新的環已烷和環已烯類衍生物的製作方法

2023-10-09 10:45:59 2

專利名稱：新的環已烷和環已烯類衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的化合物，含這些化合物的藥物組合物，以及它們在醫治過敏和發炎症，以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)生成方面的用途。
支氣管哮喘是複雜的多因素疾病，其特徵是氣道的可逆性變窄以及對於呼吸道的外來刺激高敏感性。
對哮喘治療的鑑定是困難的，因為事實上是多種傳遞劑對疾病的發展起作用。因此，看來不會因消除單一傳遞影響而對慢性哮喘的三個因素都產生重大的影響，替代「傳遞者途徑」的是調節決定疾病病理生理學的細胞活性。
其一種方法是提高cAMP(環腺苷3′，5′-單磷酸酯)的水平。環狀AMP已表明是向廣範圍荷爾蒙，神經傳遞質及藥物傳遞生物響應的第二個信使;[見Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。當合適的激動劑結合到特殊細胞表面受體上去時，腺苷酸環化酯被活化，它以加速的速率把Mg+2-AMP轉變為cAMP。
環狀AMP調製大多數(如果不是說所有的話)導致外在(過敏)哮喘以病理生理學的細胞的活性。如此的話，cAMP的提高會產生有利的影響，這包括1)氣道平滑肌鬆弛;2)抑制肥大細胞傳遞者的釋放;3)壓迫嗜中性白細胞脫粒;4)抑制嗜鹼性白細胞脫粒，以及5)抑制單核細胞及巨噬細胞的活化。因此，活化腺苷酸環化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物在壓制氣道平滑肌及眾多發炎細胞的不適當活化方面是有效的。cAMP失活的主要細胞機理是3′-磷酸二酯鍵被稱作環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDES)的同功酶族中的一個或多個所水解。
現已查明，互不相同的環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，對氣道平滑肌和發炎細胞中的cAMP破壞負責。[見Torphy，「Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmatic agent」in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]，研究表明。這種酶的抑制不僅產生氣道平滑肌鬆弛，而且也壓制肥大細胞，嗜鹼白細胞及嗜中性白細胞的脫粒，以及抑制單核細胞及嗜中性細胞的活化。此外，PDEIV抑制劑的有利作用當靶細胞的腺苷酸環化酶活性被合適的荷爾蒙或內分泌物提高(如同體內情況)時，會明顯地加強。因此，PDEIV抑制劑在哮喘的肺部分是有效的。而在此肺部，前列腺素E2和環前列腺素(腺苷酸的環化酶的活化劑)的水平是高的。這類化合物對支氣管哮喘的藥物治療提供不尋常的途徑，並給予比市場上通用的製劑更明顯的治療好處。
本發明的化合物也抑制腫瘤壞死因子，血清糖蛋白的生成，在傳遞或惡化眾多疾病、包括風溼性關節炎，風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風關節炎和其他關節狀況;膿毒病，敗血性休克，內毒性休克，革蘭氏陰性膿毒病，毒性休克綜合症，成人呼吸危難綜合症，腦型瘧，慢性肺炎症，矽肺，肺結節病，骨吸收病，再灌注受損，通過寄主反應的移植，同種移植排斥，由於感染導致的發燒及肌痛，例如流感，對感染或惡性的繼發惡痛質，對人已獲免疫缺陷綜合症(AIDS)的繼發惡痛質，AIDS，ARC(AIDS相關的綜合症)瘢痕瘤的生成，傷疤組織生成，Crohn氏疾病，瘍性結腸炎，或pyresis，此外還有眾多的自動免疫疾病，例如多硬化症，自動免疫糖尿病，和系統性紅斑狼瘡這方面，牽涉到TNF的過量或不規則生成。
AIDS(愛滋病)因T淋巴細胞受人的免疫缺陷病毒的感染而產生。已證實了三種HIV類型或株，即HIV-1，HIV-2，和HIV-3。作為HIV感染的結果，T-細胞顯示出嚴重的機會感染和/或不平常的瘤。HIV進入T淋巴細胞需要T-淋巴細胞的活化。病毒例如HIV-1或HIV-2在T細胞活化後感染T-淋巴細胞，而且這種病毒蛋白的表達和/或複製被這種T細胞活化所傳遞或保持。一旦活化的T淋巴細胞被HIV感染，則T淋巴細胞必須繼續維持在活化態，以進行HIV基因的表達和/或HIV複製。
細胞活素，特點是TNF，在維持T-淋巴細胞活化方面起作用，因而被牽涉到活化T-細胞傳遞的HIV蛋白質表達和/或病毒複製中去。因此，在受HIV感染的單一病者中，幹擾細胞活素的活性例如抑制細胞活素的生成，顯著地是TNF，限制維持細胞的活性，因而降低原先未被感染細胞的HIV感染性發展，這導致因HIV感染引起的免疫機能障礙發展的放慢或消除。單核細胞，巨噬細胞，以及有關細胞，例如星形細胞和神經膠質細胞，也被牽涉到HIV感的維持之中，這些細胞例如T細胞，是病毒複製的目標，而且病毒複製水平取決於細胞的活化狀態，[見Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunolo-gy Vol57，1989]。單核因子例如TNF，已表明在單核細胞和/或巨噬細胞中活化此HIV複製[見poli等人，proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核因子的生成或其活性有助於消除HIV如上面對T細胞所論述那樣的發展。
基於與上述指出的相似的理由，在其他病毒感染時，TNF被牽涉到各種角色中去，例如細胞肥大病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒以及皰疹病毒。
TNF亦與酵母和黴菌感染有關，特別是Candida albicans已表明在體內在單核細胞及天然殺手細胞中誘導TNF的生成，[見Riipi等人，Infection and Immunity，58(9)2750-54，1990;Jafari等人，Journal of Infections Diseases，164389-95，1991;也可閱Wasan等人，Antimicrobial Agents and Chemother-apy，35，(10)2046-48.1991;以及Luke等人，Journal of Infections Diseases，162211-214，1990]使用這麼一種化合物能進一步提高控制TNF有害作用的能力，這種化合物是在需要這種使用的哺乳動物中抑制TNF的，還需要這麼一種化合物，它在醫治因TNF過量生成或不規則生成而引起的TNF傳遞的疾病方面是有用的。
本發明涉及如下所示的通式(Ⅰ)新穎性化合物，它用於磷酸二酯酶(PDEIV)的酶活性(或催化活性)的傳遞或抑制。此通式(Ⅰ)新穎化合物具有腫瘤壞死因子(TNF)抑制活性。
本發明亦涉及包含通式(Ⅰ)化合物及藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發明也涉及傳遞或抑制在哺乳動物包括人之中PDEIV酶活性(或催化活性)的方法，它包括給需要的哺乳動物包括人服以有效的如下所示通式(Ⅰ)化合物。
本發明進一步提供一種醫治過敏和發炎症的方法，它包括給需要的哺乳動物包括人服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
本發明也提供一種醫治哮喘的方法，它包括給需要的哺乳動物包括人服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
本發明也涉及抑制哺乳動物包括人中TNF生成的方法，該方法包括給需要這種醫治的哺乳動物服以有效TNF抑制量的通式(Ⅰ)化合物。此方法可用於某些確因TNF引起的疾病的預防醫治或防止。
本發明也涉及一種醫治受人免疫缺陷病毒(HIV)折磨人的方法，它包括給這種人服以有效TNF抑制量的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)化合物也用於治療另外的病毒傳染，在這種傳染中，這種病毒對體內TNF的上調(upregulation)是敏感的，或將在體內誘出TNF的形成。
通式(Ⅰ)化合物也用於治療酵母或黴菌的傳染，在這種傳染中，酵母或黴菌對體內TNF的上調是敏感的，或將在體內誘出TNF的形成。
本發明的化合物用通式(Ⅰ)表示
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，式中烷基部分也可被1個或多個滷原子取代;
m是0至2;
n是1至4;
r是1至6;
R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基;
R6是氫，甲基，羥基，芳基，滷代芳基，芳氧C1-3烷基，滷代芳氧C1-3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7-11多環烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3-6環烷基，或含一個或二個不飽飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基和雜環部分也可被1至3個甲基或一個乙基所取代;
其前提是a)當R6是羥基時，則m是2;或b)當R6是羥基時，則r是2至6;或c)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則m是1或2或d)當R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則r是1至6;
e)當n是1和m是0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是氫。
x是YR2滷原子，硝基，NR4R5，或甲醯胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1或2;
X2是O或NR8;
X3是氫或X;
X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8;
R2獨立地選自不是必須的被一個或多個滷原子取代的-CH3和-CH2CH3;
S是0至4;
R3是氫，滷素，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，滷代C1-4烷基，-CH＝CR8R8，不是必須的被R8，CN，OR8，CH2OR8、NR8R10，CH2NR8R10，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10，或C≡CR8取代的環丙基;
Z′是O，NR9，NOR8，NCN，C(-CN)2，CR8CN，CR8NO2，CR8C(O)OR8，CR8C(O)NR8R8，C(-CN)NO2，C(-CN)C(O)OR9，或C(-CN)C(O)NR8R8;
Z是C(y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NSN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-，5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基，(3-，5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，(2-，4-或5-噁唑烷基)或(2-，4-或5-噻唑烷基);或(2-，4-或5-咪唑烷基);式中所有雜環系也可被一個或多個R14向取代;
通式(a)中的虛線代表單鍵或雙鍵;
Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，式中R12或C1-6烷基也可被下列基團取代一次或多次;C1-2烷基(它也可被1個至3個氟取代)，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基q是0，1或2;
R12是C3-7環烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基，吡唑基，(1-或2-咪唑基)，噻唑基，三唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，喹啉基，萘基，或苯基;
R8獨立地選自氫或R9;
R8′是R8或氟;
R9是也可被1至3個氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫，或也可被1至3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11是NR10R11時，它們可與氮一起形成一個5至7元環，後者也可含至少一個選自O/N/或S的另外的雜原子;
R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，這些雜環的每一個都通過一個碳原子連到一起，而且每個都可以是未取代的或被一個或二個C1-2烷基所取代;
R14是氫或R7;或當R10和R14為NR10R14時，它們可與氮一起，形成一個5至7元環，後者也可含有1個或多個選自O，N或S的另外雜原子;
其前提是
f)當R12是N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-嗎啉基時，則q不是1;或g)當X2R1是OCF2H或OCF3，X是F，OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是H，Z是C(O)OR14，及R14是C1-7未取代烷基時，則R3不是H;
或者它們的藥物上可接受的鹽。
本發明涉及通式(Ⅰ)新穎化合物，以及包含通式(Ⅰ)化合物及藥物上可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。本發明也涉及在需要醫治的哺乳動物中傳遞或抑制PDEIV的酶活性(或催化活性)的方法，以及在需要醫治的哺乳動物中抑制TNF生成的方法，它包括給該哺乳動物服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
在醫治各種過敏或發炎疾病例如哮喘、慢性支氣管炎、異應性皮炎，蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春天結膜炎、嗜酸性肉芽，牛皮癬、風溼性關節炎、敗血性休克、潰瘍性結腸炎、Crohn氏症、心肌或腦的再灌注受損、慢性腎小球腎炎，內毒性休克及成人呼吸危難綜合症這些方面，磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑是有用的。此外，在治療尿崩症[見《Kidney Int》37362，1990;《Kidney Int》35494，1989]和中樞神經系統失調例如壓抑及多梗塞痴呆方面，PDEIV抑制劑也是有用的。
通式(Ⅰ)化合物在治療病毒感染方面是有用的，其中，這類病毒對體內TNF的上調是敏感的，或將在體內誘出TNF的形成。這裡醫療中所關注的病毒是這麼一些，它們產生作為感染結果的TNF，或者它們對抑制是敏感的，這種抑制例如是由通式(Ⅰ)TNF抑制劑直接或間接導致的低複製。這種病毒包括但不限於HIV-1，HIV-2，和HIV-3，細胞巨病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒，以及病毒的Herpes組例如但不限於Herpes Zoster和Herpes simplex.
