2-咪唑類化合物用於治療cns病症的用途的製作方法

2023-10-10 01:36:54 1

專利名稱：2-咪唑類化合物用於治療cns病症的用途的製作方法
專利說明2-咪唑類化合物用於治療CNS病症的用途 本發明涉及式I化合物以及其藥學活性的鹽、式I化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式用於製備治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂症、神經病學疾病如帕金森病、神經變性病症如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的藥物的用途，
其中 R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基； R2 是氫、羥基或低級烷基； X 是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或 X 是CH且Y是N； Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基； W 是CH2或鍵 m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同； 虛線可彼此獨立地是鍵或不存在。
式I所公開的一些化合物是已知化合物，例如在下面所述的參考文獻中對其進行了描述，或者在公共化學品庫中被公開。實施例1-14、26-55和57-74的化合物是新的。
已經發現式I的化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和力。
經典的生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經遞質在中樞和外周神經系統中起著重要作用[1]。其合成和儲存以及其在釋放後的降解和重吸收被緊密控制。已知生物胺水平失衡是許多病理學情況中腦功能改變的原因[2-5]。第二類內源性胺化合物——所謂的痕量胺(TA)在結構、代謝和亞細胞定位方面與該經典生物胺明顯重疊。所述的TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，其通常以低於經典生物胺的水平存在於哺乳動物神經系統中[6]。
已經將其失調與許多精神病學疾病如精神分裂症和抑鬱[7]以及其它一些情況如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森病、物質濫用和進食障礙[8，9]聯繫起來。
長期以來，僅根據人和其它哺乳動物CNS中解剖學上離散的高親和力TA結合部位推測了一些TA-特異性受體[10，11]。因此，認為TA的藥理學作用是經由眾所周知的經典生物胺的機構，通過觸發其釋放、抑制其重吸收或通過與其受體系統「交叉反應」而介導的[9，12，13]。最近確定的新GPCR族的一些成員——痕量胺相關受體(TAAR)明顯改變了這種觀點[7，14]。在人體內有9種TAAR基因(包括3種假基因)，在小鼠體內有16種基因(包括1種假基因)。該TAAR基因不包含內含子(有一個例外，TAAR2包含1個內含子)並且在相同染色體片段上彼此鄰近。與深入GPCR藥效團相似性比較和藥理學數據一致，該受體基因的系統發育關係表明這些受體形成了三種不同的亞科[7，14]。TAAR1是在人和齧齒動物間高保守的四個基因(TAAR1-4)的第一個亞科。TA通過Gαs激活TAAR1。表明TA失調是許多疾病如抑鬱、精神病、注意缺陷多動障礙、物質濫用、帕金森病、偏頭痛、進食障礙、代謝障礙的原因，因此，對於這些疾病的治療而言，TAAR配體具有高潛能。
因此，對增加有關痕量胺相關受體的知識有廣泛興趣。
所用參考資料
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12 Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑情況下得自大鼠紋狀體切片的一些內源性痕量胺釋放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156；
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14 Lindemann，L.等人，(2005)痕量胺相關受體形成了結構和功能不同的新型G蛋白偶合受體亞科(Trace amine form structurally andfunctionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本發明的主題是式I的新化合物和式I的化合物及其可藥用的鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構體或互變異構形式用於製備治療與對痕量胺相關受體的親和力有關的疾病的藥物的用途、落在式I範圍內的新特定化合物、其製備、以本發明化合物為基礎的藥物及其製備、以及式I化合物在控制或預防疾病如抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂症、神經病學疾病如帕金森病、神經變性病症如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症中的用途。本發明的另一個主題是標記的式I化合物在痕量胺相關受體的結合試驗中作為放射性配體的用途。
使用本發明化合物的優選適應徵是抑鬱、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)。
本發明還涉及式I的新化合物以及其藥學活性的鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式
其中 R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基； R2 是氫、羥基或低級烷基； X 是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或 X 是CH且Y是N； Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯基； W 是CH2或鍵 m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同； 虛線可彼此獨立地是鍵或不存在； 下面的化合物除外 外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉 外消旋-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇 外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑 外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2，3-二醇或 外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，2-二醇。
