自由基清除劑保護和治療化療引起的皮膚和毛髮損傷的應用的製作方法

2023-10-24 03:20:57

專利名稱：自由基清除劑保護和治療化療引起的皮膚和毛髮損傷的應用的製作方法
自由基清除劑保護和治療化療引起的皮膚和毛髮損傷的應用
本發明涉及利用作為預防或者治療有效物質的一種或多種自由基清除劑 及具有5-200jim平均粒度的微粒製備用於保護或者治療化療引起的皮膚和/或 毛髮損傷局部藥用組合物。
本發明還涉及一種保護或者治療由於化學療法引起的哺乳動物的皮膚和 毛髮損傷的方法。本發明進一步涉及一種保護或者治療由於化學療法引起的毛 發損傷的試劑盒，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的微粒的局部組合物和 能有效清潔毛髮和支持毛髮治療的香波組成。一種保護或治療由於化學療法引 起的皮膚損傷的試劑盒是本發明的進一步目的，所述試劑盒由包含連同自由基 清除劑的微粒的局部化合物和有效清潔皮膚並支持皮膚治療的潔膚奶組成。
在治療癌症時，化療物質被廣泛採用，抑制腫瘤細胞和病原體如病毒和真 菌的感染，作為所謂的化學療法和細胞抑制療法的一部分。連同其他一起，化 學療法用於急性或慢性白血病，惡性淋巴瘤或腸、肺、胸或其他器官上的其他 腫瘤。視疾病的類型和患者的身體狀況而定，使用不同的藥物治療。頻繁用於 化療並引起嚴重副作用的細胞抑制生長劑例如是安曲非寧類。其包括柔紅黴素
(Cerubidine)、 多柔比星(Adriamycin， Rubex)、表柔比星(Ellence， Pharmorubicin) 和伊達比星 (Idamycin)。
存在急性或長期的副作用或與化療有關的後期出現的副作用，包括對病人 的皮膚和黏膜的副作用， 一般是已知的。化學療法治療的進一步的後果還是對 於皰疹病毒或真菌感染敏感性的增加。
對於皮膚的副作用包括乾燥或鱗狀皮膚、發癢皮膚腫脹、紅斑、形成水皰、 低水平機械撞擊的皮膚損傷、變態反應、沿著輸注靜脈的皮膚變色、色素斑點、 手足症候群等。
在中度和嚴重的病例(例如，在抑制病毒生長的帶狀皰疹病例)中除了醫 藥治療皮膚之外，患者通常是簡單地考慮通過穿著適合的衣服避免機械刺激， 避免有變態反應可能性的化妝製劑或是使用光滑皮膚的皮膚病的治療如金盞 草乳膏。這些傳統的做法常常不能令人滿意。
此外，已知的化學療法經常伴隨暫時的局部或全部的毛髮損失，尤其是頭 發(脫髮)，其可以導致嚴重的心理損傷，特別是在婦女中。
因此，本發明的一個目的是顯著地降低或完全預防化療過程中的皮膚和毛
發損傷。
通過局部藥用組合物解決本發明的目的，局部藥用組合物是在化學療法治 療之前、之時和/或隨後施用於哺乳動物相關的皮膚或頭皮區域，這種組合物 包含作為預防上或治療上有效物質的一種或多種自由基清除劑及作為載體材 料的具有5-200 fim平均粒度的微粒。
據發現，全身寧靜脈內給藥的化療物質通過汗液很快從內面向外滲透到皮 膚上，通過水平擴展均勻地分布覆蓋皮膚表面。然後，其以同局部施用物質相 同的方式從外面穿透皮膚。全身和靜脈施用物質的濃度，是根據時間與血液中 這些物質的濃度相關。皮膚上化療物質的最高濃度值是在高濃度汗腺存在的地 方觀察到的，例如，前額、腋窩及手和足的類似球的部分。大多數的皮膚刺激 也發生在此。不希望束縛於理論，據認為這似乎是形成PPE的原因。
而且，據發現化療物質經常在毛囊處蓄積。 一部分化療物質會連同由皮質 腺擠出的脂肪排出，且這是與化學療法治療時毛髮的快速喪失相符。
目前發現，在化療之前、之時或之後抗氧劑或已知為自由基清除劑的這樣 的物質連同微粒在皮膚上可以是有效時，皮膚或毛髮上化療物質的副作用的發 生可以預防或顯著地減少。明顯地，為了確保有效的保護或治療，在自由基從 外部重新滲透入皮膚之前及在此儲藏超過引起上述作用的一段長的時間周期 之前，中和皮膚或頭皮表面上的自由基看來像是必需的。就此，根據本發明， 自由基清除劑和抗氧劑已經連同具有5-200pm平均粒度的微粒一起給藥，以 確保在自由基從外部重新滲透進皮膚之前中和皮膚或頭皮表面的自由基。
"對皮膚的副作用"、"皮膚副作用"或"皮膚損傷"理解為介紹中所述的 所有效應，連同沒有明確列出的但是通常是已知的進 一 步的副作用如 "Schweizerische Rundschau ftir Medizin" 91 ( 2002年)24期，1063-1087 頁中命名的那些。"毛髮副作用"或"毛髮損傷"理解為體毛的部分或全部喪 失，尤其是頭髮、毛髮脆弱、毛髮變色、毛髮顏色的喪失或相似的其他結果。
術語"局部施用"還包括施用於黏膜，特別是頭和頸部的。