本發明更特別涉及醫治被人體免疫缺陷病毒(HIV)折磨的哺乳動物的方法，此方法包括給這種哺乳動物服以有效抑制TNF量的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)化合物也可用於需要抑制TNF生成的動物而不是人的獸醫治療。治療或預防治療動物中TNF傳遞的疾病包括上面指出的疾病，但特別是病毒感染。這類病毒包括但不限於貓免疫缺陷病毒(FIV)，或其他逆病毒感染，例如馬感染貧血病毒，公山羊關節炎病毒，綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒，羊的慢性進行性肺病病毒，及其他慢病毒。
通式(Ⅰ)化合物也用於醫療酵母和黴菌感染的疾病，這些酵母或黴菌對體內TNF的上調是敏感的，或將誘出TNF的形成。優選醫治的疾病是黴菌腦膜炎。此外，通式(Ⅰ)化合物也可與選作全身性酵母和黴菌感染的藥物一起服用。選用作為黴菌感染的藥物包括但不限於稱作多粘菌素的化合物類，例如多鏈絲黴素B，稱作咪唑的化合物類，例如Clotrimazole，econazole，miconazole，以及ketoconazole;稱作三唑的化合物類例如fluconazole，itranazole，及稱作兩性黴素的化合物類，特別是兩性黴素B和脂質體兩性黴素B抗黴菌劑與通式(Ⅰ)化合物的共同服用可以是任何該化合物優選組合物、例如技術熟練人員所公知的各種兩性黴素B配製物。抗黴菌劑與通式(Ⅰ)化合物的共同服用可以是指同時服用，或在實際上給哺乳動物分開服用但是以連續方式。具體地說通式(Ⅰ)化合物可與兩性黴素B的配製物一起服用，特別是對全身黴菌感染。被醫治的組織優選是Candida組織。通式(Ⅰ)化合物可以以相似方式與抗病毒製劑或抗細菌劑一起服用。
給需要醫治的哺乳動物服有效量的通式(Ⅰ)化合物可以抑制和/或降低抗黴菌劑，抗細菌劑或抗病毒劑的毒性。為了抑制或降低兩性黴素化合物組特別是兩性黴素B的毒性，最好服用通式(Ⅰ)化合物。
當通式(Ⅰ)化合物的R1是一個被1個或多個滷原子取代的烷基時，此滷素原子優選是氟和氯，更優選的是一個被一個或多個氟取代的C1-4烷基。優選的滷代烷基鏈長是一個或二個碳，而最優選的是-CF3，-CH2F，-CHF2，-CF2CHF2，-CH2CF3和-CH2CHF2，通式(Ⅰ)化合物優選的R1取代基是CH2-環丙基，CH2-C5-6環烷基，C4-6環烷基，C7-11多環烷基，(3-或4-環戊烯基)，苯基，四氫呋喃-3-基，苄基，或也可被1個或多個氟取代的C1-2烷基，(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，及-(CH2)2-4OH當R1項含有(CR4R5)部分時，R4和R5項獨立地是氫或烷基。這使得單一亞甲基單元支化成為(CR4R5)n或(CR4R5)m;每一重複亞甲基單元彼此獨立，例如n是2的(CR4R5)n可以是-CH2CH(-CH3)-。重複亞甲基單元或支化烴的氫原子也可被氟原子彼此獨立地取代，生成例如上述指出的優選R1取代。
當R1是C7-11多環烷基例如雙環[2，2，1]庚基，雙環[2，2，2]辛基，雙環[3，2，1]辛基，三環[5，2，1，02，6]癸基等時，其另外的例子描述在Saccamano等人的WO87/06576(1987年11月5日出版)之中，其公開內容在此被整個引入作為參考文獻。
Z優選為C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，C(NR8)NR8R8，CN，C(NOR8)R8，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(NR8)NR8R8，C(NCN)NR8R8，C(NCN)-SR9，(1-，4-，或5-｛R8｝-2-咪唑基)，(1-，4-，或5-｛R8｝-3-吡唑基)，(1-，2-，或5-｛R8｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-，或5-｛R8｝-3-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R8｝-3-唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R8｝-5-四唑基)，(4-，或5-｛R8｝-2-噁唑基)，(3-或4-｛R8｝-5-異噁唑基)，(3-｛R｝-5-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R8｝-3-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R8｝-2-噁二唑基[1，3，4])，(5-｛R8｝-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R8｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R8｝-2-噁唑烷基)，(4或5-｛R8｝-2-噻唑烷基)，(1-，4-或5-｛R8｝-2-咪唑烷基)最優選的是Z的R8基是R4。
X5優選是氫，也可被1個至3個氟取代的C1-2烷基，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8。
通式(Ⅰ)的優選X基是那麼一些，其中X是YR2，而Y是氧。通式(Ⅰ)的優選X2基是其中的X2是氧的那一種。通式(Ⅰ)的優選X3基是其中的X3是氫的那一種。可使用的優選R2基是也可被1或多個滷原子取代的C1-2烷基。滷原子優選為氟和氯，更優選為氟。更優選的R2基是這些，其中R2是甲基或氟代烷基特別是C1-2烷基，例如-CF3，-CHF2，或-CH2CHF2，最優選的是-CHF2和-CH3。
優選的R3是C(O)NH2，C≡CR8，CN，C(Z′)H，CH2OH，CH2F，CF2H，和CF3，更優選的是C≡CH和CN。Z′優選為O或NOR8。
優選的R7包括也可被取代的-(CH2)1-2(環丙基)，-(CH2)0-2(環丁基)，-(CH2)0-2(環戊基)，-(CH2)0-2(環已基)，-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)，(CH2)1-2(2-咪唑基)，-(CH2)(4-嗎啉基)，-(CH2)2(4-哌嗪基)，-(CH2)1-2(2-噻吩基)，-(CH2)1-2(4-噻唑基)，及-(CH2)0-2苯基;
當-NR10R11中的R10和R11與它們相連的氮一起時，可形成一個五至七元環(此環也可含有至少一個另外的選自O/N/或S的雜原子)，這些環系包括但不限於1-咪唑基，2-(R8)-1-咪唑基，1-吡唑基，3-(R8)-1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，5-(R8)-1-三唑基，5-(R8)-2-三唑基，5-(R8)-1-四唑基，5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基，嗎啉基，哌嗪基，4-(R8)-1-哌嗪基或吡唑基。
當-NR10R14中的R10和R14與它們相連的氮一起時，可形成一個五至七元環(此環也可含有至少一個另外的選自O/N或S的雜原子)，這些環系包括但不限於1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，1-四唑基，2-四唑基，嗎啉基，哌嗪基，和吡咯基。在這些環的適當的有效氮或碳原子上，可被這裡所述的R7基所取代。這類碳取代包括但不限於2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基，5-(R7)-1-咪唑基，3-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-1-吡唑基，5-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-2-三唑基，5-(R7)-2-三唑基，4-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-四唑基，及5-(R7)-2-四唑基，有用的被R7進行的氮取代包括但不限於1-(R7)-2-四唑基，2-(R7)-1-四唑基，4-(R7)-1-哌嗪基。該環可適當的被R7取代一次或多次。
含雜環的優選NR10R14基團是5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基，5-(R14)-2-四唑基，或4-(R14)-1-哌嗪基。
優選的R13環包括(2-，4-或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)，(3-或5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，2，4或5-噁唑烷基，(2-，4-，或5-噻唑烷基)，或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R7基也可被一個雜環例如咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或噻唑基取代時，該雜環基本身也可被R8或者在有效的氮原子上或者碳原子上進行取代，例如1-(R8)-2-咪唑基，1-(R8)-4-咪唑基，1-(R8)-5-咪唑基，1-(R8)-3-吡唑基，1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基，1-(R8)-4-三唑基，或1-(R8)-5-三唑基，該環可適當的被R8取代一次或多次。
優選的是通式(Ⅰ)的那些化合物，其R1是-CH2-環丙基，-CH2-C5-6環烷基，C4-6環烷基，四氫呋喃-3-基，(3-或4-環戊烯基)，苄基，或也可被1個或多個氟取代的C1-2烷基，以及-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8;而X是YR2。
最優選的是那些化合物，其中R1是CH2-環丙基，環戊基，甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;而R2是CF2H或甲基。
通式(Ⅰ)化合物的優選副屬是通式(Ⅰa)化合物
式中R1是CH2-環丙基，CH2-C5-6環烷基，C4-6環烷基，C7-11多環烷基，(3-或4-環戊烯基)，苯基，四氫呋喃-3-基，苄基或也可被1個或多個氟原子取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)-O-(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，及(CH2)2-4OH;
X是YR2，滷素，硝基，NR4R5，或甲醯胺;
X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8或NR8R8;
Y是O或S(O)m;
m′是0，1，或2;
R2是也可被1個或多個滷取代的-CH3或-CH2CH3。
R3是氫，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，滷代C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10，或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是C(O)R14，C(O)OR14，C(O)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R18，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑基)，(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)，(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R14｝-5-四唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基)，(3-或4-｛R14｝-5-異噁唑基，(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4])，(5-｛R14｝-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑烷基)，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基｝，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基);