式I的新化合物還可在痕量胺相關受體的結合試驗中用作放射性配體。
本文所用的術語「低級烷基」表示包含1至7個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。
本文所用的術語「低級烷氧基」表示其中烷基殘基如上面所定義並且通過氧原子進行連接的基團。
本文所用的術語「被滷素取代的低級烷基」表示其中至少一個氫原子被滷素代替的上面所定義的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3等。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「可藥用的酸加成鹽」包含用無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等形成的鹽。
本發明的一個實施方案是式IA的化合物及其藥學活性的鹽、式IA化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式用於製備治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂症、神經病學疾病如帕金森病、神經變性病症如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的藥物的用途，
其中 R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素或被滷素取代的低級烷基； Q 是CH2或O； n 是1、2或3；當n是2或3時，R1可以相同或不同； 虛線可以是鍵或不存在。
根據上述用途的優選的式I化合物是其中X是N的化合物。
該組的優選化合物是其中Q是CH2且R1是滷素的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或 外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
根據上述應用的優選的式I化合物是其中Q是CH2且R1是低級烷基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
根據上述應用的優選的式I化合物是其中Q是CH2且R1是低級烷氧基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或 外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
根據上述應用的優選的式I化合物是其中Q是O或NH且R1是氫或滷素的化合物，例如 外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉。
根據上述應用的優選的式I化合物是其中X是CH的化合物。
該組中優選的化合物是其中Q是CH2且R1是氫的化合物，例如下面的化合物 (4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
該組中優選的化合物是其中Q是O且R1是氫的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構體。
該組中另一些優選的化合物是其中Q是O且R1是低級烷基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或 外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
該組中另一些優選的化合物是其中Q是O且R1是滷素的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或 外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
優選的新型化合物是下面的化合物 - 其中X是N、Q是CH2且R1是滷素的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
- 其中X是N、Q是CH2且R是氚的式I的化合物，例如 外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
- 其中X是N且Q是-O-的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-色滿-4-基-4，5-二氫-1H-咪唑， 外消旋-2-色滿-4-基-1H-咪唑或 外消旋-2-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑。
- 其中X是N、Q是O或NH且R1是氫或滷素的式I的化合物，例如 外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉。
- 其中X是CH、Q是CH2且R1是氫的式I的化合物，例如下面的化合物 (4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
- 其中X是CH、Q是O且R1是氫的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構體。
- 其中X是CH、Q是O且R1是低級烷基的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或 外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
- 其中X是CH、Q是O且R1是滷素的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或 外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
本發明式I的化合物及其可藥用的鹽可以用現有技術已知的方法來製備，例如可以用下述方法來製備，該方法包括 a)將式II的化合物
與式III的乙二胺反應 H2NCH2CH2NH2 III 從而獲得式1-1的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者 b)通過在存在Pd/C的情況下催化氫化或用複合氫化物將式IV的化合物還原
生成式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者 c)通過在存在Pd/C的情況下催化氫化或用複合氫化物將式I-3的化合物還原
生成式I-4的化合物
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者 d)用甲酸將式IX的化合物去保護，