化學療法治療理解為全身或靜脈內給藥藥物、合成或微生物製備的產品或 從適用作抗癌劑的混合物中分離出的產品。幹細胞移植認為是等同於這種治 療，其可以在皮膚上產生相似的結果。這種性質的化療物質包括氟脲嘧啶、熒 光脫氧葡萄糖、亞葉酸、紫杉酚、吉西他濱、多柔比星和例如"Schweizerische
Rundschau fiir Medizin，， 91 (2002年)24期，1078頁中命名的那些。產生手
足症候群的化療物質特別包括長春瑞濱、密都錠和依託泊苷。
根據本發明的一實施方案，高能力捕獲自由基的清除劑是用於局部製劑，
藉此製劑的自由基防護因數至少佔85 x 1014自由基/mg，通過使用電子自旋
共振(ESR)測定試驗物質(Sl)的溶液的自由基的數量測量，根據以下比例
比較製劑的ESR測量結果
RPF= (RCxRF) /PI 此處，RF= (S廣S2) / S1; RC =試驗物質的濃度(自由基/ml); PI =活
性物質製劑的濃度(mg/ml)。 S2-抗氧劑的信號幅度。
通過抗氧劑或清除劑反抗試驗物質，自由基防護因數(RPF)給予自由基
結合的活性。
根據發明，所有通常已知的酶或非酶抗氧劑，在其可以配製成局部製劑並 包含相應的自由基防護因數的範圍內，可用作自由基清除劑。
例如，'所用的抗氧劑是選自由維生素E及其衍生物組成的維生素類，尤 其是a-生育酚或a-生育酚酯、尤其是醋酸維生素E、 tocopherolacylate、月桂 酸生育酚基酯、肉豆蔻酸生育酚基酯、棕櫚酸生育酚基酯、油酸生育酚基酯或 亞油酸生育酚基酯；維生素A及其衍生物，尤其是棕櫚酸視黃酯；維生素C 及其衍生物，尤其是異維生素C、 (2-或3-或6-) 鄰-烷基抗壞血酸、抗壞血 酸酯如抗壞血酸醋酸酯、抗壞血酸磷酸酯、6-鄰-月桂醯-、肉豆蔻醯-、棕櫚醯 -、油醯-或亞油醯-L-抗壞血酸；葉酸及其衍生物。
可用於本發明的進一步的清除劑已選自黃酮類包括黃酮、黃酮醇類和卡茄
酮，尤其是柑桔屬黃酮類如蘆丁、柑桔苷和新陳皮苷；類胡蘿蔔素類及胡蘿蔔 素類如a-胡蘿蔔素和P-胡蘿蔔素；a-硫辛酸、硫辛酸醯胺；胺基酸如組氨酸、 甘氨酸、酪氨酸、色氨酸及胺基酸衍生物；a-羥酸類如枸櫞酸、乳酸、蘋果酸； 尿酸及其衍生物；蘆丁酸、a-葡萄糖基蘆丁； phenolcarboii酸類如迷迭香酸或 大茴香酸；腐黑酸；沒食子酸及沒食子酸衍生物如甲基-、乙基-、丙基-、戊基 -、丁基-和月桂基沒食子酸酯；五倍子提取物類；不飽和的脂肪酸類；泛醌、 llbichinol;鋅及其鹽類；硒化合物類；輔酶Q10;尿刊酸；卵磷脂；花色素類； 多酚類；四氫薑黃素(THC)。
一種來自具有高自由基防護因數的植物提取物的製劑(設計為RPF複合 物)公開於WO 99/66881、 WO 01/26617和DE 103 25 156 Al (其公開內容在 此引入作為參考)。這些製劑還可以作為抗氧劑用於本發明。
用作本發明的自由基清除劑的進一步有利的植物提取物是黃褥花果提取 物、柑桔皮或葉提取物(酸橙、馬蜂柑、來檬、Citrofurtunella microcarpa、
柑橙、網葉橘)、枳殼提取物(皮或葉)、來自西班牙櫻桃的櫻桃提取物、獼猴 桃(中華獼猴桃)提取物、木瓜果提取物、茶葉提取物[來自綠茶或黑茶的葉、 來自美國新澤西州茶的樹葉或樹皮]、來自綠豆或煨過的豆的咖啡豆提取物，
李屬的提取物例如來自杏、扁桃、杉L杏梅、黑刺李、野櫻、野櫻桃樹，來自 墨西哥皮樹的樹皮的提取物、當歸(歐白芷)提取物、水黃皮提取物及番茄提 取物。
局部製劑中這些植物提取物的量可優選是0.05-45重量％,優選是0.1-40 重量％，尤其是1.5-20重量％,藉此這些提取物的混合物還可以是包含於有效 物質的製劑中。濃度取決於提取物或清除劑的自由基防護因數。以這種方式， 具有非常高的10000-90000的自由基防護因數的提取物可以包含於0.1重量％ 的相對低的濃度，在數周至數月的較'長的時間周期內其保持在相當的RPF的 範圍內。
局部組合物中清除劑的含量水平特別優選是3-33重量％ ，特別是9-26重 量％，相對於組合物的總重量計。
製劑的自由基防護因數至少佔110 xl014自由基/mg，優選至少300 x 10" 自由基/mg，特別是至少500 x 1014自由基/mg。
本發明的實施方案，其中自由基防護因數是介於200-12000 x 10"自由基 /mg的製劑是顯著優選的。
約1- 40重量％的自由基清除劑或自由基清除劑混合物的濃度是優選的。
特別優選的是植物提取物的混合物(RPF複合物III),由0.1-2重量％的 綠咖啡豆提取物、0.1-2重量％的茶葉的提取物、0.1-2重量％的水黃皮提取物、 0.1-2重量％的當歸的根的提取物、剩下高達100重量％來自單值C2-Cs醇組 成。提取物混合物不含脂質體，並具有大約1400-2900 x 10"自由基/mg的自 由基防護因數。相對於製劑的總重量計，這種提取物混合物可優選以8-25重 量％、優選是10-15重量％的比例包含於本發明的製劑中。