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中的R12或C1-6烷基也可被C1-2烷基(此烷基也可被一個至三個氟取代)取代一次或多次，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11。-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10-C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)-NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基;
q是0，1或2;
R12是C3-7環烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，(1-或2-咪唑基)，哌嗪基，嗎啉基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，或苯基;
通式(a)中的虛線表示一個單鍵或雙鍵;
R8獨立地選自氫或R9;
R9是也可被一至三個氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫或也可被一至三個氟取代的C1-4烷基;或者當R10和R11作為NR10R11時，它們可與氮一起形成一個也可含至少一個另外的雜原子(選自O/N/或S)的5至7元環;
R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，這些雜環中的每一個都通過一個碳原子被連結，而且每一個都可以是未取代的或被一個或二個C1-2烷基取代;
R14是氫或R7;或當R10和R14作為NR10R14時，它們可以與氮一起形成一個也可含有一個或多個另外的雜原子(選自O/N/或S)的5至7元環;
其前提是a)當R12是N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，或N-嗎啉基時，則q不是1;或b)當R1是CF2H或CF3，X是F，OCF2H，或OCF3，X5是H，Z是C(O)OR14，和R14是C1-7未取代烷基時，則R3不是氫;
或者其藥物上可接受的鹽類。
通式(Ⅰ)的例證性化合物為4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸甲酯;
4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸;
順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]三(羥甲基)甲烷銨鹽;
順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];
順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];
反式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];
順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-碳醯肼];
順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-(2-乙醯碳醯肼];
順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)環己烷｝;
順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環己烷｝;
順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環己烷｝;
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-1-三(甲硫代)甲基環己烷];
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲醯胺];
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸]甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲醯胺];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-環己烷-1-甲醛)];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-環己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-環己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-環己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-環己烷-1-甲醯胺];
順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己烷-1-甲氧肟酸];
N-甲基-順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲氧肟酸];
順式-[4-氰基-4-(3-環戊烷氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-N-(2-氰乙基)甲醯胺];
順式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝四唑];以及順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(四唑-5-基)環己烷]。
某些通式(Ⅰ)化合物既可以外消旋形式，也可以光學活性形式存在;其中一些也可以具有互不相同的物理和生理性質的互不相同對映異構體存在。所有這些化合物均在本發明的範圍內，因此本發明的另一方面是外消旋物，單一對映型，單一非對映異構體或其混合物的服用。
術語順式和反式表示相對於R3基C-4位置的環己烷C-1位置的立體化學。
術語「C1-3烷基」，「C1-4烷基」，「C1-6烷基」或「烷基」既包括1至10(除非鏈長受到限制)的直鏈基，也包括支化鏈基，這包括但不限於甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，仲丁基，異丁基，叔-丁基，等等。「鏈烯基」包括1-6碳(除非鏈長受到限制)鏈長的直鏈基和支化鏈基，這包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基。「環烷基」或「環烷烷基」包括3-7個碳原子的基因，例如環丙基，環丙甲基，環戊基或環己基。「芳基」或「芳烷基」除非特別指出，指的是一個芳香環或6-10個碳原子的環系，例如苯基，苄基，苯乙基，或萘基，優選的芳基是單環的即苯基，烷基鏈包括1-4個碳原子的直鏈或支化鏈，這是所用的「雜芳基」指的是含一個或多個雜原子的芳環系，例如咪唑基，三唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，或噻吩基。這是所用的「滷素」指的是所有滷素即氯，氟，溴或碘。
詞組「抑制IL-1的生成」或「抑制TNF的生成」指a)人體內IL-1或TNF水平的超出量，通過抑制所有細胞包括但不限於單核細胞或巨噬細胞的IL-1的體內釋放而降低到正常水平或低於正常水平，b)在轉移水平或轉錄水平上，使人體內IL-1或TNF水平的超出量下調至正常水平或低於正常水平;或者c)通過抑制IL-1或TNF如前期轉移過程的直接合成，使IL-1或TNF水平低調。
「TNF傳遞的疾病或病況」指的是任何TNF起作用的病況，這種作用或者是TNF的生成本身，或由TNF引起的被釋放的細胞分裂，例如但不限於IL-1或IL-6。一種疾病，在其中例如IL-1是主要因素，而且其生成和作用在對TNF的反應中而被加劇或被分泌，這種疾病因此被認為是由TNF傳遞的疾病。因為TNF-β(也稱作淋巴細胞)與TNF-α(也稱作惡病質素)具有幾乎相等的結構同質性，而且因為它們中的每一個均誘導相似的生物反應，而且因為它們連接到相同的細胞接受體上，因此它們均被本發明化合物所抑制，困此，這裡一起稱之為「TNF」(除非另特別指出)，TNF-α優選被抑制。
「細胞活素」指的是任何影響細胞功能的已分泌多肽，而且它是一種在免疫，發炎，或造血反應中調節細胞間相互反應的分子。細胞活素包括但不限於單核因子和淋巴激素，而不管是什麼細胞產生它們的。例如，單核因子一般指的是由獨核細胞例如巨噬細胞和/或單核細胞所產生和分泌的，但很多其他細胞均產生單核因子，例如天然的殺死者細胞，成纖維細胞，嗜鹼性粒細胞，嗜中性粒細胞，內皮細胞，腦星形細胞，骨髓基質細胞，表皮角朊細胞，以及B-淋巴細胞。淋巴激活素通常被稱為是淋巴細胞產生的。本發明的細胞活素的例子包括但不限於白細胞素-1(IL-1)，白細胞素6(IL-6)，白細胞素-8(IL-8)。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
被本發明抑制的用於醫治HIV-感染病人的細胞活素必須是這樣一種細胞活素，它指的是(a)引發和/或維持T細胞活化和/或已活化T細胞傳遞的HIV基因表現度和/或複製，和/或(b)任何與細胞活素傳遞的疾病相關的問題，例如極度瘦弱及肌肉不再生。優選的細胞活素是TNF-α。
所有通式(Ⅰ)化合物在抑制需要醫治的哺乳動物包括人體中的TNF生成，優選是巨噬細胞，單核細胞或巨噬細胞與單核細胞方面，是有用的，所有通式(Ⅰ)化合物在抑制或傳遞PDEIV的酶活性或催化活性方面，以及在醫治被傳遞的疾病方面，都是有用的。
製備方法根據下面實施例所描繪的製法，技術熟練人員能進行通式(Ⅰ)化合物的製備，這裡未描述的通式(Ⅰ)其餘化合物的製備可根據這裡公開的相似製法來製取，它包括(a)對於通式(Ⅰ)化合物，其中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，其中X或X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′，當m′是1或2時，其中Z是CHO而且存在雙鍵，製法是將通式(2)的化合物
式中R1代表通式(Ⅰ)所定義的R1或可轉變為R1的一種基團;X和X3代表通式(Ⅰ)所定義的X和X3。或一個可轉變為X和X3的基團;以及R3代表一個通式(Ⅰ)所定義的R3，或一個可轉變為R3的基團，在適合的非反應性溶劑中在鹼(催化劑)存在下，與硝基甲烷反應，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，其中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′當m′是1或2時，其中Z是CH3NO2以及存在雙鍵;用鹼例如甲醇鈉，在例如緩衝的三氯化鈦存在下，進行處理，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，其中X或X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺或S(O)m′當m′是1或2時，以及其中Z是CHO，而且存在雙鍵。通式(Ⅰ)這類化合物的雙鍵的減少，生成相應的飽和環通式(Ⅰ)化合物;氧化通式(Ⅰ)的飽和化合物或不飽和化合物的醛官能基，生成相應的通式(Ⅰ)羧酸酯(Z＝COOH)，後者可以標準方法，適當利用化學敏感官團而轉變為相應的通式(Ⅰ)的酯，醯胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基團。