從而獲得式I-5的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者 e)將式I-1的化合物與DMSO和草醯氯在二氯甲烷中反應或與被吸附到矽膠上的高錳酸鹽在乙腈中反應或者與Pd/C在甲苯中進行反應，
從而得到式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者 f)將式XIV的化合物與NaOH和水合肼反應，
從而得到式I-6的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義，或者 g)將式I-6的化合物與HBr、乙酸和茴香醚反應，
從而得到式I-7的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義，或者 h)將式XVII的化合物與NaOH和水合肼反應，
從而得到式I-8的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義且Q是O或CH2，並且如果需要，將所得化合物轉化成可藥用的酸加成鹽。
在本申請中所述的雙環取代的2-咪唑啉、2-咪唑和2-咪唑化合物可以與文獻中所述操作類似地按照流程

圖1至6中所述的途徑來進行製備。
在下面的參考資料中對這些操作進行了描述 [1]J.Med.Chem.1986，29，1413 [2]Bull.Korean Chem.Soc.2003，24，1354 [3]J.Med.Chem.1987，30，1482 [4]Chem.Pharm.Bull.1987，35，1058和Synthesis 1990，78 [5]J.Med.Chem.1997，40，3014 [6]Tetrahedron 2004，60，9857 [7]Synth.Commun.1990，20，2483 [8]Org.Lett.2002，4，3051 所有的起始材料都可通過商業途徑獲得、是化學文獻中已知的或者可以根據現有技術中眾所周知的方法來製備。
操作A 雙環取代的咪唑啉的合成 流程圖1
式I-1的2-咪唑啉可以通過將式II的腈與式III的乙二胺反應來進行製備。這種用二胺進行的環化可以通過將二胺單對-甲苯磺酸鹽與腈在不加溶劑的情況下在100℃至250℃，優選140℃至240℃下加熱數小時，優選2至6小時來進行，或者可以通過將腈在過量乙二胺或其衍生物中的溶液在存在催化量的硫(優選10mol％至50mol％)的情況下在密封的管中在微波輻射下加熱至200℃達10至60分鐘，優選15至30分鐘[2]來進行，或者通過將由三甲基鋁和乙二胺或其衍生物在甲苯中在低於環境溫度的溫度(優選0℃至10℃)下形成的複合物與腈在甲苯中在回流溫度下反應4至24小時，優選16至20小時[3]來進行。在後一種操作中，可以用相應的低級烷基酯替代所述腈。
得自式V的環酮的式II的腈可以按照文獻中已知的操作分三步進行製備。其順序為開始時，加成合成當量的氰化氫，例如三甲基甲矽烷基氰化物，其使得形成式VI的O-保護的氰醇，例如，三甲基甲矽烷基-O。該加成在存在催化劑，例如碘化鋅的情況下在環境溫度下在強烈攪拌下進行18至48小時。在存在催化量酸(優選對-甲苯磺酸)的情況下在有機溶劑如苯、甲苯、二甲苯等(優選甲苯)中在回流溫度下加熱1至6小時(優選2至3小時)消除三甲基甲矽烷醇，得到式VII的α，β-不飽和腈。用複合氫化物(優選硼氫化鈉)在低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇(優選乙醇)中在回流溫度下將該腈的雙鍵還原0.5至2小時(優選0.5至1小時)得到式II的腈。
操作B 雙環取代的咪唑的合成 流程圖2aQ是O、CH2、N-烷基和N-SO2-芳基的2-咪唑
通過將芳基酮V與金屬化N-保護的咪唑進行反應來直接引入2-咪唑殘基，後者是通過用強鹼如烷基或芳基鋰(優選正-丁基鋰)在惰性有機溶劑例如四氫呋喃或乙醚中在低於環境溫度的溫度(優選-78℃)下將N-保護的咪唑脫質子就地製得的。分離出的主要產物為式VIII的叔醇。
α，β-不飽和的式IV的2-咪唑是由相應的叔醇通過酸催化的脫水獲得的。優選的催化劑是對-甲苯磺酸且該反應是在形成共沸物的溶劑如苯或甲苯(優選甲苯)中在回流溫度下進行的，反應時間為1至4小時，優選2至3小時。該反應還可以通過在0℃至環境溫度(優選0℃至10℃)下向濃硫酸中加入相應的叔醇，然後將該混合物在環境溫度下攪拌5至30分鐘(優選10至15分鐘)來進行。
式I-2的2-咪唑是由相應的式IV的α，β-不飽和的2-咪唑通過其雙鍵的還原而製得的，可以通過在存在Pd/C的情況下在極性溶劑(優選低級醇)中進行催化氫化來進行還原或可用複合氫化物如氫化鋁鋰在非質子溶劑如四氫呋喃或乙醚中在環境溫度或升高的溫度下處理2至12小時(優選4至8小時)來進行還原。在其中Q是N-SO2-芳基的情況中，用氫化鋁鋰在升高的溫度下進行還原，得到其中Q是N-SO2-芳基且Q是NH的相應的式I-2產物的混合物。延長反應時間或增加反應溫度有助於形成後一種化合物。
流程圖2bQ是O和CH2的4-咪唑
通過將式V的芳基酮與金屬化的N-保護的咪唑反應來直接引入4-咪唑殘基，後者是由N-保護的4-碘-咪唑通過用有機鎂試劑(優選乙基溴化鎂)在惰性有機溶劑(優選二氯甲烷和四氫呋喃的混合物)中在環境溫度下進行反應而就地產生的。分離出的主要產物是式IX的叔醇。
α，β-不飽和和N-保護的式I-3的4-咪唑是由相應的叔醇通過關於2-咪唑所述的酸催化的脫水獲得的。在這些反應條件下也消除了該咪唑上的三苯甲基。除製備α，β-不飽和的2-咪唑所述的操作外，與30％至80％(優選60％)三氟乙酸的水溶液在環境溫度下反應12至24小時(優選14至18小時)還提供了α，β-不飽和和去三苯甲基化的式I-3的4-咪唑。
仍然攜帶叔醇的N-去保護的式I-5的4-咪唑是通過用甲酸/THF/水1:1:0.1的混合物對相應的N-三苯甲基-咪唑進行酸催化的去保護來獲得的。
與所述2-咪唑類似，式I-4的4-咪唑是由相應的α，β-不飽和的式I-3的4-咪唑通過對其雙鍵進行還原來製備的，可以通過在存在Pd/C的情況下在極性溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙酸乙酯，優選低級醇如甲醇或乙醇中進行催化氫化來進行還原，或者可以用複合氫化物如氫化鋁鋰在非質子溶劑如四氫呋喃或乙醚中在環境溫度下還原2至12小時，優選4至8小時。
操作C(C1和C2) 咪唑啉脫氫形成咪唑 流程圖3
式I-2的2-咪唑還可以通過相應2-咪唑啉的脫氫來製備。用文獻中所述的兩種操作——Swern型氧化和催化脫氫來進行這種轉化。
操作D流程圖4

還可以與S.Ohta等人(Synthesis 1990，78)所公開的操作類似地，通過將式V的芳基酮與金屬化的N(1)-和C(2)-雙保護的咪唑(優選2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺)反應來直接引入4-咪唑殘基，用強鹼如烷基或芳基鋰(優選正-丁基鋰)在惰性有機溶劑例如四氫呋喃或乙醚中在低於環境溫度的溫度(優選-78℃)下就地將後者去質子化。分離出的主要產物是式X的叔醇。