進一步優選的清除劑是RPF複合物I，來自如上提及的W099/66881 (例
如，來自實施例1或2)或WO 01/26617。這是由有效物質製劑組成，有效物 質製劑含有白堅樹的樹皮的提取物隨後酶水解得到的產品，其含有至少90重 量％的原花色素低聚物及其最大量的10重量％的沒食子酸，以微囊形式，及 由提取得到的蠶提取物，其含有抗菌肽、胺基酸和維生素混合物，及非離子、 陽離子或陰離子水凝膠或水凝膠混合物，和一種或多種磷脂類和水(RPF 2400),其中通過下文所述的環糊精和酵母菌消化液(RPF 4800)適當地補充。
一種有益的清除劑還可以是酶和維生素的混合物，特別是由超聲處理的酵 母菌產生的消化液，由此消化液含有SOD、蛋白酶、維生素B2、維生素B6、 維生素B12、維生素D2和維生素E。優選地，其含有至少150 U/ml SOD、蛋 白酶和維生素B和維生素D，由此SOD:蛋白酶的比例為國際單位處於至少 大約3:1-8:1 (RPF 2020 x 1014自由基/mg)。使用超聲的提取方法得到酶/ 維生素混合物，其描述於DE 4241154C1,而且在其中細胞分散液或懸浮液是 以超聲直流細胞形式通過超聲區域，其中超聲焊極突出進入直流細胞，可達到 其長度的1/2至2/3，浸入聲學上受輻射的培養基。在此，超聲焊極具有 80.5-88.5°的角度，以毫米計的超聲焊極浸入長度與毫升計的聲音輻射量的比 例設定為1:1.1和1:20。聲音上受輻射的培養基中固體物質的比例是大約 1:0.02-1:2.2 (重量％)。
酵母菌如麵包酵母菌、啤酒酵母菌、葡萄酒酵母菌及特別處理的酵母菌如 富含SOD的酵母菌，可以用作細胞分散液細胞分散液。可有利使用的細胞分 散液包含例如釀酒酵母。
加入例如1-10重量％的來自麵包酵母菌或有機酵母菌的這種性質的酵母 菌消化液可以協同地增加早已存在另一種氧化劑的自由基防護因數。
進一步優選的自由基清除劑包括(括號中是RPF值，沒有加上"x1014自 由基/mg") 番茄提取物(1000)、胡蘿蔔提取物(300)、 RPF複合物+環糊 精中的維生素E ( 7200)、穩定的維生素C (8290)、來自麵包酵母菌的超聲 的酵母菌消化液(2020)、油菜提取物 (67000)、環糊精中的RPF複合物 (720)、薄荷油(90306)、牛至提取物 (80000)、鞣酸(310000)、松樹皮提 取物 (12500)、 Himothatus sucruba提取物 (700)、 Emplica (Merck) (42400)、白葡萄皮(53000)、紅葡萄皮(95100)、來自紅葡萄酒的黃酮提取 物(6000)、迷迭香酸(36000-68000)、咖喱提取物(12500)、藏紅花提取 物 (900)、橙皮提取物 (24000)、油菜油(2550)、草莓油 (1300、 綠茶 提取物 (21500)、葡萄柚提取物 (53000)、抗壞血酸磷酸鈉 (35000)、高 山火絨草提取物(15500)、山茶提取物 (840)。
根據本發明，局部組合物含有平均粒度5-200 nm的微粒，優選是5-100 mm，更優選是5-50mm，特別優選是8-40mm。不希望受理論束縛，對於防 止運載自由基清除劑的微粒滲透入皮膚和/或防止帶有化療物質的微粒其可能 滲入皮膚，粒度的大小似乎是重要的。
在本發明一個優選的實施方案中，微粒是選自多孔的物質、環糊精類或其
混合物。多孔的物質優選自磨碎的天然有機化合物如磨碎的固定藻類或角質海 綿類、磨碎的植物或其部分如竹子粉、穀類澱粉、色素、鐵氧化物、矽酸鹽類、 雲母、高嶺土、含錳的粘土、白陶土、 二氧化矽凝膠、碳酸鈣、滑石、氯化氧 鉍、活性炭、陶瓷顆粒、Si02、 ZnO、 Sr02、 Ti02或其混合物。就本發明的 目的而言特別優選的是角質海綿類(角質海綿)，優選是浴用海綿、Spongia nsitatissima、馬海綿型的角質海綿或其混合物、竹子粉、高嶺土、白陶土、 Si02、碳酸鈣、二氧化矽凝膠、矽酸鹽、活性炭或其混合物。
本發明優選的環糊精是P-或"環糊精類。本發明的微粒是在市場上可購 得的或由於其是本領域熟知技術而容易獲得的。
組合物中微粒的濃度範圍是0.1-10 %重量，相對於組合物的總重量計，優 選是0.6-8%重量，更優選是1-6%重量。
根據本發明的一個實施方案，可以製得局部組合物，通過用相應自由基清 除劑的水性溶液或乳液浸泡微粒，並在室溫(18-25°C)下緩慢攪拌(50-200 rpm)時把該相加入配製局部組合物必需的輔助物質和進一步的組分中。
