陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液的製作方法

2023-10-26 13:53:32 1

專利名稱：：陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液的製作方法陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液本發明涉及一種黴酚酸酯滴眼液，特別涉及到一種陽離:？1柳趣黴酚酸酯納米滴眼液。背景駄在我國的致盲眼病中，角鵬僅次於白內障居第二位。目前，角膜移l翻訴反應成為導致移植娜的首要原因。在》管的1誠，排斥反應的發生率為510%，而在高危角膜移植，排斥反應的發生率可高達65%以上。如f賄效防治穿透性角膜移植術後的免疫排斥皿、提高lt^的成活率已成為眼科學者研究的焦點之一。黴酚酸酯(MMF)是一種有效的抗免疫排斥藥物，但目前只有口月蹄蜊。口服全身給藥後不良反,重，文獻t隨接受黴酚酸酯的患者中有18Q/^因藥物毒副作用而被迫中斷用藥；iJ^卜，^L-目,P韓影響，藥物口服後!歐MA眼部組織而超陏效藥物濃度，這些均限制了已有黴酚酸酯在眼科中的進一步的應用。
發明內容本發明的目的是^^一種陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液，以增強藥物粒子角膜滯留性，延長藥物作用時間、提高角m藥物的吸收、>給藥次數、提高患者的j鵬人性，彌補現有技術的不足。本發明的技術構思將黴酚酸酉識J備成眼局部給藥新齊鵬如滴眼液，貝何以避免現有的黴酚酸酯口服製劑^Z用中存在的嚴重不良反應。但普通滴眼液因為受角膜吸收障礙的限制，生物利用激艮低。黴酚酸酯愚隹溶性藥物，適合開發滴眼用溫懸劑。對於在淚液中難溶的藥物，如果斷氐混懸劑中藥物粒子的粒徑，由普通溫懸劑(粒徑在1-10，)製備成納米溫懸劑(粒徑在10-1000nm)，可增^X隹溶性藥物的溶解度，改變藥物的角膜吸收特徵，提高安全性和有效性。另外，考慮到樹可一種聚合物溶液或溫懸液滴入眼部，首先與角膜和結膜表面的粘蛋白結合，粘蛋白主要為酸性糖蛋白，偵鴉il^^是硫酸或唾液酸基團，呈負電荷性。普通的溫懸劑和納米溫懸劑呈負電荷(約-30-50mV)，和角膜上的正電荷存在電荷相斥，妨礙藥物吸收，因此，如果將普通的納米混懸劑的藥物粒子進行^t布使其帶正電荷，就有利於正負電荷相吸，有助於提高角ilM藥物的吸收，並延長藥物作用時間，而達至伏，強藥效。本發明魏已有普通黴酚酸酯的齊趣進行創新，即將藥物納米技禍畔立子傲嫩術相結合，具體說是將黴酚酸酉識1」備皿有黏附作用、帶正電荷的納米級藥物粒子的滴眼液，^f吏黴酚酸酯的粒徑在100-700nm的納米級範圍內。本發明的技術方案包括質量百分比濃度1%的黴酚酸酯，適量的滲艦調節劑和PH調節劑，其特徵^aS包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質量百分比濃度0.2%-2%、普朗尼克F"68在滴眼液中的質量百分比濃度0.5X-4Q/^、殼聚糖在滴眼液中的質量百分比濃度0.5-4%，且殼聚糖W量為5000300000，脫乙>85%，其中黴酚酸酯的粒徑在100-700nm範圍內。本發明中的磷脂是藥用輔禾職別的旭卵磷脂或蛋黃卵磷脂。本發明中的黴酚酸酯的粒徑和審U備過程中的勻質機的壓強和循環7，有關，壓強增大，粒徑減小，循環7M^加，粒徑也減小，但題強增加到一定禾雖如1500bar、循環次f[ii加到一定禾號如15次後，壓^^循環7M[再增加，粒徑沒有明顯的減小，而是趨於穩定，因此，本發明中iiffi勻質l幾壓強1500bar循環157皿一步細化粉碎的固定工藝。黴酚酸酯的粒^3S與普朗尼克F-68、磷脂和殼聚糖濃度有關。普朗尼克F"68、卿旨和殼聚糖三者的濃度共同作用影響著黴酚酸酯的粒徑。本發明中的黴酚酸酯的正電荷的電荷大小與殼聚糖在滴眼液中的質量百分比濃度有關，殼聚糖濃^^大，黴酚酸酯的正電荷的電^^大。本發明製備的方法如下首先，將黴酚酸酯和磷賸溶解與乙醚中，旋轉蒸發充分去除乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然後加入殼聚糖溶液和普朗尼效-68溶液，充分(殼聚糖和磷脂包裹的粒子結合使得其粒，面帶上+20^-+50mV電位的正電荷，同時具有殼聚糖的黏附性)，、M結束後，將鵬聲分麟勻後得至IJ乳液，將乳艦高壓勻艦，細壓強500bar循環5^a行初次粉碎，再用壓強1500bar循環15^S—步細化粉碎，粒徑在100-700nm，然後將勻質的學L液調節滲ffi至等滲，調節pW旌5.5-8.O即得。