將叔醇X在稀礦物酸(優選1N至4N HCl)中在回流下加熱2至6小時，得到攜帶去保護的4-咪唑基殘基的α，β-不飽和的式I-3的二環產物。
式I-4的4-咪唑是由相應的α，β-不飽和的式I-3的2-咪唑通過其雙鍵的還原來進行製備的，可以通過在50至150巴(優選100巴)的氫氣壓下在存在Pd/C的情況下在極性溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙酸乙酯(優選乙酸乙酯)中在環境溫度至150℃(優選50℃)的溫度下催化氫化12至24小時(優選16至20小時)來進行還原，或者可以用複合氫化物如氫化鋁鋰在非質子溶劑如四氫呋喃或乙醚中在環境溫度下還原2至12小時(優選4至8小時)來進行。
操作E 流程圖5
其中W是CH2且Q是NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基的式I-7的2-咪唑化合物可以如流程圖5中所示那樣來進行製備。起始材料是式XI的1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸化合物，其可用文獻中已經報導的方法來製備，例如可如Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988，77-9所報導的那樣，通過相應的喹啉-4-甲酸化合物的阮內鎳還原來進行製備。可以通過用鹽酸N，O-二甲基羥胺和偶合劑如鹽酸1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)在存在叔胺鹼如三乙胺或N-甲基嗎啉的情況下進行處理來將式XI的羧酸化合物轉化成相應的式XII的Weinreb醯胺衍生物。該反應是在滷化有機溶劑如二氯甲烷中進行的。
在製備式XII的Weinreb醯胺化合物後，將其1，2，3，4-四氫-喹啉環系的氮原子保護起來，例如通過用芳基磺醯氯在存在叔胺鹼如三乙胺的情況下在滷化有機溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中進行處理以相應的芳基磺醯胺形式進行保護。該反應可以在室溫下或所用溶劑的回流溫度下進行。
然後，可以將式XIII化合物中存在的Weinreb醯胺部分與金屬化的N-保護的咪唑，例如2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-鋰反應，後者是通過用強鹼如烷基或芳基鋰(優選正-丁基鋰)在惰性醚溶劑例如四氫呋喃或乙醚中在低於環境溫度的溫度(優選-78℃)下將相應N-保護的咪唑脫質子化而就地形成的。該式XIII的Weinreb醯胺化合物和金屬化的N-保護的咪唑之間的反應是在惰性醚溶劑例如四氫呋喃或乙醚中在低於環境溫度的溫度下、優選在-78℃至0℃下進行的。分離出的主要產物是式XIV的酮。
然後，可以將式XIV的酮進行Wolff-Kischner還原，從而得到式I-6的化合物，例如可使用Arch.Pharm.1989，322，363-367中所報導的操作，其包括用氫氧化鈉和水合肼在高沸點有機溶劑如三甘醇中在升高的溫度(優選110℃至200℃的溫度)下進行處理。
最後，可以除去式I-6化合物中的保護基團，例如可以通過與質子酸如HBr在乙酸中在存在茴香醚的條件下進行反應，從而得到所需的式I-7的化合物。
操作F 流程圖6
起始材料——式XVI的Weinreb型醯胺是按照現有技術中已知的操作由相應的式XV的羧酸製得的(參見流程圖5)。通過將Weinreb型醯胺與金屬化的N-保護的咪唑反應來直接引入2-咪唑殘基，後者是用強鹼如烷基或芳基鋰(優選正-丁基鋰)在惰性有機溶劑例如四氫呋喃或乙醚中在低於環境溫度的溫度(優選-78℃)下由N-保護的-咪唑就地產生的。分離出的主要產物是式XVII的酮。
按照現有技術中已知的操作對該酮進行還原，例如Wolff-Kishner型還原(參見流程圖5)，得到式I-8的終產物。
相應的4-咪唑可按照流程圖4中所述的途徑，用流程圖4中所示的1，2-雙保護的咪唑獲得。
其中R是氚的式I的化合物可以由相應的滷代(氯代、溴代或碘代)化合物(優選溴代化合物)通過用氚氣催化氫化來進行製備。
化合物的分離和純化 如果需要，可以用任何適宜的分離或純化操作例如過濾、萃取、結晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、低壓或高壓製備液相色譜或這些方法的組合來進行本文所述化合物和中間體的分離和純化。已經參考本文下面的製備例和實施例對適宜的分離和分離操作進行了具體說明。但是，當然也可以使用其它等同的分離或分離操作。可以用手性HPLC分離手性的式I化合物的外消旋混合物。
式I化合物的鹽 式I的化合物是鹼性的並且可以被轉化成相應的酸加成鹽。該轉化是通過用至少化學計量數量的適宜的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等處理來完成的。通常將游離鹼溶解於惰性有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，並加入位於類似溶劑中的所述酸。將其溫度維持在0℃至50℃。所得鹽自發沉澱或者可以用低極性溶劑使其從溶液中分離出來。
可以通過用至少化學計量當量的適宜的鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨等進行處理來將鹼性式I化合物的酸加成鹽轉化成相應的游離鹼。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學性質。具體而言，已經發現，本發明的化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和力。
根據下文給出的試驗對該化合物進行研究。
材料和方法 TAAR表達質粒和穩定轉染細胞系的構建 對於表達質粒的構建而言，基本如Lindemann等人[14]所述的那樣將人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列由基因組DNA擴增。用使用1.5mMMg2+的Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)並按照製造商的指導將純化了的PCR產物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)中。將PCR產物亞克隆到pIRESneo2載體(BD Clontech，PaloAlto，California)中，驗證表達載體序列，然後將其引入到細胞系中。