除了清除劑和微粒之外，本發明的組合物可以包含其他的皮膚病學輔助物 質，其是此類型製劑中常用的，如水、防腐劑、著色劑、增稠劑、保溼物質、 醇類、多元醇類、電解質類、凝膠形成物質、極性和非極性油類、聚合物類、 共聚物類、乳化劑類和穩定劑類。在本發明的一個優選的實施方案中，局部制 劑含有用於抗氧劑的穩定劑。
為了局部施用清除劑，其以常規方式和輔助物質配製為可施用於皮膚的固 體製劑，如乳膏、凝膠、軟膏或乳劑，或配製為可施用於皮膚的液體製劑乳溶 液、混懸液、洗液、血清類或油類。
經皮系統也可以用作局部製劑，如粘合劑、硬膏劑或繃帶，其含有連同微 粒的抗氧劑。
有益的治療用製劑還是酊劑形式的水性系統(例如，用於黏膜)或設計用 於製備浴用劑(沐浴精)的乾燥物質。
製劑可含的進一步的組分是精細分布的、硬磁單一區域顆粒(單晶)，具 有3000-5000奧斯特的高矯頑場力，具有大約50-900 nm，優選是50-250 nm 的顆粒大小，藉此這些堅硬的磁性顆粒尤其是鋇和/或鍶六方鉄氧體，通過從 淬火的玻璃熔融物中培養單晶使用玻璃結晶技術生產(參見WO95/-03061,例 如實施例2或3;及W098/44895，例如實施例1C)。單晶的比例可以是0.1-5 重量％ 。
本發明的製劑可以進一步包含保溼劑如甘油、丁二醇、丙二醇或其混合物。
本發明局部製劑中所用的油類可以是標準的化妝用油類如礦物油、氫化 polysobiitene、合成的或來自天然產物的角鯊烷、可以是支鏈或非支鏈的、飽 和或不飽和的化妝用酯類或醚類、植物油類或這些的兩種或多種的混合物。特 別適合的油類是例如矽油、礦物油、氫化聚異丁烯、聚異戊二烯、角鯊烷、 偏苯三甲酸十三烷基酯、三甲基丙烷-三異硬脂酸酯、檸檬酸異癸基酯、新戊 二醇-二庚酸酯、聚丙烯二醇15硬脂醚及植物油類如金盞花油、希蒙得木油、 鱷梨油、澳大利亞堅果油、橄欖油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽 油、橄欖油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、麥芽 油、葡萄糖籽油、夏威夷核油、大薊油及這些的混合物。
根據所選的油類，影響固定組合物的皮膚病學特性，如透明的程度、柔軟 性、硬度和塗布性。
本發明的製劑可以是O/W或W/O乳劑。適用於O/W乳劑的乳化劑是例
如直鏈Cs-C22脂肪醇、d2-C22脂肪酸和Cs-d5垸基酚上2-30摩爾氧化乙垸
的吸附產物；甘油上l-30摩爾氧化乙垸的吸附產物的d2-C22脂肪酸單酯或二 酯類。
適用於W/O乳劑的乳化劑是例如蓖麻油上2-15摩爾氧化乙烷的吸附產 物、C12-C22脂肪酸和甘油的酯、聚丙三醇、季戊四醇、糖醇類(例如，山梨 糖醇)、多聚葡萄糖苷類(例如，纖維素)；聚烷基二醇類、羊脂醇類、聚矽氧 烷-聚烷基聚醚的共聚物。
如已經描述的，自由基防護因數(RPF)確定結合自由基物質對抗試驗物 質的能力。這些試驗物質是由高活性的不完全穩定的自由基組成，其與所有已 知的抗氧劑反應。這樣的自由基包括硝基氧類如proxo (2.2， 5.5-四甲基-1-二氫吡咯啉氧基-氮氧化物)、tempol (2.2, 6.6-四甲基-l-哌啶氧基-4-醇-氮氧 化物)、DTBN (二-叔丁基-氮氧化物)或優選的DPPH (l.l-二苯基 -2-picryl-hydrazyl)。
RPF是以這樣的方式測量，用抗氧劑/清除劑.混合之前和之後測量試驗自 由基由於電子自旋共振 (ESR/EPR) 產生的信號幅度，而RPF是由此計算 的。對於一系列的標準抗氧劑，RPF是已知的；所有反式視黃醇的是827、所 有反式醋酸維生素A的是196、 DL-a-生育酚的是41200， a-醋酸維生素E的 是48，在各個情況下x1014自由基/mg。
自由基防護因數的精確的測量操作已經由Herrling， Groth, Fuchs和 Zastrow在會議材料"Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Dtisseldorf， 150-155頁，Verlag f. chem. Ind. 1997中描述。 在此，基於已知濃度的試驗物質(這裡DPPH)或其自由基的數量(自由基 /ml)，信號幅度Si是使用ESR光譜儀測量的。試驗自由基以相同的方式如同 抗氧劑溶解於(例如0.1 m)的水/醇溶液中。然後，測量抗氧劑的信號幅度 S2。兩種信號幅度之間的標準化差異是衰減係數RF
RF= (S,-S2) /
試驗物質RC x RF的自由基減少的結果的規格化與產品輸入Pl(mg/ml) 的量有關。在此，RC是試驗物質的量，即試驗物質中自由基的已知數。自由 基防護因數是以下方程計算
RC自由基/mlxRF
RPF = .................................