另一方面，通式(2)化合物與例如甲苯磺醯甲基胩或叔丁醇鉀(隨後被水解)或甲氧苯基硫代三甲基甲矽烷基甲烷鋰(隨後被水解)的反應，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R2是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺或S(O)m′當m′是1或2時，式中Z是CO2R15存在雙鍵，以及R15是H或簡單烷基;這些化合物然後可以標準方法適當利用任何化學敏感官能基團(保護/去保護)而轉變為相應的通式Ⅰ的酯，醯胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基團。
另一方面，通式(2)化合物與例如三氟甲烷磺酸酐，在合適叔胺鹼存在下的反應，或者與烷基鋰在低溫下反應，隨後用N-苯基三氟磺醯亞胺來處理，得到相應的烯醇三氟甲基磺酸酯，後者然後在醇或胺以及適當的鈀催化劑存在下與一氧化碳反應，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′當m′是1或2時，式中Z是CO2R15或CONR10R14，存在雙鍵，R15是氫或簡單烷基;然後這些化合物可以標準方法，適當使用任何化學敏感基團(保護/去保護)，而轉變為相應的通式(Ⅰ)的酯，醯胺，噁唑烷酮等等Z基團。
另一方面，通式(2)的化合物與例如三(甲基硫代)甲烷鋰在低溫下反應，隨後進行汞鹽水解及醇處理，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′，當m′是1或2時，式中Z是CO2R15而X5是OH，不存在雙鍵，以及R15是氫或簡單烷基，這類化合物也可通過如下反應得到，由通式(2)化合物與三甲基氧化硫碘化物或三甲基硫碘化物及合適的鹼如氫化鈉，生成外-環氧化物，隨後用氫氧化鉀水溶液，在例如二甲基亞碸中進行處理，以及使所得的伯醇氧化為羧基，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′當m′是1或2時，式中Z是CO2R15，而R15是OH，不存在雙鍵，而且R15是氫或簡單烷基;R5羥基可被烷基化，這些化合物然後可以標準方法，適當利用任何化學敏感官能團(保護/去保護)而轉化為相應的通式(Ⅰ)的酯，醯胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基團。
另一方面，通式(2)化合物與例如2-鋰-2-(三甲基甲矽烷基)-1，3-二噻烷反應，隨後用汞鹽例如氯化汞(Ⅱ)進行酸性水解，或者通式(2)化合物與例如鈉-[膦酸二乙基·叔-丁氧基(氰基)甲基酯]反應，接著用醋酐及滷化鋅進行處理，然後又用醇鹽進行處理，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，式中X的X3不是Br，I，NO2，氨基，甲醯胺，或S(O)m′當m′不是1或2時，式中Z是CO2R15，不存在雙鍵，而R15是H或簡單烷基而R5是H;這些化合物然後可以標準方法，適當利用任何化學敏感官能團(保護/去保護)而轉化為相應的通式(Ⅰ)酯，醯胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基團。
式中R3是C(＝Z′)H的通式(Ⅰ)，這類化合物的製備是按相似的流行方式進行的，即由式中＝Z′是醛保護基的通式(2)化合物例如二甲基縮醛或二氧戊烷開始，隨後醛脫去保護，然後適當利用技術熟練人員公知的標準方法製成通式(Ⅰ)的其餘化合物，式中Z′不是O，或R3不是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4滷代烷基，適當利用任何化學敏感官能基團，a)將由胺官能基除去保護基所得到的其中X和X3是NH2的通式化合物進行甲醯化，則在最後一步得到其中X或X3是甲醯胺的通式(Ⅰ)化合物;這類保護基對技術熟練技術人員來說是公知的，見Greene，T.和Wnts，P.G.M.，「Protecting Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)」，第二版，John Wiley and Sons紐約(1991)。
c)由相似的已保護胺，經胺的重氮化和重氮鹽的置換反應，可製得式中X或X3是Br或I的通式(Ⅰ)化合物。
d)由相似的已保護胺，經把氨氧化成硝基而製得式中X或X3為NO2的通式(Ⅰ)化合物。
e)由式中Y是S的通式(Ⅰ)化合物，經將SR2部分在技術熟練人員公知的條件下進行氧化，可製得式中Y是S(O)m′(當m′是1或2時)的通式(Ⅰ)化合物，通式(Ⅱ)化合物可用1992年4月2日提出的共同待批申請U.S.序號07/862083以及也在同一日期提出的相應部分繼續申請中所述的製法來製取。
應該注意到，通式(Ⅰ)化合物可以具有互不相同物理和生物性能的兩種互不相同對映異構體而存在;這種異構體可用標準的色譜法來分離。
下面的實施例和方法用於說明本發明是如何製造和使用的。從任何意義上說這些材料不是限制本發明;請參考所附的權利要求以判斷什麼保留權益已歸屬本發明人。
合成實施例實施例14-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-甲酸甲酯三氟甲基磺酸4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-環己烯酯往二異丙胺[1.95毫升(以後稱ml)，13.9毫摩爾(以後稱mmol)]在四氫呋喃(12ml)的溶液中，在0℃和氬氣氛下，加入正丁基鋰(2.5M溶液5.8ml，14.15mmol)，並將所得的溶液攪拌25分鐘(以後稱min)，然後冷至-78℃。往此溶液中加入4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-酮[2克(以後稱g)，6.64mmol]在四氫呋喃(9ml)的溶液。把所得的混合物在-78℃攪拌2小時(以後稱h)，在此時間加入N-苯基-三氟甲基碳醯亞胺(4.98g，13.9mmol)。把此混合物慢慢地加熱至室溫，5小時後，將此混合物倒至水中，並用二氯甲烷萃取。有機萃取物被乾燥(碳酸鉀)和減壓濃縮。殘留物用以4∶1己烷/乙酸乙酯來洗脫的快速色譜法進行提純，得到一種油狀物(1.09g，37%)4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸甲酯往三氟甲基磺酸4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-環己烯酯(1.0g，2.24mmol)在1∶1的甲醇/N，N-二甲基甲醯胺(8ml)的溶液中，加入三乙胺(0.66ml，4.72mmol)和四(三苯膦)鈀(0.13g，0.11mmol)。在黑暗中和一氧化碳氣氛下，於室溫把所得的混合物攪拌3h.將此混合物分配在水和乙酸乙酯之間，有機萃取物用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，乾燥(碳酸鉀)，並蒸發。用以3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫的快速色譜法提純，得灰白色固體(0.64g，80%)m.p.128-129℃。
分析以C21H25NO4·1/8H2O計的計算值C 70.52，H 7.12，N 3.92;實測值C 70.45，H 6.93，N 3.87.
實施例24-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-甲酸往4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸甲酯(0.07g，0.18mmol)在甲醇(0.5ml，含有僅足以溶解此酯的四氫呋喃)的溶液中，在氬氣氛下加入氫氧化鉀(0.03g，0.55mmol)在水(0.4ml)中的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌4小時，然後倒入水中並用乙酸乙酯進行萃取，水相用3N鹽酸進行酸化，並用乙酸乙酯萃取兩次。從酸性萃取所得的有機相進行乾燥(硫酸鈉)並減壓濃縮，得一粘稠狀油，它放置時固化。此固體用己烷/二氯甲烷重結晶(0.05g，82%)m.p.161-163℃。
分析以C20H23NO4·1/2H2O計的計算值C 68.55，H 6.90，N 4.00;實測值C 68.65，H 6.55，N 3.82.
實施例3順式和反式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯步驟3A往4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸甲酯(0.26g，0.73mmol)在甲醇(12ml)的溶液中，加入載在活性炭上的10%鈀(0.15g)。並把此所得的混合物在50Psi下氫化5h。通過硅藻土墊層把此混合物過濾並減壓濃縮。殘留物被分配在二氯甲烷及水之間。萃取物被乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得一固體，它主要是順式-酯(0.14g，54%)，m.p.94-95℃。
分析以C21H27NO4·1/8H2O計的計算值C 70.32，H 7.38，N 3.90;實測值C 70.33，H 7.59，N 3.81。
步驟3B2-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環亞己基]-1，3-二噻烷往2-三甲基甲矽烷基-1，3-二噻烷(9.25ml，48.7mmol)在無水四氫呋喃(80ml)的溶液中，在0℃在氬氣氛下，迅速加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，19.2ml，48mmol).十分鐘後，將混合物冷至-78℃，加入4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-酮(7.53g，23mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液。十分鐘後，加入含水氯化鈉。讓此混合物熱至室溫並用水稀釋。將此混合物與用酮進行的實質上相同的三個反應的產物合併(3.04，6.01及6.1g共48.3mmol)，此合併的混合物用二氯甲烷萃取三次，萃取物被乾燥(硫酸鎂)並蒸發。用以10%乙酸乙酯/己烷洗脫的快速色譜法進行提純，得一白色固體(26g，87%)m.p.115-116℃。
順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸甲酯將高氯酸(70%，13.8ml，160mmol)和氯化汞(34.1g，126mmol)在氬氣氛下加至2-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環亞己基-1，3-二噻烷(13g，31，3mmol)在甲醇(0.5L)的溶液中，此混合物被回流加熱2h，然後在室溫攪拌42h。混合物用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土進行過濾，濾液與以同樣規模同時進行的相似反應的產物合併。混合物用含水碳酸氫鈉進行中和，用二氯甲烷萃取三次，有機萃取物用含水亞硫酸鈉洗三次，於燥(硫酸鎂)並蒸發。用快速色譜法提純，以15%乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得順式-酯，一種白色固體(12.4g，56%)m.p.119-120℃，還有一些數量的稍不純的產物(2.6g，12%).