基本如Lindemann等人(2005)所述那樣對HEK293細胞(ATCC #CRL-1573)進行培養。為了產生穩定轉染的細胞系，根據製造商的指導，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)將HEK293細胞用包含TAAR編碼序列的pIRESneo2表達質粒(如上所述)轉染，在轉染24小時後，向該培養基中補加1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在培養約10天後，分離克隆物、擴展並用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)，按照製造商提供的非乙醯化EIA操作對其對痕量胺的響應進行試驗(所有的化合物都購自Sigma)。用經歷了15次傳代培養的表現出穩定EC50的單克隆細胞系進行隨後的所有研究。
膜製備和放射性配體結合 將融合的細胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但包含10mM EDTA的磷酸鹽緩衝鹽水清洗並通過將其在1000rpm下在4℃下離心5分鐘來使其成團。然後，將該小團用冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水洗滌兩次，通過浸入到液氮中將細胞小團立即冷凍並在使用前一直將其儲存在-80℃下。然後，將細胞團混懸於20ml包含10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4中並用Polytron(PT 3000，Kinematica)將其在10,000rpm下勻化10秒。將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心30分鐘並將該沉積物重新混懸於20ml包含0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(緩衝液A)中，用Polytron將其在10,000rpm下勻化10秒。然後，將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心30分鐘，將該沉積物重新混懸於20ml緩衝液A中，用Polytron將其在10,000rpm下勻化10秒。用Pierce(Rockford，IL)法測定蛋白濃度。然後，將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心10分鐘，重新混懸於每ml每g蛋白包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.0(緩衝液B)中，用Polytron在10,000rpm下勻化10秒。
在4℃下以1ml的終體積和30分鐘的培養時間進行結合試驗。在等於所計算的60nM的Kd值的濃度下使用放射性配體[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉，從而使所加入總放射性配體濃度的約0.1％被結合併且特異性結合佔總結合的約70-80％。非特異性結合被定義為在存在適宜的未標記配體(10μM)情況下結合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉的數量。在寬濃度範圍內(10pM-30μM)對競爭配體進行試驗。該試驗中的二甲基亞碸終濃度為2％，其不影響放射性配體結合。各實驗都是一式兩份地進行的。用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard InstrumentCompany)，通過用在0.3％的聚環乙亞胺中預先浸泡了至少2小時的UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C迅速過濾來結束所有的培養。然後，將試管和濾器用1ml冰冷緩衝液B的等分試樣洗滌。不把濾器弄乾，將其浸泡在Ultima金(45μl/孔，Packard InstrumentCompany)中，用TopCount微量培養板閃爍計數器(Packard InstrumentCompany)對結合的放射活性進行計數。
如下表所示，優選的化合物對小鼠TAAR1表現出範圍為0.009-0.060的Ki值(μM)。
實施例 Ki(μM) 實施例 Ki 小鼠 1 0.009 410.061 2 0.011 550.011 3 0.054 560.006 10 0.013 600.008 11 0.017 620.004 12 0.054 630.020 18 0.058 640.016 19 0.013 650.004 20 0.051 660.037 21 0.009 670.032 22 0.025 690.025 36 0.053 式I化合物及式I化合物可藥用的鹽可用作藥物，例如以藥物製劑的形式用作藥物。該藥物製劑可被口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥。但是，其也可以被直腸給藥(例如以栓劑形式)、胃腸外給藥(例如以注射溶液形式)。
式I的化合物可以用製備藥物製劑的無機或有機藥學惰性載體來進行加工。可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如該類載體可用於片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊。用於軟明膠膠囊的適宜載體有例如植物油、蠟類、脂類、半固態和液態多元醇等。但是，根據活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情況中通常不需要載體。用於製備溶液和糖漿的適宜載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適宜載體有例如天然或硬化油、蠟類、脂類、半固態或液態多元醇等。
此外，該藥物製劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧劑。其還可包含其它有治療價值的物質。
包含式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物及其製備方法也是本發明的主題，其製備方法包括將一種或多種式I的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽和如果需要的話一種或多種其它有治療價值的物質混合到一起，與一種或多種治療惰性載體一起製成蓋侖製劑給藥形式。
本發明最優選的適應徵是包括中樞神經系統病症的這些適應徵，例如抑鬱、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)的治療或預防。
其劑量可以在很寬的範圍內變化，並且在各具體情況中當然將根據個體需要進行調整。在口服給藥的情況中，成人劑量可以在每天約0.01mg至約1000mg通式I的化合物或相應數量的其可藥用的鹽的範圍內變化。日劑量可以以單劑量或分割劑量形式給予，並且此外，當需要時，也可以超出該上限。