PImg/ml
結果是
RPF = N x 1014 [自由基/mg，
藉此，N是正數、實際數字，RPF可以減少至縮減的數值N。這種縮寫用 於本發明的實施例中。
自由基防護因數可以使用ESR光譜儀(GALENUS GmbH, Berlin, Germany)測定，並且其值是標記產品關於其結合自由基的能力。操作是體外 操作，其中無使用者的個體特性影響抗氧劑。
通過加入自由基防護因數值為0的環糊精，可以令人吃驚的觀察到這個因 數1.3-10倍的進一步增加。標準的a-、 p-或Y-環糊精(Wacker-Chemie)或 其混合物可以用作環糊精。環糊精已知為用於有效藥物和化妝品的包封材料， 因此還可以用於包封清除劑。
本發明還涉及清除劑物質保護或治療頭髮喪失的用途，特別是化學療法的 副作用脫髮。當毛髮，尤其是頭髮，在化療時候用包含至少一種100-10000 x 10"自由基/mg優選是100-2600 x 10"自由基/mg的RPF的治療製劑的混合物 同時治療，預期的脫髮沒有出現，或者僅僅發現有限的程度。保護或治療毛髮 損傷的特別優選的清除劑是胡桃或榛子葉的水性提取物。
清除物質的使用優選是以如護髮膜、發用凝膠、洗髮水、發用乳液、美發 噴劑、發用泡沫、蛋白質護髮膜、hair structure、激發素、梳毛助劑或任何其 他的形式獲得，這是新鮮地施用於毛髮每日至少兩次，尤其是每日3-5次。對 於護髮膜或毛髮治療而言，產品在洗掉之前是留在頭皮和毛髮上至少1-2小 時。還可能把護髮膜留在頭皮上一天或多天。
在化療之前、同時或隨後進行毛髮治療，優選是化學療法治療之後至少 6-7天，尤其是以後14-60天或直至使用細胞生長抑制劑的下次治療。
本發明還支持在施用製劑的位置進行額外的按摩尤其是頭皮的按摩，優選 5-10分鐘。
本發明還涉及保護或治療由化療引起的哺乳動物的皮膚和毛髮損傷的方 法，包括局部給藥於哺乳動物的相關的皮膚和頭皮區域預防上或治療上有效量 的一種或多種自由基清除劑，其是以含有具有5-200pm的平均粒度的微粒的 局部藥用組合物的形式給藥。
根據本發明治療的皮膚損傷是例如手足症候群(PPE)、紅斑和乾燥皮膚。 對於毛髮的化療的嚴重的副作用是脫髮。根據本發明，局部組合物是在使 用細胞生長抑制劑的化療之前、之間和/或之後，優選是化療之前1天、治療 之時和化療之後6-7天給藥於需要的皮膚和/或頭皮區域，優選是以後14-60 天或直至使用細胞生長抑制劑的下次治療。局部組合物應給藥於需要的皮膚或 頭皮區域至少每日兩次，優選是每日3-5次，以至少2 mg/cii^的量，優選是
2-10 mg/cm2的量。
一種保護或治療由化療引起的毛髮損傷的試劑盒，由以下組成
a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200nm平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度範圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度範圍是0.1-10%重量，且
b) 包含多達香波總重量2%重量的自由基清除劑的香波是本發明的進一 步的目的。在優選的實施方案中，該試劑盒的局部組合物的自由基防護因數 RF應當是至少85 x 1014自由基/mg組合物。
本發明還涉及到保護或治療由化療引起的皮膚損傷的試劑盒，由以下組
成
a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度範圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度範圍是0.1-10%重量，且
b) 潔膚奶，包含多達潔膚奶總重量2%重量的自由基清除劑。在優選的 實施方案中，該試劑盒的局部組合物的自由基防護因數RF應當是至少85 x 1014自由基/mg組合物。
本發明的進一步目的是一種或多種自由基清除劑作為預防上或治療上有 效物質在製備保護或治療fe化療引起的毛髮損傷的局部藥用組合物中用途，和 一種保護或治療由化療引起的哺乳動物皮膚和毛髮損傷的方法，包括向哺乳動 物需要的皮膚和頭皮區域局部給藥預防上或治療上有效量的一種或多種自由 基清除劑，其是以局部藥用組合物的形式給藥。
現在，將根據實施例說明本發明。所有數據以百分比給出，在沒有給出其 他信息的範圍內。
實施例1抗自由基乳膏I
相A
肉豆蔻酸異丙酯3.0、硬脂基聚氧乙烯(2)醚2.3、硬脂基聚氧乙烯(21) 醚1.5、硬脂基聚氧丙烯(15)醚3.0 相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 高嶺土 0.1(粒度5-50 fim)、竹子粉0.5(粒度5-50 fim)
相c
二甲矽油2.0 相D
防腐劑0.1 p-胡蘿蔔素5.0