反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯。從這一混合物也分離出反式-酯，一種固體(1.04g，5%)m.p.，50-51℃。
分析以C21H27NO43/4H2O計的計算值C 67.99，H 7.74，N 3.78;實測值C 67.98，H 7.35，N 3.65.
實施例4順式-和反式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環乙烷-1-甲酸]甲酯步驟4A2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環亞己基]-2-叔丁氧基乙腈。將氫化鈉(80%分散液，0.35g 11.7mmol)在室溫和氬氣氛下用戊烷洗滌三次，分散於四氫呋喃中，然後加入叔-丁基(氰基)甲基膦酸二乙酯(2.6g 10.7mmol)。0.5小時以後，加入4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-酮(1.77g，5.34mmol)在四氫呋喃中的溶液，此混合物被回流加熱0.5h。把此混合物冷卻，加入含水氯化鈉及水，用乙醚萃取此混合物三次，萃取物乾燥(硫酸鎂)和蒸發，用快速色譜提純，以20%乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得白色固體的標題化合物(1.18g，52%).
順式-和反式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯 將在酯酐(1.5ml)中的2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環亞己基]-2-叔丁氧乙腈(0.25g，0.59mmol)與氯化鋅(0.1g，0.7mmol)的混合物在氬氣氛下回流加熱10分鐘，冷卻，用水稀釋，並用乙醚萃取三次。用水洗滌有機萃取物。乾燥(硫酸鎂)並蒸發。這一磺酸酯在甲醇(6ml)中的溶液被用甲醇鈉溶液(在甲醇中25%，0.17ml，0.71mmol)進行處理，而這一混合物在氬氣氛下被攪拌2h，用鹽酸(1N)酸化此混合物，加水並將此混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，蒸發。用快速色譜法進行提純，以20%乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得反式異構體，一種無色油狀物(0.07g，30%)。
分析以C17H17F4NO4計的計算值C 54.40，H 4.57，N 3.37;實測值C 54.57，H 4.51，N 3.58.
也分離出順式異構體，一種黃色油狀物(0.1g，47%)步驟4B順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-羧酸]甲酯 將順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-羧酸](實施例10，0.07g，0.19mmol)和氯化三甲基甲矽烷(0.12ml，0.95mmol)在甲醇(5ml)中的溶液，在室溫和氬氣氛下攪拌24h.蒸去溶劑，殘留物用快速色譜法提純，以15%乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得一無色油狀物(0.05g，63%).
分析以C17H17F4O4計的計算值C 54.40，H 4.57，N 3.73;實測值C 54.45，H 4.49，N 3.42.
實施例5順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]及順式[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]往順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯(0.12g，0.34mmol)在甲醇(0.9ml，含有僅足以使此酯溶解的四氫呋喃)中的溶液，在氬氣氛下加入氫氧化鉀(0.06g，0.9mmol)在水(0.7ml)中的溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌1.5h，然後倒入水中並用乙酸乙酯進行萃取。水相用10%鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取兩次。由酸萃取所得的有機相被乾燥(硫酸鈉)，並在減壓下濃縮，得一固體。此固體用快速色譜法提純，以4%甲醇/氯仿來洗脫，得一白色固體(0.05g，44%)m.p.157℃。
分析以C20H28NO4·1/8H2O計的計算值為C68，75，H7.40，N 4.01;實測值為C 68.74，H 7.08，N 3.84，。
以相似方式製得順式[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]，一種固體m.p.143-144℃。
分析以C16H15F4NO4計的計算值C 53.19，H 4.18，N 3.88;實測值C 53.57，H 3.91，N 3.59.
實施例6順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸三(羥甲基)甲烷銨鹽往順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸] (0.17g，0.5mmol)在甲醇(2ml)的溶液中加入三(羥甲基)氨基甲烷(1.0M，0.5ml)的水溶液。10分鐘後蒸去溶劑，加入甲苯和甲醇，在真空下除去液體。與乙醚一起研碎，得一白色固體(0.18g，79%)m.p.191-194℃。
分析以C24H36N2O7·2.5H2O計的計算值為C 56.57，H 8.11，N 5.50;實測值C 56.44，H 7.75，N 5.62.
實施例7
反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸往反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸甲酯(0.68g，1.9mmol)在甲醇(8ml，含僅足以使此酯溶解的四氫呋喃0的溶液中，在氬氣氛下加入水(4ml)及氫氧化鉀(0.32g.5.7mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌24h，用10%鹽酸進行酸化，並用10%甲醇/二氯甲烷萃取三次。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，在減壓下濃縮。用快速色譜法進行提純，以4%甲醇/二氯甲烷洗脫，得白色半固態物(0.52g，80%)，將它與乙醚一起研碎，得白色固體(0.43g)，m.p.157-158℃。
分析以C20H25NO4計的計算值C 69.95，H 7.34，N 4.08;實測值C 69.69，H 7.30，N 4.07。
實施例8順式-和反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸8A. 2-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環亞己基]-2-叔丁氧基乙腈 將實際上按上面實施例4步驟A描述的製備2-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環亞己基]-2-叔丁氧基乙腈的方法所製備的化合物進行分離，得一白色固體m.p.109-110℃。
8B 順式-和反式-[4-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯 將實際上按上面實施例4步驟A描述的製備順式-和反式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯的方法所製備的那些化合物進行分離，得一固體[順式異構體(0.35g，33%)m.p.105-106℃;反式異構體(0.52g，49%)，m.p.103-104℃]。
8C 順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯 將順式-[4-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯(0.35g，1.20mmol)，粉末狀碳酸鉀(0.5g，3.6mmol)及溴甲基環丙烷(0.35ml，3.6mmol)在無水二甲基甲醯胺的懸浮液，在氬氣氛下於85℃加熱4h。把混合物冷卻，用水稀釋，再用乙醚萃取3次。有機萃取物用水洗滌4次，再用鹽水洗一次，乾燥(碳酸鉀)，並蒸發。用快速色譜法提純，以20%乙酸乙酯/己烷來洗脫，得一油狀物(0.34g，82%).
8D 順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸] 將實際上按上面實施例7描述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸的方法所製備的標題化合物進行分離，得一固體m.p.165-167℃。
分析以C19H23NO4·1/5H2O計的計算值C 68.53，H 7.08，N 4.16;實測值C 68.70，H 7.07，N 4.16。
8E 反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯 將實際上按照上面實施例8C所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.127.5-128℃。
分析以C20H25NO4·3/8H2O計的計算值C 68.60，H 7.41，N 4.00;實測值C 68.50，H 7.28，N 3.88。
8F 反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸] 將實際上按照上述實施例7所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸]的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.148℃。
分析按C19H23NO4計的計算值C 69.28，H 7.04，N 4.25;實測值C 68.97，H7.03，N 4.25.
實施例9順式-和反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]9A 2-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環亞己基]-1，3-二噻烷 將實際上按照上述實施例3步驟B所述的製備2-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環亞己基]-1，3-二噻烷的方法所製得的這一化合物進行分離，得一固體m.p.84-85℃。
9B 順式-和反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯 將實際上按照上述實施例3步驟B所述的製備順式-和反式[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯的方法所製得的這些化合物進行分離，得一油狀物。
9C 順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸] 將實際上按照上述實施例7所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸的方法所製得的這一化合物進行分離，得一固體m.p.134-135℃。
分析以C19H21F2NO4計的計算值C 62.46，H 5.79，N 3.83;實測值C 62.15，H 5.83，N 3.88.