片劑製劑(溼法制粒) 項目 成分mg/片 5mg 25mg100mg 500mg 1.式I的化合物 5 25 100500 2.無水乳糖DTG 125 105 30 150 3.Sta-Rx1500 6 6 6 30 4.微晶纖維素 30 30 30 150 5.硬脂酸鎂 1 1 1 1 共計 167 167 167831 製備方法 1.將第1、2、3和4項混合併用淨化水將其制粒。
2.將該顆粒在50℃下乾燥。
3.使顆粒通過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項並混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓縮。膠囊製劑 項目 成分 mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I的化合物5 25 100 500 2.含水乳糖 159 123148 --- 3.玉米澱粉 2535 40 70 4.滑石粉 1015 10 25 5.硬脂酸鎂 1 2 2 5 共計 200 200300 600 製備方法 1.將第1、2和3項在適宜的混合機中混合30分鐘。
2.加入第4和5項並混合物3分鐘。
3.填充到適宜的膠囊中。
實驗 用下面的實施例對本發明進行說明，但是並不是要用其對本發明的範圍進行限制。
操作A 實施例1 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
將400mg(1.7mmol)外消旋-5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈和511mg(2.2mmol)乙二胺單對-甲苯磺酸鹽的混合物加熱至150℃並將該液體在這一溫度下攪拌6小時。然後，將冷卻的反應混合物用水和飽和碳酸鈉水溶液稀釋。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將所合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。用矽膠快速柱色譜對該粗品進行純化，用甲醇/濃氨水982作為洗脫劑，得到無色固體形式的外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑；MS(ISP)281.0和279.0((M+H)+.)。
實施例2 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例1類似地製得的無色固體；MS(EI)228.3(M+.)。
實施例3 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 a)外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
向2.00g(11.3mmol)7-氯-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮中加入0.11g(0.35mmol)碘化鋅並在強烈攪拌下在15分鐘內向其中滴加3.72g(4.69ml，37.4mmol)三甲基甲矽烷基氰化物。將該混合物在環境溫度下攪拌一夜，然後用乙酸乙酯稀釋。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。將該粗品用矽膠墊過濾，用庚烷/乙酸乙酯4:1作為洗脫劑，得到淡黃色液體形式的外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈MS(EI)297.2(M+.)，282.2((M-CH3)+.)，271.2((M-CN)+.)，255.1(((M-(CH3+HCN))+.，100％)，207.1((M-(CH3)3SiOH)+.)。
b)7-氯-5-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈
在強烈攪拌下，在5分鐘內向被冷卻至0℃的4.5ml濃(96％)硫酸中滴加1.00g(3.4mmol)外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈。然後，除去冷卻浴並將該混合物攪拌10分鐘。然後，加入冰並通過加入濃氫氧化鈉水溶液使該混合物呈鹼性。將水溶液用二氯甲烷萃取，將所合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。將該粗品用矽膠過濾，用庚烷/乙酸乙酯1:1作為洗脫劑0.63g(90％)7-氯-5-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈。
c)外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
向300mg(1.44mmol)7-氯-5-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈在4ml乙醇中的溶液中加入328mg(8.67mmol)硼氫化鈉並將該混合物加熱回流30分鐘。將該反應混合物冷卻，濃縮。將殘餘物在水和二氯甲烷之間進行分配。將所合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。將該粗品用快速柱色譜進行純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫。得到無色油狀物形式的外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈MS(EI)209.2(M+.)，182.1((M-HCN)+.)，156.1((M-CH2＝CHCN)+.)，147.2(((M-(Cl+HCN))+.)，100％)。
d)外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例1類似地、但是加熱至240℃達2小時來進行製備的無色結晶固體；MS(ISP)253.1((M+H)+.)。
實施例4 外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 a)外消旋-7-氟-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-7-氟-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由7-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮與實施例3a)類似地製備的淡黃色液體；MS(EI)263.2(M+.)，248.2((M-CH3)+.)，237.2((M-CN)+.)，221.2((M-(CH3+HCN))+.)，173.2(((M-(CH3)3SiOH)+.)，100％)。
