO2時，則p不是0；和其鹽、溶劑化物和藥學上的功能性衍生物。
2.權利要求1的化合物，其中烷基是C1-C6烷基，烷氧基是C1-C6烷氧基，滷代烷基是C1-C6滷代烷基，亞烷基是C1-C6亞烷基，亞烯基是C1-C6亞烯基。
3.所述化合物，其中t是0，Y是-C(O)-。
4.所述化合物，其中t是0，Y是-S(O)m-。
5.權利要求1的化合物，其中t是1，Y是-C(O)-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
6.權利要求1的化合物，其中t是1，Y是-S(O)m-，X是-NH-、-O-、-R10-、或-OR10-。
7.權利要求1的化合物，其中n是1。
8.權利要求1的化合物，其中p是1或以上，R選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，氰基，硝基，或疊氮基。
9.權利要求8的化合物，其中R是滷素，烷基，滷代烷基。
10.權利要求9的化合物，其中R取代在所述N原子的對位。
11.權利要求10的化合物，其中R是滷素。
12.權利要求11的化合物，其中R是Br或Cl。
13.權利要求1的化合物，其中q是1或以上，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。
14.權利要求13的化合物，其中R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
15.權利要求14的化合物，其中R2和R3均為C1-C6烷基。
16.權利要求14的化合物，其中R1選自滷素，烷基，或-OR2。
17.權利要求16的化合物，其中所述滷素是氟或氯，所述烷基是甲基，和所述-OR2是烷氧基。
18.權利要求1的化合物，其中A環是芳基。
19.權利要求18的化合物，其中A環是苯基。
20.權利要求19的化合物，其中q是1或以上，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。
21.權利要求20的化合物，其中q是1或以上，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
22.權利要求1的化合物，其中A環是雜芳基。
23.權利要求22的化合物，其中雜芳基是吡啶基。
24.權利要求23的化合物，其中q是0或1。
25.權利要求24的化合物，其中當q是1時，R1選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，Ay，Het，氰基，硝基，或疊氮基。
26.權利要求25的化合物，其中當q是1時，R1是選自滷素，烷基，滷代烷基，-OR2，-NR2R3，-C(O)R2，-CO2R2，或氰基。
27.權利要求1的化合物，其中p是1，R是滷素，n是1，Y是-C(O)-，t是0，環A是雜芳基，和q是0。
28.權利要求27的化合物，其中R是氯，環A是吡啶基。
29.選自如下所列的化合物 或
30.權利要求1的化合物，選自N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-M-(3-氮-4-甲氧基苯基)脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-苯基乙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯基丙-2-烯醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺；N-苯基-N』-(2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)脲；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-苯基脲；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1S)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺醯胺。
31.權利要求1的化合物，選自N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)3-苯基丙-2-烯醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)異煙醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-咪唑-4-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯磺醯胺。
32.權利要求1的化合物，選自N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)苯甲醯胺；N-[(1R)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]苯甲醯胺；6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基氨基甲酸苄基酯；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-I-基)-4-硝基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-吡啶-2-羧醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-6-氯煙醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-吡啶羧醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-吡啶-2-羧醯胺；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯甲醯胺；N-[(1R)-6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]-2-氟苯甲醯胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，6-二氟苯甲醯胺；和N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2-氟苯磺醯胺。
33.權利要求1的化合物，進一步包括 包括其鹽、溶劑化物和藥學上的功能性衍生物，其中，R6是H，烷基，-OR2，-NR2R3，Ay，Het，-C(O)R2，-CO2R2，-CONR2R3，-S(O)mR2，或氧代，其中，R2、R3、m、Ay和Het定義如上；R7是H或烷基；條件是R6和R7不同時為H。
34.權利要求1-33的化合物，基本上如前述參考任何一個實施例所定義。
35.一種藥物組合物，其包括根據權利要求1-33的化合物和藥學上可接受的載體。
36.用作活性治療物質的根據權利要求1-33的化合物。
37.根據權利要求1-33的化合物，用於治療或預防由致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒所引起的疾病和狀況。
38.根據權利要求1-33的化合物，用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症。
39.權利要求38的化合物，其中所述狀況或疾病是疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。
40.權利要求39的化合物，其中所述癌症是肛門與生殖器癌，頭和頸癌，以及皮膚癌。
41.權利要求40的化合物，其中所述肛門與生殖器癌是子宮頸癌，肛門和肛周癌，外陰癌，陰道癌，和陰莖癌；頭和頸癌是口腔咽喉區域以及食道癌；皮膚癌是皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌。
42.根據權利要求1-33的化合物在製備用於治療或預防致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒的藥物中的用途。
43.根據權利要求1-33的化合物在製備用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症的藥物中的用途。
44.如權利要求43的化合物的用途，其中所述狀況或疾病是疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。
45.一種用於治療或預防致癌病毒，包括腺病毒、逆轉錄酶病毒、和乳多空病毒族，包括多形瘤病毒和乳頭狀瘤病毒的方法，該方法包括給以根據權利要求1-33任一項的化合物。
46.一種用於治療或預防由於HPV感染引起的狀況或病症的方法，其包括給以根據權利要求1-33任一項的化合物。
47.權利要求46的方法，其中所述狀況或疾病是疣，生殖器疣，子宮頸非典型增生，周期性的呼吸性乳頭狀瘤病，或與乳頭狀瘤病毒感染有關的癌症。
全文摘要
本發明涉及新型的可用於治療人乳頭瘤病毒的式(I)化合物，以及用於製備和使用這種化合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK1802354SQ200480016013
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月7日 優先權日2003年6月12日
發明者S·D·博格斯, K·古德蒙森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司