9D 反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸 將實際上按照上述實施例7所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.128-129℃。
實施例10順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺往順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯(0.22g，0.62mmol)和甲醯胺(0.08g，2.08mmol)在二甲基甲醯胺於100℃的溶液中，在氬氣氛下於20分鐘內逐份加入甲醇鈉(25%的甲醇溶液0.1ml，0.43mmol)。在100℃再保持1.25小時後，將混合物冷卻，倒入異丙醇中，過濾，濾液被蒸發。把殘留物溶於乙酸乙酯中，有機相用水洗滌三次，乾燥(硫酸鎂)，並在減壓下濃縮。用快速色譜法提純，以3%甲醇/二氯甲烷來洗脫，得一白色泡沫(0.06g，28%)分析以C20H26N2O3·3/8H2O計的計算值C 68.79，H 7.72，N 8.02;實測值C 68.86，H 7.49，N 7.93。
實施例11順式｛4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)環己烷｝順式-和反式-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲醯胺 將實際上按照上述實施例14所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺 的方法所製備的這些化合物進行分離，得一固體(順式異構體m.p.109-110℃)及一種油狀物(反式異構體)。
順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)環己烷｝ 將順-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲醯胺](0.06g，0.17mmol)在N，N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(0.5ml)中的溶液在氬氣氛下於110℃加熱1小時，冷卻，蒸去溶劑。加入二噁烷(0.35ml)，乙酸(0.35ml)，羥胺鹽酸鹽(0.02g，0.29mmol)和10%含水氫氧化鈉(0.09ml，0.26mmol)，將此混合物在氬氣氛下在95℃加熱2.5小時，冷卻此混合物，加入水，用二氯甲烷萃取此混合物三次，將有機相干燥(硫酸鎂)蒸發。用快速色譜法提純，以4%甲醇/二氯甲烷來洗脫，得一固體(0.03g，37%)，此產物與得自相似反應順序的產物(0.04g)相合併，並與己烷一起研碎，得一棕褐色固體m.p.83-84℃。
分析以C18H17F4N3O3計的計算值C 54.14，H4.29，N10.52;
實測值C 54.11，H 4.35，N 10.13。
實施例12順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環己烷｝順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-碳醯肼] 將順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯(0.2g，0.53mmol)和水合肼(0.28ml，9.0mmol)在甲醇(2.5ml)中的溶液回流加熱6小時，然後在室溫攪拌16小時。加入水，用二氯甲烷將此混合物萃取3次，萃取物乾燥(硫酸鎂)，蒸發。用快速色譜法提純，以4%甲醇/二氯甲烷來洗脫，得一固體(0.12g，58%)m.p.80-81℃。
順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-(2-乙醯-碳醯肼)] 將甲基順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-碳醯肼](0.11g，0.29mmol)三乙胺(0.09ml，0.65mmol)和醋酐(0.05ml，0.54mmol)在乙醇(7.5ml)中的溶液回流加熱1小時，冷卻，蒸去溶劑。加入水，用二氯甲烷萃取此混合物三次，萃取物被乾燥(硫酸鎂)和蒸發，得一白色固體(0.11g，85%)m.p.144-145℃。
順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲-基[1，3，4]噁二唑-5-基)環己烷 將順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-(2-乙醯基-碳醯肼)](0.1g，0.24mmol)和三氯氧化磷(0.25ml，2.68mmol)在甲苯(3ml)中的溶液，在氬氣氛下回流加熱1.5小時，冷卻此混合物，加水，用5%甲醇/二氯甲烷把此混合物萃取三次，有機相干燥(硫酸鎂)蒸發。用快速色譜法進行提純，以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得一油狀物。
分析以C18H17F4N3O3·1.0H2O計的計算值C 51.80，H 4.59，N 10.07;實測值C 52.00，H 4.25，N 9.76。
實施例13順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰荃-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環己烷｝將順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-(2-乙醯基-碳酸肼)](0.1g，0.24mmol)和Lawesson氏試劑(0.13g，0.32mmol)在甲苯(3ml)中的溶液在氬氣氛下回流加熱0.5小時。此混合物被冷卻，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取此混合物三次，有機萃取物乾燥(硫酸鎂)，蒸發，用快速色譜法提純，以1∶1己烷/乙酸乙酯來洗脫，得一固體m.p.66-67℃。
分析以C18H17F4N3O2S計的計算值C 52.04，H 4.13，N 10.12;實測值C 51.67，H 4.06，N 9.92。
實施例14順式-[4-氰基-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-1-三(甲硫代)甲基環己烷]在-78℃及氬氣氛下，將正丁基鋰(1.9M己烷溶液，0.4ml，0.76mmol)在5分鐘內，滴加至三(甲硫代)甲烷(0.11ml，0.83mmol)在無水四氫呋喃(3ml)中的溶液之中。15分鐘之後，在10分鐘之內滴加入4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷(0.2g，0.67mmol)在無水四氫呋喃(3ml)中的溶液。0.5小時之後，加入氯化銨水溶液，並讓此混合物加熱至高溫。用二氯甲烷萃取此混合物三次。把有機萃取物乾燥(硫酸鎂)並蒸發。用快速色譜法提純，以25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得一白色固體(0.25g，84%)m.p.123-124℃。
分析以C22H31NO3S3計的計算值C 58.24，H 6.89，N 3.09;實測值C58.57，H 6.81，N 2.92。
實施例15順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷]-1-甲酸]甲酯將氯化汞(0.23g，0.85mmol)和氧化汞(0.08g，0.37mmol)在氬氣氛下加至順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-1-三(甲硫代)甲氧環己烷](0.1g，0.22mmol)在12∶1甲醇/水(2ml)的溶液中，讓此混合物在室溫攪拌4小時。通過硅藻土過濾此混合物，用水稀釋濾液，用二氯甲烷萃取三次，有機萃取物被乾燥(硫酸鎂)和蒸發。用快速色譜法提純，以35%乙酸乙酯/己烷來洗脫，得一粘稠體(0.67g)，將它與乙醚/己烷一起研碎，得一固體(0.47g，59%)m.p.102-103℃。
分析以C20H25NO5·1/2H2O計的計算值C 65.20，H 7.11，N 3.80;實測值C 65.31，H 6.83，N 3.54。
實施例16順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸將實際上按上述實施例5所述製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]的方法製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.168-169℃。
分析以C19H23NO5·1/4H2計的計算值C 65.22，H 6.77，N 4.00;實測值C 64.94，H 6.62，N 3.80。
實施例17順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲醯胺]將盛在一個壓力容器中的順-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸](0.15g，0.42mmol)和微量氰化鈉在甲醇(1.5ml)中的溶液冷至-78℃，並將無水氨(2ml)冷凝入管中，把此管封口，使之升至室溫，並使反應物攪拌2天。把氨蒸去，把反應物分配於水與二氯甲烷之間。將有機萃取物乾燥(硫酸鎂)並蒸去溶劑。用快速色譜法提純，以3%甲醇/氯仿來洗脫，得一固體(0.054g，38%)m.p.144-145℃。
分析以C19H24N2O4·1/4H2O計的計算值C 65.41，H 7.08，N 8.03;實測值C 65.16，H 6.96，N 7.86。
實施例18順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸]甲酯將氧化銀(Ⅰ)(0.62g，2.7mmol)在氬氣氛下加至順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-羧酸]甲酯(0.62g，1.7mmol)和碘甲烷(5ml)在乙腈(5ml)中的溶液之中，在黑暗中將此混合物回流加熱18小時，將混合物冷卻，通過藻矽土過濾，把濾液蒸發。用快速色譜法提純，以20%乙酸乙酯/己烷來洗脫，得一固體(0.55g，86%)m.p.75-76℃。
分析以C21H27NO5計的計算值C 67.54，H 7.29，N 3.75;實測值C 67.46，H 7.30，N 3.80。
實施例19順-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸將實際上按照上述實施例5製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.110-112℃。
分析以C20H25NO5計的計算值C 66.84，H 7.01，N 3.90;
實測值C 66.64，H 7.29，N 3.95。
實施例20順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲醯胺]將順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸](0.13g，0.36mmol)和N-甲基嗎啉(0.05ml，0.45mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.5ml)中的溶液，在室溫和氬氣氛下，用氯甲酸異丁酯進行處理(0.05ml，0.39mmol)。10分鐘後，加入濃氫氧化銨(6滴)，把此混合物再攪拌0.5小時，加入水，用5%甲醇/二氯甲烷將此混合物萃取三次。有機萃取物乾燥(硫酸鎂)並蒸去溶劑。用快速色譜法提純，以3%甲醇/氯仿來洗脫，得一固體(0.13g，100%)165-166℃。
分析以C20H26N2O43/8H2O計的計算值C 65.78，H 7.35，N 7.67;實測值C 65.65，H 7.23，N 7.47。
實施例21反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸]甲酯反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-環己烷-1，1-二基]環氧乙烷 往80%氫化鈉的礦物油(0.33g，11mmol)與三甲基氧化硫碘化物(1.69g，7.67mmol)的混合物，在室溫及氬氣氛下，滴加二甲亞碸(12ml)，並將此反應混合物攪拌30分鐘。加入4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-3-甲氧苯基)環己酮(2.00g，6.68mmol)在二甲亞碸(5ml)中的溶液，繼續攪拌30分鐘。用飽和氯化銨使此反應混合物驟冷，並分配於乙酸乙酯與水之間，乾燥(硫酸鎂)，並在真空下除去溶劑。用快速色譜法提純此殘留物，以1∶3的乙酸乙酯/己烷來洗脫，得一無色的油狀物(1.42g，68%)分析以C19H23NO3·H2O計的計算值C 68.86，H 7.30，N 4.23;實測值C 69.22，H 7.11，N 4.17。也回收原料(0.6g，30%)。
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥甲基-1-環己醇] 將反式-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-亞甲基氧(1.31g，4.18mmol)和氫氧化鉀(0.14g，2.5mmol)在85∶15二甲基亞碸/水(140ml)的混合物，在氬氣氛下於100-110℃加熱1小時，冷卻，用水衝稀，並用乙酸乙酯萃取三次。有機萃取物用水洗滌五次，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。用快速色譜法提純，以3.5∶96.5甲醇/二氯甲烷來洗脫，得反式異構體，一種粘稠的白色固體m.p.38-42℃(0.96g，96%)。
分析以C19H25NO4計的計算值C 68.86，H 7.60，N 4.23;實測值C 68.96，H 7.62，N 4.03。
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲醛]往草醯氯(0.28ml，3.21mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液，在-78℃和氬氣氛下，滴加入二甲亞碸(0.46ml，6.48mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液，加時內溫不超過-60℃。滴加入反式-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-3-甲氧苯基)-1-羥甲基-1-環己醇(0.89g，2.68mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液，並繼續攪拌30分鐘。在10分鐘內加入三乙胺(1.80ml，12.9mmol)，5分鐘後，將反應混合物在1小時內加熱至室溫，把反應混合物用水來驟冷，並用三份二氯甲烷進行萃取。將合併的有機層用1%鹽酸，5%碳酸鈉及水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空下蒸去溶劑，得一粗製的醛(0.85g，97%)反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-環己烷-1-甲酸]甲酯 往反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲醛](0.79g，2.4mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中，在0℃和氬氣氛下迅速加入氫氧化鉀(0.36g，6.43mmol)在甲醇(5ml)中的溶液，隨後加入碘(0.80g，3.15mmol)在甲醇(5ml)中的溶液。15分鐘後，反應物用1N鹽酸進行酸化，並用三份二氯甲烷來萃取。合併的有機層用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌洗至褪色。然後用水洗，乾燥(硫酸鎂)，並在真空下除去溶劑。用快速色譜法進行提純，以35∶65乙酸乙酯/己烷來洗脫，得一白色固體(0.82g，94%m.p.148-149℃。
分析以C20H25NO5·1/4·H2O計的計算值C 66.01，H 7.06，N 3.81;實測值C65.86，H6.92，N3.85。
實施例22反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸]將實際上按照上述實施例5製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]的方法製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.147-148℃。
分析以C19H23NO5計的計算值C 66.07，H 6.71，N 4.06;實測值C66.02，H 6.71，N 4.04.