b)7-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈
7-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈是由外消旋-7-氟-1-三甲基-矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例3b)類似地製備的。
c)外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由7-氟-3，4-二氫-萘-1-甲腈與實施例3c)類似地製備的淡黃色液體；MS(EI)175.2(M+.)，148.2(((M-HCN)+.)，100％)，122.1((M-CH2＝CHCN)+.)。
d)外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例3d)類似地製備的淡黃色固體；MS(EI)218.2(M+.)。
實施例5 外消旋-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例3d)類似地製備的淡黃色膠狀物；MS(ISP)231.2((M+H)+.)。
實施例6 外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 a)外消旋-7-溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-7-溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由7-溴-3，4-二氫-2H-萘-1-酮與實施例3a)類似地製備的無色固體，m.p.45-47℃；MS(EI)325.1和323.1(M+.)，310.1和308.1((M-CH3)+.)，283.1和281.0((M-(CH3+HCN))+.)，235.1和233.1(((M-(CH3)3SiOH)+.)，100％)，202.2((M-(CH3+HCN+Br))+.)。
b)7-溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈
7-溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈是由外消旋-7-溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例3b)類似地製備的無色固體，m.p.113-115℃；1H-NMR(CDCl3)2.48-2.55m，2H(＝CH-CH2)，2.81t，J＝8.1Hz，2H(CH2-芳基)，6.94t，J＝4.2Hz，1H(＝CH)，7.03d，J＝7.8Hz，1H，和7.38dd，J＝7.8和1.8Hz，1H，和7.59d，J＝1.8Hz，1H(芳基-H)。
c)外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由7-溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈與實施例3c)類似地製備的無色油狀物；MS(EI)236.0和234.9(M+.)，210.0和207.9((M-HCN)+.)，129.0(((M-(HCN+Br))+.)，100％)。
d)外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例1類似地、但是加熱至210℃達2小時來進行製備的無色固體，m.p.156-158℃；MS(ISP)281.1和279.0((M+H)+.)。
實施例7 外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑 a)外消旋-5，7-二溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-5，7-二溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由5，7-二溴-3，4-二氫-2H-萘-1-酮與實施例3a)類似地製備的灰色固體。
b)5，7-二溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈
5，7-二溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈是由外消旋-5，7-二溴-1-三甲基矽烷氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例3b)類似地製備的米白色固體。
c)外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈
外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈是由5，7-二溴-3，4-二氫-萘-1-甲腈與實施例3c)類似地製備的無色液體。
d)外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲腈與實施例1類似地、但是加熱至210℃達2小時來進行製備的淡褐色固體；MS(EI)360.0和358.0(100％)和356.0(M+.)。
實施例8 外消旋-4-甲基-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-4-甲基-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是與[3]類似地由1，2，3，4-四氫-萘-1-甲酸甲酯和三甲基鋁與1，2-二氨基丙烷的複合體在甲苯中回流1小時來製備的橙色膠狀物；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
操作C1 實施例9 外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑
向被冷卻至-78℃的390mg(0.354ml，5mmol)二甲基亞碸在20ml二氯甲烷中的溶液中加入634mg(0.422ml，5mmol)草醯氯在20ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後加入200mg(2mmol)外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉在20ml二氯甲烷中的溶液並將其在-78℃下繼續攪拌1小時。然後，加入1.01g(1.4ml)三乙胺，將該反應混合物加溫至環境溫度並將其繼續攪拌20分鐘。加入濃氨水並將該反應混合物用二氯甲烷萃取，將所合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。用矽膠快速柱色譜進行純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到71mg無色固體形式的外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑MS(EI)198.1(M+.)。
