2－苄基苯胺的製造方法
2023-10-25 12:20:07 1
專利名稱：2－苄基苯胺的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥原料的重要的2-苄基苯胺的新型製造方法。
背景技術：
2-苄基苯胺是作為醫藥原料的重要化合物。作為該化合物的製造方法，已知有採用金屬鈉或肼還原2-氨基二苯甲酮的方法(J.Chem.Soc.，292，1948；Chem.Ber.，96，765，1963)。但是這些方法中的原料2-氨基二苯甲酮難以獲取，並且價格較高，因此期待工業上更加便宜的製造方法。
此外，還已知通過採用氯化鋁使2-氨基苄基氯化物鹽酸鹽和苯發生弗裡德爾-克拉夫茨反應的方法(Chem.Ber.，61，2276，1928)、採用氯化鋁使2-硝基苄基氯化物和苯發生弗裡德爾-克拉夫茨反應獲得鄰硝基二苯基甲烷，並對其進行還原的方法(J.Am.Chem.Soc.，53，1428，1931)，但是作為原料的苯為致癌性物質，在工業生產中存在安全性問題。
發明內容
本發明的目的是提供2-苄基苯胺在工業上有利的新型製造方法。
本發明者等為解決上述問題進行了專門研究，結果發現了將便宜並且容易獲得的2-氨基-5-滷代二苯甲酮作為原料，在還原條件下同時進行脫滷化和羰基的氫化分解的方法。
一般在通過接觸還原進行脫滷化的反應中，為促進反應採用鹼性條件，此外，在對碳-氧鍵的氫化分解中，例如為二苯甲酮等的情況下，由於鹼性條件抑制了二苯基甲醇(benzohydrol)等階段的反應，為促進該反應需要在直至還原至亞甲基的階段在酸性條件下進行。因此，通常需要在鹼性條件下進行脫滷化反應，然後在酸性條件下進行碳-氧鍵的氫化分解反應，分兩個階段實施。
本發明者等從2-氨基-5-滷代二苯甲酮出發，發現在通常不期待還原至亞甲基(氫化分解)的鹼性條件下或中性(特別是所謂不添加為使碳-氧鍵氫化分解用的酸的狀態)條件下，不僅可進行脫滷化反應，而且一起進行由碳-氧鍵氫化分解還原至亞甲基的反應。意外地發現從2-氨基-5-滷代二苯甲酮出發，通過採用鈀碳催化劑，使2種不同的反應同時進行，可在一個反應釜中以高產率獲得2-苄基苯胺。
在本發明的製造方法中，儘管作為脫滷化產物的2-氨基二苯甲酮、羰基被還原的2-氨基-5-滷代二苯基甲醇以及進一步被還原得到的2-氨基二苯基甲醇、2-氨基-5-滷代二苯甲酮作為中間體共存，但是任何一種物質都被還原至2-苄基苯胺，從而以高產率生產2-苄基苯胺。
即，本發明的方法為(1)2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在還原條件下使2-氨基-5-滷代二苯甲酮反應。
(2)如上述1記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為將有機溶劑或含水有機溶劑作為反應溶劑。
(3)如上述1或2記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在採用鈀催化劑的還原條件下進行反應。
(4)如上述3記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為添加鹼。
(5)如上述3記載的方法，其特徵為添加兩性化合物。
(6)如權利要求1記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在二甲基甲醯胺中使用鈀碳催化劑。
(7)如權利要求6記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為添加鹼。
附圖的簡單說明
圖1表示2-氨基-5-滷代二苯甲酮(X表示滷原子)。
圖2表示2-苄基苯胺。
具體實施例方式
反應是在加入原料、溶劑和所需要的鹼或兩性化合物後，加入還原劑進行的。用有機溶劑萃取、水洗、濃縮，獲得2-苄基苯胺的粗製物。根據需要進行減壓蒸餾(或者由再結晶等合適的方法進行精製)，可獲得純的2-苄基苯胺。
在使用有機溶劑的情況下，可使用二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等的非質子性溶劑，四氫呋喃、ジグライム等的醚類溶劑，乙醇、2-丙醇等的醇類溶劑，甲苯、二甲苯等的烴類溶劑等，也可以使用其混合溶劑。由於對2-氨基-5-滷代二苯甲酮的溶解性良好，優選二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃，特別優選二甲基甲醯胺。作為溶劑的使用量，相對2-氨基-5-滷代二苯甲酮的重量為1-50倍容量，優選為2-10倍容量，更優選為5倍容量。為提高反應中生成的鹽酸鹽的溶解性，也可以加入水，其使用量為1-20倍容量，優選為0.5-5倍容量，更優選為2倍容量。
作為還原條件，從工業生產方面出發，優選不生產廢棄物的氫化反應條件。作為在氫化反應中使用的催化劑，優選為鈀催化劑、進一步優選為鈀碳。催化劑的使用量相對於2-氨基-5-滷代二苯甲酮的重量為0.1-50質量％，優選為0.5-10質量％，進一步優選為1-7.5質量。當不足0.1％時，反應太慢，超過50％時，不經濟。
在採用催化劑進行氫化反應的情況下，也可以在氫氣壓為大氣壓下反應，但是為了縮短反應時間，採用加壓條件較好。氫氣壓為0.1-15MPa，優選為0.5-10MPa，更優選為1-5MPa。
在氫化反應的條件下，即使不加入作為2-苄基苯胺生成的鹽酸的中和劑的鹼，在脫滷化反應進行的反應終期，容易剩餘作為中間體的2-氨基-5-滷代苄基苯胺，因此加入鹼較好。作為鹼的種類，優選鹼金屬氫氧化物、鹼金屬的碳酸鹽等的無機鹼，鹼金屬的醋酸鹽、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等的有機鹼，更優選碳酸鉀、三乙胺。鹼的使用量相對於2-氨基-5-滷代苄基苯胺為0.1-1.0當量，優選為0.3-0.9當量，更優選為0.6-0.8當量。