單獨製備的相A和B加熱至75°C，並在攪拌下混合。攪拌下把相C加入 混合物，其冷卻至約40。C。在35°C時攪拌下加入相D，均化混合物。 RPF= 1270 x 10" rad./mg。 實施例2 抗自由基乳膏II 相A和C與實施例1中的那些相符。 相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 角質海綿1.0(粒度5-50 nm)、環糊精0.01 相D
防腐劑0.08 P-胡蘿蔔素3.0 RPF-複合物lV環糊精10.0 迷迭香酸0.5
1根據W099/66881(根據實施例1的活性物質複合物) 製劑符合實施例1中的製劑 RPF= 3820 x 10" rad./mg。
實施例3抗自由基乳膏III
相A和C與實施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 NaOH 0.3、甘油2.0 相D
防腐劑0.08 RPF-複合物I1 5.0
1根據W099/66881(根據實施例1的活性物質複合物) 相E角質海綿2.0 (平均粒度10-40 fim)、 p-胡蘿蔔素(液體)1.5、迷迭 香酸(液體)0.5
混合P-胡蘿蔔素和迷迭香酸。在室溫(18-25°C)下向混合物中加入角質 海綿。為了浸透微粒，緩慢(50-200rpm)攪拌約10分鐘。
然後，把單獨製得的A、 B、 C和D混合在一起。在室溫(18-25°C)的 緩慢攪拌(50-200 rpm)下加入相E。
實施例4抗自由基乳膏IV
相A和C與實施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 zK/NaOH 0.3、甘油2.0、 角質海綿1.0 (粒度8-40nm)、竹子粉0.1 (粒度8-40 fim)、 Si02 0.2 (粒 度 5-50 jim)
相D
防腐劑0.09 RPF-複合物I2 10.0 紅葡萄的果皮提取物2.0 Origanox WS 1.0
穩定的維生素C 2.0;
製劑符合實施例1中的那些
RPF= 6310 x 10" rad./mg。
2根據WO01/26617 (根據實施例1的活性物質複合物)
實施例5 抗自由基乳膏V
相A和C與實施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 白陶土l.O(平均粒度約5fim)、高嶺土O.l(平均粒度50jim) 相D
防腐劑0.1 番茄提取物2.0 松樹皮提取物0.5 RPF-複合物lV環糊精10.0
i根據W099/66881(根據實施例1的活性物質複合物) 製劑符合實施例1中那個。 RPF= 4040 x 10" rad./mg。
實施例6潔膚奶 相A
水適量加至100、丙二醇3.0、甘油2.0、 ..carbomere 0.5 相B
鯨蠟醇3.0、牛油樹脂0.1
中和劑/pH調節劑三乙醇胺0.5
防腐劑2-溴-2-硝基丙垸-1.3-二醇0.1
RPF-複合物III3 ，是由變性的醇(99.2)、水黃皮種子提取物(0, 2)、 歐白芷根提取物(0.2)、茶葉提取物(0.2)、咖啡樹(咖啡)葉/種子提取物 (0.2)組成
(百分比是相對於RPF-複合物的總重量) 3根據DE 103 25 156 Al的實施例1的提取物混合物。 製劑
把相A放在主要容器中並加熱至45-50°C。緩慢加入carbomere,完全均 化。當前，相A加熱至65。C。相B單獨加熱至65。C，攪拌直至均化。然後， 把相B加入主要容器的相A中，充分均化。繼續攪拌。然後，其在攪拌下冷 卻至50-55。C。之後，加入三乙醇胺並充分均化。接著，在攪拌下其冷卻低於 40°C，直至均化才加入RPF-複合物和防腐劑。繼續冷卻至室溫，控制參數如 pH和粘度。
實施例7持久的護髮劑
水適量加至100、 carbomere 0.08、三乙醇胺0.08、 RPF-複合物I1 (脂 質體)2.0;、 RPF複合物I22.0、 p-胡蘿蔔素1.0、濃縮的紅葡萄皮3.0、 a-醋酸維生素E1.0、穩定的維生素C1.5、角質海綿1.0 (平均粒度40nm)、 白陶土 0.1(平均粒度5 jim)。
把組分混合在一起。獲得的護髮劑具有1630 x 1014 rad./mg的RPF。
實施例8護髮膜I 水適量加至100、carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、綠咖啡油2.0、油菜油3.0、 薄荷油2.0、乙醇4.0、根據W098/44895實施例1C的硬磁顆粒100-300 nm 0.1、 RPF複合物I12.0、 RPF複合物I22.0、 P-胡蘿蔔素1.0、濃縮的紅葡萄 皮3.0、白樺樹皮提取物2.0、聚乙烯球狀體300-900 nm 3.0、竹子粉0.01 (粒度100-200拜)、Si02 3.0 (粒度100-200拜)、白陶土 0.01 (粒度約 lOOfim)、 二氧化矽凝膠O.l(粒度100-150 fim)。
把組分混合在一起。獲得的組合物具有2410 x 1014 rad./mg的RPF。
實施例9 護髮膜II
