一種新的普拉洛芬重要中間體的製備方法

2023-10-09 06:37:24

專利名稱：一種新的普拉洛芬重要中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及式(I )化合物9-氧雜-l-氮雜蒽酮的製備方法，該化合物是製備 消炎鎮痛藥普拉洛芬的重要中間體。
技術背景普拉洛芬主要用於治療慢性風溼性關節炎、關節變形症、腰痛、頸肩腕綜 合症和牙周炎的消炎鎮痛以及急性上呼吸道炎的鎮痛解熱，外傷後，小手術後 及拔牙後的消炎鎮痛，具有很有價值的藥理性質。CH3普拉洛芬式(I)所示化合物為製備普拉洛芬的重要中間體。《有機藥物合成法》，陳 芬兒著，1998年，中國醫藥科技出版社中報導了該化合物的常規合成方法，如 下式所示formula see original document page 3 (II) (I)該方法通過2-氯煙酸首先與苯酚反應生成中間體式(II )化合物，(II)化 合物在環合劑存在下反應得到式(I )所示化合物，採用三氯氧磷作為環合劑， 而在實際的操作過程中該步反應的收率極低，有時甚至難以重現。同時大量三 氯氧磷的使用不僅造成後處理困難，還產生了大量的環境汙染，很難在工業生 產上實現。基於普拉洛芬的藥學價值及良好的市場前景，尋找一種能以良好收率且可控 性強的合成式(I )化合物的有效方法是勢在必行的。

發明內容
本發明的目的是提供一種收率良好、可控性強的普拉洛芬重要中間體的製備 方法。本專利提供式(I)所示化合物的製備方法，包括以下步驟(I )(a) 2-氯煙酸與苯酚反應生成式(II)化合物；(b) 式(II )化合物直接與環合劑反應生成式(I )化合物；(C)用鹼性溶液將式(I )化合物粗品打漿處理，經分離得純品。^N^C, A /C呵、八d 、人o^^2-氯煙酸 (II )本發明提供式(I )化合物的製備方法，採用多聚磷酸作為環合劑。本發明提供式(I )化合物的製備方法，在步驟(b)中式(II)向式(I ) 轉化中，式(II)化合物與多聚磷酸的用量比例(m/v)為1: 3 1: 4,優選為 1: 3.3 1: 1.35。本發明還進一步提供化合物(I)的製備方法，在步驟(b)中式(II)向式(I )轉化中，轉化的溫度為12(M50'C，優選135~140°C。本發明還進一步提供化合物(I )的製備方法，在步驟(b)中式(II)向式(I ) 轉化中，反應時間為8 12小時，優選9 10小時。本發明還進一步提供化合物(I)的製備方法，其中所述鹼性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液等，優選氫氧化鈉溶液。本發明的方法具有良好的收率且可控性強的合成式(I )化合物的有效方法。
具體實施方式
以下的實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。 實施例l: 2-苯氣基煙酸的製備向10L三口瓶中，依次加入無水甲醇4064ml、甲醇鈉1096g、苯酚3088g 和2-氯煙酸1600.0g，加熱至回流。回收溶劑直至反應液溫度至175 18(TC，繼 續攪拌2小時。冷卻，加入6.4L水，用濃鹽酸調pH值至4 5。再用10%碳酸 氫鈉溶液調pH至弱鹼性，用乙酸乙酯萃取。分出水相，用濃鹽酸調pH值至l 2，析出大量白色固體。抽濾，濾餅於6(TC乾燥24小時，得到2084g白色固體， 收率為95.36%。烙點177.0~179.0°C。 實施例2: 9-氧雜-l-氮雜蒽兩的製備向10L三口燒瓶中加入多聚磷酸4086 ml， 2-苯氧基煙酸1224 g,升溫至 135 14(TC攪拌反應10小時。冷卻，冰浴下先滴加入12L水，再滴加入3.0L 33.3W的NaOH溶液，析出大量類白色固體，抽濾。濾餅用10M的NaOH溶液洗 滌至鹼性。再用水洗滌至中性，抽濾。濾餅於60'C乾燥24小時，得1029g白色 固體。收率為91.2%。熔點182-183°C。實施例3: 9-氧雜-l-氮雜蒽酮的製備向10L三口燒瓶中加入多聚磷酸4500 ml， 2-苯氧基煙酸1224 g,升溫至 135 140。C攪拌反應8小時。冷卻，冰浴下先滴加入12 L水，再滴加入3.2 L33.3% 的NaOH溶液，析出大量類白色固體，抽濾。濾餅用10。/。的NaOH溶液洗滌至鹼 性。再用水洗滌至中性，抽濾。濾餅於6(TC乾燥24小時，得1020g白色固體。 收率為90%。熔點182-183°C。實施例4: 9-氧雜-l-氮雜蒽爾的製備向10L三口燒瓶中加入多聚磷酸4086 ml， 2-苯氧基煙酸1224 g，升溫至 120 125'C攪拌反應12小時。冷卻，冰浴下先滴加入12 L水，再滴加入6.0L飽 和碳酸鈉溶液，析出大量類白色固體，抽濾。濾餅用飽和碳酸鈉溶液洗滌至鹼 性。再用水洗滌至中性，抽濾。濾餅於6(TC乾燥24小時，得1018g白色固體。 收率為89.5%。熔點182-183。C。
權利要求
1.一種製備9-氧雜-1-氮雜蒽酮(式I化合物)的方法，其特徵為包括以下步驟(a)2-氯煙酸與苯酚反應生成式(II)化合物；(b)式(II)化合物直接與環合劑反應生成式(I)化合物；(c)用鹼性溶液將式(I)化合物粗品打漿處理，經分離得純品。2-氯煙酸 (II)
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的環合劑為多聚磷酸。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於多聚磷酸用量與式(II)化合物比 例(m八)為1: 3 1: 4。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於多聚磷酸用量與式(II)化合物比 例(m/v)為1: 3.3 1: 1.35。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)的反應在120 150'C下進行， 優選135~140°C。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)的反應在135 14(TC下進行。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)的反應時間為8 12小時。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)的反應時間為9~10小時。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述鹼性溶液為氫氧化鈉溶液、氫 氧化鉀溶液或碳酸鈉溶液。
10. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述鹼性溶液為氫氧化鈉溶液。
全文摘要
本發明公開了一種式(I)化合物9-氧雜-1-氮雜蒽酮的製備方法，將式(II)化合物與環合劑高溫反應，經分離得到式(I)化合物，該化合物是製備普拉洛芬的重要中間體。
文檔編號C07D491/052GK101161653SQ200610113728
公開日2008年4月16日 申請日期2006年10月13日 優先權日2006年10月13日
發明者文 盧, 楊利民 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司