實施例23
反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸]甲酯將實際上按照上述實施例18製備的順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸]甲酯的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.84-85℃。
分析按C21H27NO5計的計算值C 67.54，H 7.29，N 3.75;實測值C 67.34，H 7.25，N 3.77。
實施例24反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氰基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲酸]將實際上按照上述實施例5所製得的順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]的方法所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.158-159℃。
分析以C20H25NO5·1/4H2O計的計算值C 66.01，H 7.06，N 3.85;實測值C 65.98，H 6.91，N 3.75。
實施例25反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲醯胺]將實際上按照上述實施例20所述的製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲醯胺]所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.168-169℃。
分析以C20H26N2O4·1/8H2O計的計算值66.60，H 7.34，N7.70;實測值C 66.60，H 7.30，N 7.74.
實施例26順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]將實際上按照上述實施例20所述製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲醯胺(carboxamine)]的方法但用羥胺代替氨所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.100-102℃。
分析以C20H26N2O4計的計算值C 67.02，H 7.31，N 7.82;實測值C 66.75，H 7.58，N 7.42。
實施例27N-甲基-順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]將實際上按上述實施例20所述製備順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環己烷-1-甲醯胺]的方法但用N-甲基羥胺代替氨所製得的標題化合物進行分離，得一固體m.p.75-76℃。
分析以C21H28N2O41/4H2O計的計算值C 66.91，H 7.62，N 7.43;實測值C 66.95，H 7.54，N 7.35。
實施例28順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-N-(2-氰乙基)甲醯胺往順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸](0.55g，1.6mmol)，1-羥基-苯並三唑(0.24g，1.76mmol)和3-氨基丙腈(0.11g，1.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內，在0℃和氬氣氛，加入1-(3-二乙氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.34g，1.76mmol)，讓其混合物受熱至室溫。6小時後，用二氯甲烷將此混合物稀釋，用10%碳酸鉀水溶液洗滌二次，用10%鹽酸洗二次，並乾燥(硫酸鎂)。蒸去溶劑，殘留物用己烷/乙酸乙酯結晶，得一固體(0.54g，85%)m.p.146-147℃。
分析以C23H29N3O3計的計算值C 69.85，H 7.39，N 10.62;實測值C 69.49，H 7.41，N 10.46。
實施例29順式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基(環己烷｝四唑]往順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-N-(2-氰乙基)甲醯胺](0.15g，0.37mmol)，三苯膦(0.19g，0.73mmol)及三甲基甲矽烷基疊氮化物(0.097ml，0.73mmol)在無水四氫呋喃(2ml)中的溶液，在室溫及氬氣氛下，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.12ml，0.73mmol)，並在黑暗下將此混合物攪拌24小時，在0℃加入在水(10ml)中的硝酸鈰銨(0.81g，1.48mmol)，用二氯甲烷將此混合物萃取三次，乾燥萃取物(硫酸鎂)，並蒸去溶劑。用快速色譜法提純，以2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，隨後用己烷/乙酸乙酯重結晶，得白色固體(0.03g，19%)m.p.149-150℃。
分析以C23H28N8O2計的計算值C65.69，H6.71，N19.99;實測值C65.45，H6.72，N19.91.
實施例30順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(5-四唑基)環己烷]將順式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝四唑](0.098g，0.23mmol)和氫氧化鈉(0.018g，0.46mmol)在10∶1四氫呋喃/水(5ml)中的混合物，在室溫和氬氣氛下攪拌過夜。將此混合物用3N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將萃取物乾燥(硫酸鎂)並蒸去溶劑。用快速色譜法進行提純，以80∶20∶2氯仿/甲醇/水來洗脫，隨後與己烷/乙酸乙酯一起研碎，得一白色固體(0.038g，45%)m.p.190-191℃。
分析以C20H25N5O2·1/2H2O計的計算值C63.81、H6.96、N18.60;實測值C64.07，H6.79，N18.54。
治療方法為了使用通式(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽來治療人類和哺乳動物，通常按照標準的藥物實踐，把它配成一種藥物組合物，通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽可用於製造為人或哺乳動物任何病況的預防治療或治療用的通過抑制PDEIV而傳遞的藥物，病況例如但不限於哮喘病，過敏病或炎症，通式(Ⅰ)化合物的服用量應足以醫治人或其他哺乳動物的這種疾病。
Hanna在WO 90/15534(1990.12.27)報導了與治療方法及監控HIV-傳染的人體中發生的免疫機能失調症或細胞活素傳遞症有關的問題。一般說來，起始醫治進程可以從已知的在用通式(Ⅰ)化合物幹擾其他TNF傳遞的疾病的TNF活性方面是有效的這一點進行複製。醫治過的單一對象將定期檢查T細胞數和T4/T8比例和/或病毒血症檢查例如反轉錄酶或病毒蛋白的水平，和/或檢測與單核因子傳遞的疾病發展有關的問題，例如極度瘦弱或肌肉不再生。若通常的治療進程觀察不到效果，則增大所服的單核因子活性幹擾劑的數量，例如每周增大50%。
本發明的藥物組合物將包含有效的非毒性量的通式(Ⅰ)化合物以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。通式(Ⅰ)化合物以通常劑形服用，這種劑形是將足以產生抑制TNF產物活性的數量的通式(Ⅰ)化合物，根據常用方法分別與標準藥物載體相混合而製得的。這些常用方法包括合適地混合，研碎和壓片或溶解各組份，得到所需製劑。
因此，如果使用固態載體，則製劑可以壓成片，或以粉或粒的形式放在硬的白明膠膠囊中，或製成錠劑或糖錠。固態載體的數量可在大範圍內變化，但最好為自約25mg至約1g。當用液態載體時，製劑將為糖漿狀，乳液狀，軟明膠膠囊狀，消毒注射液例如安瓿或非水液體懸浮液，當組合物是膠囊狀時，任何通用的膠囊化法都適用，例如，在硬明膠膠囊殼中使用上述載體，當組合物是軟明膠殼膠囊狀時，可考慮使用任何常用於製備分散液或懸浮液的藥物載體，例如樹膠、纖維素，矽酸鹽的水溶液或者油類，並被加至軟明膠膠囊殼內。糖漿配方一般將由這化合物或其鹽在液態載體中的懸浮液或溶液所組成，此液態載體例如為帶香味劑或著色劑的乙醇、甘油、或水。
每日的口服合適劑量，是0.001mg/kg至100mg/kg，優選為0.01mg/kg至40mg/kg通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離鹼計)，每日可服用1至6次活性成份即足以顯示活性。
當可能僅服活性成份時，最好把它放在藥物配製物中，在局部服用中，活性成份的含量以配製物重量計，為0.001%至10%w/w，例行如1%至2%，雖然它可含有多至10%w/w，但優選不超過5%w/w，更優選為自0.1%至1%w/w。
本發明的配製物含有一種活性成份，以及一種或多種可接受的載體，也可含有任何別的治療成份，該載體在與配製物的其他成份的相容性方面，必須是「可接受的」，而且對賦形劑無有害作用。
本領域技術熟練人員應認識到，藥物上可接受的載體或稀釋劑應受與它混合的活性成份數量，服用途徑及其他公知變化因素所支配。
根據本發明，當服用這些化合物時，不發現有毒作用。
利用實施例實施例A通式(Ⅰ)化合物對在試管內的人單核白血球TNF形成的抑制作用可按Badger等人在EPO 1991.2.6出版的0411752 A2申請中以及Hanna在WO90/15534(1990年12月27日)中所描述的方法來測定通式(Ⅰ)化合物對試管內的人單核白血球TNF形成的抑制作用。
實施例B對通式(Ⅰ)化合物，兩種內毒休克模型已被用於測定試管內TNF活性。用於這些模型的方法已描述在Badger等人的EPO 1991.2.6出版的0411752 A2申請中，和Hanna的WO90/15534(1990.12.27)中。
此處的例證化合物表明了在降低因注入內毒素而引起的TNF血清水平方面在體內的陽性反應。
實施例CPDE同功酶的分離用5種互不相同的PDE同功酶可測定通式(Ⅰ)化合物磷酸二酯酶的抑制活性和選擇性，用作不同同功酶來源的組織如下1)PDE Ⅰb，豬的主動脈;2)PDE Ⅰc，豚鼠心;3)PDE Ⅲ，豚鼠心;4)PDE Ⅳ，人單核白血球;5)PDE Ⅴ(也稱「Ⅰa」)，犬的氣管。用標準的色譜方法[見Torphy及Cieslinski，mol.Pharmacol.，37206-214，1990]對PDEs Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅲ進行部分提純。先進行陰離子交換接著進行肝素-瓊脂糖色譜法把PDE Ⅳ提純至動力學均勻[見Torphy等人，J.Biol.chem.，2671798-1804，1992]。
磷酸二酯酶的活性則按Torphy和Cieslinski Mol.pharmacol.，37206-214，1990所述的方法進行測定。這裡為通式(Ⅰ)化合物所描述的工作樣品的毫微摩爾至μM範圍化合物的正LC50′s已經證明了。
實施例D用U-937細胞，人單核白血球細胞系測定所選擇的PDE Ⅳ抑制物增加cAMP在完整組織中的累積的能力，已在相當大量的PDE Ⅳ中得到證明。為測定在完整細胞中PDE抑制活度，用不同濃度(0.01-1000μM)的PDE抑制劑在無差異U-937細胞(大細105個細胞/反應管)中潛伏1分鐘，又用1μM前列腺素E2再潛伏4分鐘。反應引發5分鐘後，加入17.5%高氯酸使細胞溶解，加1M碳酸鉀以中和PH。然後用RIA測定cAPM含量。Brooker等人在《Adv.Cyclic Nu-cleotide Res.》101-33，1979上所發表的「環狀AMP及環狀GMP的放射性免疫法測定」一文中談到了這種測定方法的一般做法。這裡為通式(Ⅰ)所描述的工作樣品化合物在上述測定中在μM範圍已證明了正的Ec50。
權利要求
1.一種通式(Ⅰ)化合物