水適量加至100、 carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、綠咖啡油2.0、油菜油 2.0、金盞花油2.0、乙醇4.0、根據W098/44895實施例1C的硬磁顆粒 100-300 nm 0.1、來自DE 4241154 Cl麵包酵母菌的酵母菌提取物2.2、松樹 皮提取物2.0、 二氧化矽凝膠2.7 (平均粒度5nm)、角質海綿0.5 (粒度 50-80 jim)、高嶺土 0.1 (粒度100-200 pm)、竹子粉0.5 (平均粒度100 fim)、活性炭0.01 (粒度150-200 nm)。根據實施例7所述的進行製備，RPF= 2590 x 10" rad./mg。
實施例10: 香波
水適量加至100、 RPFI11.0、氯化鈉0.1、香精1.2、防腐劑0.8、氫氧 化鈉(10%) 0.5。
在室溫下把組分混合在一起(A部分)。
D-泛醇0.2、醋酸維生素E 0.5、丙二醇2.0、月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉 15.00、月桂基硫酸三乙醇胺10.00、季銨鹽80/丙二醇3.0、檸檬酸0.09、椰 油醯胺基丙基甜菜鹼10.00。
在室溫下混合組分並加入A部分中。
實施例11: PPE的防護
把實施例1的乳膏給藥於8位已經用多柔比星治療6個月的女性癌症患 者。乳膏的給藥是在用多柔比星第一次治療之前的一天。這天各個患者在早晨 和傍晚把乳膏抹在手掌和足底的區域。第二天，開始化學療法，各個患者在早 晨和傍晚抹乳膏， 一天兩次。在用多柔比星治療之後的第一天開始，各個患者 每天在早晨和傍晚抹乳膏，至少6天或7天，優選直到下次用多柔比星治療。 通常，在重複給藥乳膏之前，相關的區域已經用實施例6的潔膚奶清潔。沒有
患者發展成PPE。
通過比較，已經用多柔比星治療6個月的三個患者，在根據上述用藥法的 化學療法治療的之前、之中和隨後接受實施例1的乳膏(沒有載體顆粒(竹子 粉和高嶺土))。這三個患者發展成低水平的PPE，其顯示了紅斑。
根據上述用藥法，兩個進一步的女性癌症患者用實施例1的乳膏(沒有自 由基清除劑和載體顆粒)治療。這兩個患者發展成強的PPE。
實施例12: PPE的治療
實施例3的乳膏給藥於7位女性癌症患者，所述患者在用表柔比星的化學 療法3個月之後的手掌和/或足底區域已發展成PPE。把乳膏給藥於相關的區 域三天，每天三次，3天之內皮膚損傷完全癒合。通常，在每次重複用乳膏給 藥之前，相關的區域已經用實施例6的潔膚奶清潔。
通過比較，用化學療法三個月之後在相同區域患有PPE的三位女性癌症 患者接受實施例3的乳膏(不含微粒(角質海綿))，相同的治療方案。三天之 後，注意到改善，8天之後皮膚損傷完全消失。
用化學療法三個月之後在相同區域患有PPE的兩位女性癌症患者接受實 施例3的乳膏(不含自由基清除劑和微粒)，採用如上相同的治療方案。多至 給藥10天，沒有顯著的改善。
實施例13:脫髮的防護
實施例7的持久的護髮劑給藥於5位女性癌症患者，其在3個月的期間內 己用紫杉醇治療。每三周施用紫杉醇。
在3個月的治療之前一天和期間，用持久的護髮劑給藥於頭皮區域每曰兩 次。每五天，頭皮用實施例10的香波洗。
在用紫杉醇治療之後的第一個五天之內，實施例9的護髮膜II是在晚上 施用。
通常，所有患者在紫杉醇治療的前兩周之後失去了他們的頭髮。 在該實施例中，3個月內顯著地降低了脫髮。甚至在3個月的紫杉醇治療 之後，ca 50 %的頭髮仍留在頭皮上。
權利要求
1.作為預防或者治療有效物質的一種或多種自由基清除劑及具有5-200μm平均粒度的微粒製備用於保護或者治療化療引起的皮膚和/或毛髮損傷的局部藥用組合物製劑的應用。
2. 根據權利要求l的應用，其中組合物的自由基防護因數構成至少85 x 1014自由基/mg的組合物，通過使用電子自旋共振(ESR)測定試驗物質(Sl) 的溶液的自由基的數量測量，根據以下比例比較製劑的ESR測量結果RPF- (RCxRF) /PI藉此RF- (Si-S2) /S1; RC-試驗物質的濃度-(自由基/ml); PI =活 性物質製劑的濃度(mg/ml)。 S2-抗氧劑的信號幅度。
3. 根據權利要求1的應用，其中組合物的自由基防護因數是200 -12000 x 1014自由基/mg的組合物。
4. 根據權利要求1的應用，其中組合物中一種或多種自由基清除劑的濃 度基於組合物的總重量計，是0.05-45%重量，優選是1-40%重量，更優選是 3-33%重量，特別優選是9-26%重量。
5. 根據權利要求1的應用，其中酶或其混合物用作自由基清除劑水溶性 和/或脂溶性抗氧劑。
6. 根據權利要求1的應用，其中自由基清除劑是選自(1)綠咖啡豆、茶、 水黃皮和歐白芷的醇提取物混合物；(2) a)由白堅樹皮的提取和隨後酶水解 得到的產物，含有至少90%重量的原花色素低聚物和最多10%重量的沒食子 酸，微囊形式，b) 提取蠶而得到的提取物，含有抗菌肽、胺基酸和維生素 混合物，c)非離子、陽離子或陰離子水凝膠或水凝膠的混合物，d) —種或 多種磷脂類和e)水的混合物；(3) (2)的產物和一種或多種選自e-和Y-環 糊精的環糊精的產品，及含有至少150單位/ml超氧化物岐化酶的麵包或啤 酒酵母菌的超聲分解產物；(1) - (3)的混合物。