在使用1.0當量以上時，反應液的鹼性變強，脫滷化反應快速進行，但是剩餘的2-氨基二苯基甲醇較多。在欲使作為反應中間體的2-氨基-5-滷代二苯基甲醇、2-氨基-5-滷代苄基苯胺完全消失的情況下，在使用1.0當量以上的鹼，確定幾乎無氫吸收後，可添加醋酸等的酸性成分，使反應液呈酸性，繼續進行氫化。另外，也可以用兩性化合物代替鹼，優選胺基酸、烷基氨基磺酸，更優選丙氨酸、牛磺酸。作為兩性化合物的使用量，相對2-氨基-5-滷代二苯甲酮為1.0-10.0當量，優選為1.0-3.0當量。
在氫化反應的情況下，反應溫度為0-100℃，優選為10-90℃，更優選為20-60℃。反應時間根據溶劑量、催化劑量、鹼性物質的量、氫氣壓、溫度等的反應條件改變，通常為1-30小時，一般為3-6小時。另外，除了上述2-氨基-5-滷代苄基苯胺以外，在鹼性條件下的氫化過程中，容易殘留作為反應中間體的2-氨基-5-滷代二苯基甲醇、2-氨基二苯基甲醇等，如果過於進行氫化反應至完全地還原，就可能使芳香環也氫化，而造成產率降低，因此優選完成反應時，使所述2-氨基-5-滷代苄基苯胺或2-氨基-5-滷代二苯基甲醇、2-氨基二苯基甲醇等的殘留量剩餘0.1-1.5％。
反應的進行狀況可由液相色譜進行高效率地測定。液相色譜的測定條件如下所述。
柱Symmetry C18，4.6×150mm洗提液乙腈/0.3％的磷酸水溶液＝6/4流量1.0ml/min檢測器UV254nm恆溫槽溫度40℃實施例以下由實施例對本發明作具體說明，但本發明不受這些實施例的限定。
實施例1在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮和188ml二甲基甲醯胺以及5.63g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約1小時後，由於氫氣吸收變慢，因此加熱至約60℃。進一步反應1小時後，在幾乎看不見氫氣的吸收時，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、38.8 g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得30.1g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得26.7g 2-苄基苯胺。產率為90.1％，HPLC純度為98.7％MSm/z＝183(分子離子峰)1H-NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(br，2H，-NH2)，3.9(s，2H，-CH2-)，6.7-7.3(m，9H，芳香基)實施例2在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、20.3g牛磺酸、188ml二甲基甲醯胺以及5.63g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約2小時後，由於氫氣吸收變慢，因此加熱至約50℃。進一步反應1小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、38.8g的25％的氫氧化鈉水溶液和75ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得30.7g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得27.1g 2-苄基苯胺。產率為91.2％，HPLC純度為98.7％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例3在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲醯胺以及1.88g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約3小時後，由於氫氣吸收變慢，因此加熱至約45℃。進一步反應5小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得29.7g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得28.0g 2-苄基苯胺。產率為94.6％，HPLC純度為98.8％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例4
在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入25.0g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、8.2g碳酸鉀、150ml二甲基甲醯胺和50ml水，還加入3.75g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約12小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用12ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入130ml甲苯並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用30ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得21.0g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得16.8g 2-苄基苯胺。