用激j^立度電位分析測定儀測得納米溫懸劑的粒徑在100-700nm。因此，本發明基本上是一個薄膜分散—高壓勻質方法。本發明的特點是將黴酚酸酉識j備成納米瓶懸劑(粒徑在100-700nm)，增大藥物的溶解度，改變藥物的角膜吸收特徵，提高^性和有效性。此外，將溫懸劑的黴酚酸酯藥物粒子M31磷脂和殼聚lia行斷布，使其帶正電荷，有利於正負電荷相吸，有助於提高藥物的角膜吸收，並延長藥物作用時間而大，強藥效，其中的殼聚糖具有生物黏附作用，使黴酚酸酯藥物粒子角膜黏附性增強，延長藥物作用的時間。相比於黴酚酸酯口服製劑，本發明具有眼部藥物生物利用度高，不存在不良反應，特別魏免了全身用藥的不良反應，為黴酚酸酯在眼科的廣Si^用掛共了保證。這種新劑型會的多增強藥物粒子角膜滯留性，延長藥物作用時間、提高角)3M藥物的吸收、淘沙給藥次數、提高患者的順從性，本發明包括黴酚酸酯，適量的滲透壓調節劑和ph調節劑，^if徵在於還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質量百分比濃度O.2%-2%、普朗尼克^68在滴眼液中的質量百分比濃度0.5%-4%、殼聚糖在滴眼液中的質量百分比濃度0.5-4%，且殼聚糖好量為5000300000，脫乙驗〉8諷，其中黴酚酸酯的粒徑在100-700nm範圍內。本發明中的磷脂為藥用輔料級另啲旭卵磷脂或蛋黃卵磷脂，主要起納米混懸劑的助懸劑和電荷傲布劑的作用，還可超樓似脂質體的作用，增加黴酚酸酯的溶解度。本發明中的濃度O.5%-4%普朗尼彌~68是作為助懸劑和穩定劑，延長滴眼航角膜的滯留時間。濃度低刊.5%，貝U審恪的滴眼液不穩定，容易絮凝，濃度高於4%，貝跑J備的滴眼艦於茅戰周，機胡視力。本發明的滲透壓調節劑為已有的WH、右旋蹄、山梨醇、甘露醇及氯化鈉中的—種構成，調節至激本發明的pH調節劑為已有的鹽酸、豐繊酸、,化鈉、,化鉀、碳M鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種，調節pH至5.5—8.0。鄉例l將O.3g黴酚酸酯和60mg磷臘溶解於50ml乙醚中，旋轉蒸發充分去除乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然後加入2%殼聚糖(^量5000、脫乙醯度85%)溶液7.5ml和2X的F-68溶液7.5ml，充分淵莫，超聲分,勻後得到乳液，將乳艦高壓勻Mt幾，先用壓強500bar循環5次進行初次粉碎，然後用壓強1500bar循環15次謝TS—步細化粉碎，然後將勻質的乳OT、Mt用7jC定容至30ml，用氯化鈉調節^tHM驗，稀鹽酸pH值至6.5，得陽離子黏附型黴酚酸酉謝米溫懸劑滴眼液。雷射粒度電位分析測定儀測得納米混懸劑的粒徑範圍為腦700nm，平均粒徑為480nm，黴酚酸酯納^*立子表面電位為+37.5mV。將得到的納米溫懸劑在4。C閉光保存6個月，粒徑電位沒有實質性變化。鄉例2將0.3g黴酚酸酯和0.6g磷臘溶解於50ml乙醚中，旋轉蒸發充分去除乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然後加^量130000、脫乙,91%的殼聚糖1.2g和F~681.2g溶解於25ml注射用水中充分溶解，用殼聚糖和F~68的溶角^5分洗膜，超聲分散均勻後得到乳液，將乳M高壓勻^m，先用500bar壓強循環5:fcit行初次粉碎，然後用1500bar壓強循環157^Sfi^—步細化粉碎，然後將勻質的乳OT繼寸用水定容至30ml，用氯化鈉調節滲透iS等滲，稀鹽酸pH值至6.5，得陽離子黏附型黴酚酸酯納米溫懸劑滴眼液。雷射茅鍍電位分析測定儀測得納米溫懸劑的粒徑範圍為100700nm，平均粒徑為410nm，粒子表面電位為+43mV。))射尋到的納米溫懸劑在4°C閉光保存6個月，粒徑電位沒有實質性變化。鄉例3將實施例1中的殼聚糖換用M量為300000、脫乙醯度為85%的殼聚糖，也可得到本發明。光粒度電位分析測定儀測得納米溫懸劑的粒徑範圍為100700nm，平均粒徑為427nm，粒賴面電位為+49mV。將得到的納米龍懸劑在4r閉光保存6個月，粒徑電位沒有實質性變化。