7. 根據權利要求1-6任一項的應用，其中微粒是選自多孔物質、環糊精 及其混合物。
8. 根據權利要求7的應用，其中微粒的多孔的物質是選自角質海綿，優 選是浴用海綿、Spongia usitaUssima、馬海綿型的角質海綿及其混合物，竹子 粉、高嶺土、白陶土、 Si02、碳酸鈣、二氧化矽凝膠、矽酸鹽、活性炭或其混 合物。
9. 根據權利要求7的應用，其中(J-和/或Y-環糊精用作環糊精。
10. 根據權利要求l的應用，其中基於組合物的總重量計，組合物中微粒 的濃度範圍是0.1-10%重量，優選是0.6-8%重量，更優選是1-6%重量。
11. 根據權利要求1的應用，其中使用的微粒是5-100 jim，優選是5-50 jim， 最優選是8-40 fim。
12. 根據權利要求1在製備乳膏、洗液、軟膏、凝膠或乳劑中的應用。
13. 根據權利要求l的應用，其中加入藥學上可接受的輔助劑。
14. 一種保護或治療化療引起的哺乳動物皮膚和毛髮損傷的方法，包括向 哺乳動物相關的皮膚和頭皮局部給藥預防上或治療上有效量的一種或多種自 由基清除劑，其是以包含具有5-200pm平均粒度的微粒的局部藥用組合物的 形式給藥。
15. 根據權利要求14的方法，其中化療引起的皮膚損傷是手足症候群 (PPE)，紅斑和皮膚乾燥。
16. 根據權利要求14的方法，其中化療引起的毛髮損傷是脫髮。
17. 根據權利要求14的方法，其中局部組合物中一種或多種自由基清除 劑的濃度範圍是(》.05-45%重量，相對於組合物的總重量計。
18. 根據權利要求14的方法，其中局部組合物中微粒的濃度範圍是 0.1-10%重量，相對於組合物的總重量計。
19. 預防權利要求14的皮膚和毛髮損傷的方法，其中組合物是在使用細 胞生長抑制劑的化療之前、之時和/或隨後，優選是治療前1天、治療當中和 治療之後至少6-7天給藥於哺乳動物相關的皮膚和/或頭皮區域。
20. 根據權利要求14的方法，其中組合物是給藥於相關的皮膚或頭皮區 域每日至少兩次，優選是以至少2 mg/cn^的量，特別是2-10mg/cm2的量。
21. 根據權利要求14的方法，其中向頭皮局部給藥組合物包括頭皮的按 摩，優選是5-10分鐘。
22. —種保護或治療化療引起的毛髮損傷的試劑盒，由以下構成a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度範圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度範圍是0.1-10%重量， 和b) 包含多達香波總重量2%重量的自由基清除劑的香波。
23. —種保護或治療化療引起的皮膚損傷的試劑盒，由以下構成-a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200jun平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度範圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度範圍是0.1-10%重量，和b) 包含多達潔膚奶總重量2%重量的自由基清除劑的潔膚奶。
24. 作為預防上或治療上有效物質的一種或多種自由基清除劑在製備保 護或治療由化療引起的皮膚或毛髮損傷的局部藥用組合物中的用途。
25. —種保護或治療化療引起的哺乳動物的皮膚和毛髮損傷的方法，包括 向哺乳動物相關的皮膚和頭皮區域局部給藥預防上或治療上有效量的一種或 多種自由基清除劑，其是以局部藥用組合物的形式給藥。
全文摘要
本發明涉及作為預防上或治療上有效物質的一種或多種自由基清除劑和具有5-200μm平均粒度的微粒在製備保護或治療由化療引起的皮膚或毛髮損傷的局部藥用組合物中的用途；本發明還關注一種保護或治療化療引起的哺乳動物皮膚和毛髮損傷的方法。本發明進一步涉及一種保護或治療化療引起的毛髮損傷的試劑盒，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的顆粒的局部組合物、有效清潔毛髮和支持毛髮治療的香波構成。一種保護或治療由化療引起的皮膚損傷的試劑盒是本發明的進一步目的，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的微粒的局部組合物、有效清潔皮膚和支持皮膚治療的潔膚奶構成。
文檔編號A61K47/02GK101171038SQ200680015343
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月4日 優先權日2005年5月4日
發明者凱琳·格爾茨-博納, 利奧哈德·扎斯特羅 申請人:科蒂·普雷斯蒂奇·蘭嘉斯汀集團有限公司