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，式中烷基部分也可被一個式多個滷素取代；m是1至2；n是1至4；r是1至6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫，甲基，羥基，芳基，滷代芳基，芳氧C1-3烷基，滷代芳氧C1-3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7-11多環烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3-6環烷基，或含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中環烷基或雜環部分也可被1至3個甲基或一個乙基取代；其前提是a)當R6是羥基時，則m是2；或b)當R6是羥基時，則r是2至6；或c)當R 6 是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃時，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則r是1至6；e)當n是1和m是0，則在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2，滷素，硝基，NR4R5，或甲醯胺；Y是O或S(O)m；m′是0，1，或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8；R2獨立地選自也可被一個或多個滷素取代的-CH3和-CH2CH3；S是0至4；R3是氫，滷素，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，滷代C1-4烷基，-CH=CR8′R8，也可被R8′，CN，OR8，CH2OR8，NR8R10，CH2NR8R10C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10或C≡CR8取代的環丙基；Z′是O，NR9，NOR8，NCN，C(-CN)2，CR8CN，CR8NO2，CR8C(O)OR8，CR8C(O)NR8R8，C(-CN)NO2，C(-CN)C(O)OR9，或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR4)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)，(3-或5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，(2-，4-或5-噁唑烷基)，(2-，4-或5-噻唑烷基)，或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有的雜環系也可被R14取代一次或多次；通式(a)中的虛線代表單鍵或雙鍵；Y′是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6也可被C1-2取代一次或多次，而C1-2烷基又可被一或三個氟取代，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基或四唑基；q是0，1或2；R12是C3-C7環烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基，吡唑基，(1-，或2-咪唑基)，噻唑基，三唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，(2-或3-噻吩基)(4-，或5-噻唑基)，喹啉基，萘基或苯基；R8獨立地選自氫或R9；R′8是R8或氟；R9是也可被1個至3個氟取代的R1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫，或也可被1個至3個氟取代的C1-4烷基，或者當R10和R11作為NR10R11時，它們可以與氮一起，形成一個也可至少含有一個另外的雜原子的5元至7元環，而雜原子選自O/N或S。R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，而這些雜環的每一個都通過一個碳原子相連結，而且每一個都可以是未取代的或被1個或2個C1-2烷基取代的；R14是氫或R7，或當R10和R14是作為NR10R14時，它們可與氮一起形成一個也可含有一個或多個另外雜原子的5至7元環，而這些雜原子選自O/N/或S；其前提是f)當R12是N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-嗎啉基時，則q不是1；或g)當X2R1是OCF2H或OCF3，X是F，OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是氫，Z是C(O)OR14，以及R14是C1-7未取代烷基時，則R3不是H；或其藥物上可接受的鹽；
2.具有通式(Ⅰa)結構的權利要求1的化合物
式中R1是CH2-環丙基，CH2-C5-6環烷基，C4-6環烷基，C7-11多環烷基，(3-或4-環戊烯基)，苯基，四氫呋喃-3-基，苄基，或也可被1個或多個氟取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)-O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，以及-(CH2)2-4OH;X是YR2，滷素，硝基，NR4R5，或甲醯胺;X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8;Y是O或S(O)m;m′是0，1，或2;R2是也可被1個或多個滷素取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氫，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，滷代C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是C(O)R14，C(O)OR14，C(O)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑基)，(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)，(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R14｝-5-四唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基，(3-或4-｛R14｝-5-異噁唑基)，(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4]，(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4]｝，(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4]，(5-｛R14)-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-唑烷基)，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基)，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基);R7是-(CR14R5)qR12或R1-6烷基，其中R12或1-6烷基也可被C1-2烷基取代一次或多次，而C1-2烷基也可被1至3個氟取代，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基;q是0，1，或2;R12是C3-C7環烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，(1-或2-咪唑基)，哌嗪基，嗎啉基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，或苯基;通式(a)虛線代表一個單鍵或雙鍵;R8獨立地選自氫或R9;R9是也可被1個至3個氟取代的烷基;R10是OR8或R11;R11是氫或也可被1個至3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11作為NR10R11時它們可與氮一起，形成也可含至少1個另外雜原子的5元至7元環而雜原子選自O/N/或S;R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，而這些雜環的每一個都通過一個碳原子連結，而且其每一個都可以是未取代的或被1個或2個C1-2烷基取代的;R14是氫或R7或當R10和R14作為NR10R14時，它們可與氮一起，形成一個也可含一個或多個另外的雜原子的5元至7元環，而雜原子選自O，N或S;其前提是;a)當R12是N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，或N-嗎啉基時，則q不是1;或b)當R1是CF2H或CF3，X是F，OCF2H，或OCF3，X5是H，Z是C(O)OR14，以及R14是C1-7未取代烷基時，則R3不是H;或其藥物上可接受的鹽。
3.權利要求2的化合物，其中R1是-CH2-環丙基，環戊基，甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫，以及R2是CF2H或甲基。
4.權利要求3的化合物，它是4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸甲酯;4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己-1-烯-1-甲酸;順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸]甲酯;順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-羧酸]三(羥甲基)甲烷胺鹽;順式-[4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基環己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];順式[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]甲酯;順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲酸];順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];反式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-甲醯胺];順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-碳醯肼];順式-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)環己烷-1-[2-乙醯碳醯肼];順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)環己烷｝;順式-｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環己烷｝;順式｛4-(3，4-雙二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環己烷｝;順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-1-三(甲硫代)甲基環己烷];順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-羥基環己烷-1-甲酸]甲酯;順式[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸];順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲醯胺];順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸]甲酯;順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基-1-甲氧環己烷-甲酸];順式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲醯胺];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基-環己烷-1-甲醛];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環己烷-1-甲醯胺];順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-環己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]N-甲基-順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲氧肟酸順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己烷-1-N-(2-氰乙基)甲醯胺];順式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)環己基｝四唑];以及順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(四唑基-5-基)環己烷]
5.一種包含根據權利要求1-4中任一項的化合物及藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
6.一種原始過敏或發炎疾病的方法，該方法包括給需要醫治的對象服以有效量的根據權利要求1-4任一項的單獨化合物或它與藥物上可接受的賦形劑的混合物。
7.根據權利要求1-4的任一項的化合物在製造用於醫治過敏或發炎症藥物的應用。
全文摘要
描述了一類通式(I)的新穎性化合物這類化合物抑制腫瘤壞死因子的產生，用於因TNF生成而傳遞或惡化的疾病的治療。本發明的化合物也用於磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性的傳遞或抑制，因此也用於需要傳遞或抑制時疾病的治療。
文檔編號C07C311/15GK1092406SQ9310572
公開日1994年9月21日 申請日期1993年4月2日 優先權日1992年4月2日
發明者S·B·克裡斯藤森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司