產率為85.1％，HPLC純度為98.4％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例5在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、12.3 g碳酸鉀、113ml二甲基甲醯胺、75ml水，還加入5.63g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約7小時後，確認氫氣吸收變慢，加入14ml醋酸，繼續反應5小時。由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、38.8g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得28.7g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得24.1g 2-苄基苯胺。產率為81.4％，HPLC純度為98.5％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例6在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲醯胺，還加入1.88g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約3小時後，由於氫氣吸收變慢，因此加熱至約45℃。進一步反應2小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用1 9m l的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得32.1g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得27.5g 2-苄基苯胺。產率為92.9％，HPLC純度為98.5％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例7在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8m l三乙胺、188ml四氫呋喃以及1.88g川研精細化學株式會社製造的10％的鈀碳(M型)(溼品、水55±5重量％)。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約2小時後，由於氫氣吸收變慢，因此加熱至約45℃。進一步反應1小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得29.5g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得27.8g 2-苄基苯胺。產率為93.9％，HPLC純度為98.8％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
實施例8在備有攪拌機、溫度計的500cc高壓釜(ハステロイ製造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲醯胺以及0.38g川研精細化學株式會社製造的鈀黑。將高壓釜內的空氣用氮取代，此後用氫取代後，在氫氣壓為3.0MPa、反應溫度為30-35℃、攪拌速度為1000-1100rpm的轉數下進行反應。約3小時後，由於幾乎看不見氫氣的吸收，冷卻至室溫，將內含物移至500cc的燒瓶中。用加壓過濾機過濾催化劑，用19ml的二甲基甲醯胺洗滌催化劑。在濾液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氫氧化鈉水溶液和50ml水並進行攪拌後，在分液漏鬥中除去水層，有機層用50ml水清洗3次。將萃取液在減壓下進行濃縮，獲得30.3g褐色油狀物。通過對褐色油狀物進行減壓蒸餾(0.6KPa、170℃)，獲得27.0g 2-苄基苯胺。產率為91.2％，HPLC純度為98.9％質量分析法、核磁共振分光法的光譜與實施例1所得的2-苄基苯胺一樣。
在以上的實施例1-8中，在反應終點，2-氨基-5-滷代苄基苯胺、2-氨基-5-滷代二苯基甲醇和2-氨基二苯基甲醇在反應液中的量分別由上述液相色譜條件下進行定量時，任何一種成分均在0.2％到1.0％的範圍內。
產業上的可利用性根據本發明的製造方法，可避免使用有害性高的原料，無需分離中間體，在一個反應釜中便可以製造2-苄基苯胺，由此可將其製造成本大幅度下降。
權利要求
1.2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在還原條件下使2-氨基-5-滷代二苯甲酮(X表示滷原子)反應。
2.如權利要求1記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為將有機溶劑或含水有機溶劑作為反應溶劑。
3.如權利要求1或2記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在採用鈀催化劑的還原條件下進行反應。
4.如權利要求3記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為添加鹼。
5.如權利要求3記載的方法，其特徵為添加兩性化合物。
6.如權利要求1記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為在二甲基甲醯胺中使用鈀碳催化劑。
7.如權利要求6記載的2-苄基苯胺的製造方法，其特徵為添加鹼。
全文摘要
本發明通過在還原條件下使2－氨基－5滷代二苯甲酮反應，可在一個反應釜中製造2－苄基苯胺，由此大幅度降低其製造成本。
文檔編號C07C211/45GK1656055SQ0381204
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月28日 優先權日2002年5月30日
發明者池田伸, 高橋康弘 申請人:柯尼卡美能達化學株式會社