鄉例4將0.3g黴酚酸酯和0.3g磷臘溶解於50ml乙醚中，旋轉蒸發充分去除乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然後加M量175000、脫乙醯度95%的殼聚糖0.6g和F^680.6g溶解於25ml掛用水中充分溶解，用殼聚糖和F"68的溶M^5分鵬，超聲分散均勻後得到乳液，將乳M:高壓勻Ml，先用500bar壓力循環5^t行初次粉碎，然後用1500bar壓力循環157^^TiS—步細化粉碎，然後將勻質的乳^fflftl寸用水定容至30ml,用氯化鈉調節滲mi!M雜，稀鹽酸pH蛭6.5，得陽離子黏附型黴酚酸酯納米溫懸劑滴眼液。激^f鍍電位分析測定儀測得納米溫懸劑的粒徑範圍為腦700nm，平均粒徑為466nm，粒賴面電位為+45mV。4射尋歪啲納米瓶懸劑在4t:閉光保存6個月，粒徑電位沒有實質性變化。^ffl本發明進行對照實驗之1咖下取M^i西蘭大白兔56隻，隨機分為2組，一組為1%黴酚酸酯溫懸液，每隻兔子50iilf商目艮，於5min、15min、30min、45min、lh、2h、4h、6h抽鵬水，HPLC分析藥物濃度。另一組為1%陽離:？1佔附型黴酚酸酯納米滴眼液^^且。每隻兔子50"5%陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液滴眼，於5min、15min、30min、45min、lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h抽，水，HPLC分析藥物濃度。房水中藥^T濃度見下表。藥物濃麟水藥物濃衝則定結果為1%陽離:？1柳趣黴酚酸酯納米滴眼液會腺水藥物濃腿著高於1%黴酚酸酯瓶懸液組，且作用時間顯著延長。表1房水中黴酚酸酯濃度(n=8)tableseeoriginaldocumentpage6權利要求1、一種陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液，其包括質量百分比濃度1％的黴酚酸酯，適量的滲透壓調節劑和pH調節劑，其特徵在於該滴眼液還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質量百分比濃度在0.2％-2％範圍內、普朗尼克F-68在滴眼液中的質量百分比濃度在0.5％-4％範圍內、殼聚糖在滴眼液中的質量百分比濃度在0.5-4％範圍內，殼聚糖分子量為5000～300000，脫乙醯度＞85％，其中黴酚酸酯的粒徑在100-700nm範圍內，其粒子表面有+20mV-+50mV電位的正電荷。2、如權利要求1所述的陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液，其特徵在於上述的磷脂為藥用輔料級別的大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。3、製備陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液的方法如下首先，將黴酚酸酯和磷脂溶解於乙醚中，旋轉蒸發充分去除乙醚，在容器內壁得到黴酚酸酯和磷脂的均勻分散的薄膜，然後加入殼聚糖溶液和普朗尼克F-68溶液，洗脫上述薄膜後，並將該薄膜超聲粉碎後得到的混合液經由高壓勻質機，先用壓強500bar循環5次進一步粉碎，然後再用壓強1500bar循環15次細化粉碎得到勻質的混合液，其中黴酚酸酯的粒徑在100-700nm範圍內，最後將勻質的混合液調節滲透壓至等滲，又調節pH值至5.5-8.0即得。全文摘要本發明涉及一種陽離子黏附型黴酚酸酯納米滴眼液。包括質量百分比濃度1％的黴酚酸酯，適量的滲透壓調節劑和pH調節劑，其特徵在於還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質量百分比濃度0.2％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的質量百分比濃度0.5％-4％、殼聚糖在滴眼液中的質量百分比濃度0.5-4％，殼聚糖分子量為5000～300000，脫乙醯度＞85％，且黴酚酸酯的粒徑在10-700nm範圍內。本發明的特點是納米粒徑的黴酚酸酯增大藥物的溶解度，提高安全性和有效性。又使黴酚酸酯藥粒子帶正電荷，以助於提高藥物的角膜吸收，增強藥效並延長藥物作用時間，大大增強角膜黏附性。文檔編號A61P37/06GK101590015SQ20091001634公開日2009年12月2日申請日期2009年6月11日優先權日2009年6月11日發明者史偉雲,吳祥根,萌辛申請人:山東省眼科研究所