操作C2 實施例10 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑
將57mg(0.25mmol)外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑和57mg 10％ Pd披炭在10ml甲苯中的混合物加熱回流40小時。然後，再加入30mg10％Pd披炭並將其再繼續加熱回流24小時。在8小時和16小時後重複這種操作。在回流溫度下共計88小時後，將該反應混合物冷卻，用矽膠墊過濾28mg褐色油狀物，將其用矽膠快速柱色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到無色結晶固體形式的外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑，m.p.161-163℃；MS(EI)226.3(M+.)。
實施例11 操作A 外消旋-2-色滿-4-基-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-色滿-4-基-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-色滿-4-甲腈與實施例1類似地、但是加熱至210℃達2小時來進行製備的無色固體；MS(ISP)202.8((M+H)+.)。
操作B 實施例12 外消旋-2-色滿-4-基-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇是由苯並二氫吡喃-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-鋰(由1-(二乙氧基-甲基)咪唑通過用丁基鋰在四氫呋喃中在-78℃下進行處理而就地製得)按照Ohta的操作(Synthesis 1990，78)進行製備的無色固體；MS(EI)216.2(M+.)，95.1(((O＝C-2-咪唑)+.)，100％)。
b)2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例3b)類似地、但是其溫度被保持在0℃下來進行製備的淡綠色固體MS(ISP)199.1((M+H)+.)。
c)外消旋-2-色滿-4-基-1H-咪唑
向100mg(0.50mmol)2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑在5ml四氫呋喃中的溶液中加入2.02ml 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液並將該混合物加熱回流2小時。然後，將該反應混合物冷卻至環境溫度並通過緩慢加入異丙醇來將該反應淬熄。加入水並將該混合物用叔-丁基甲基醚萃取，將所合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。將該粗品用Si-NH2快速柱色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色固體形式的外消旋-2-色滿-4-基-1H-咪唑；MS(EI)200.1(M+.)，185.1(((M-CH3)+.)，100％)。
與實施例12類似地製備實施例13。
實施例13 外消旋-2-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇
外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇是由6-氟-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(ISP)234.9((M+H)+.)。
b)2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例12b)類似地製備的無色固體MS(EI)216.2(M+.)。
c)外消旋-2-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的無色固體MS(EI)218.2(M+.)，203.2(((M-CH3)+.)，100％)。
氚標記的化合物 用氚氣通過Pd-催化的溴化前體的氚代-脫滷反應合成[3H]-標記的化合物一般操作 將一個包含25-50μmol溴化前體、15-20mg Pd/C(10％)和6-10μl三乙胺在1ml甲醇中的溶液的2ml反應燒瓶與氚管線系統(RC TRITEC AG，Teufen，瑞士)相連。通過冷凍-融解排空循環將該反應容器及其內含物脫氣，然後使其與10-18Ci無載體的氚氣接觸。在室溫下繼續攪拌2-5小時。
將該溶液真空蒸發並通過在3 x 1ml甲醇中重複冷凍乾燥除去任何可交換的氚。將殘餘物溶解於1-2ml乙醇中並用PTFE注射器式濾器(0.2μm)過濾以除去催化劑。在用4-8ml乙醇對濾器進行洗滌後，將溶劑蒸發，將殘餘物溶解於甲醇中，隨後，用使用標準C-18或C-8柱的HPLC對其進行純化。
實施例14 外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑通過用氚氣催化氫化來進行製備的放射化學純度>98％，比活度為32Ci/mmol。
已知化合物

實施例26 外消旋-2-(5-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
外消旋-2-(5-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑是由5-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮與實施例3類似地製備的無色固體；MS(ISP)246.1((M+H)+.)。
實施例27 外消旋-8-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基胺
外消旋-8-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基胺是由7-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮與實施例3類似地製備的，得到外消旋-2-(7-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑，用現有技術中已知的方法將其還原成標題化合物無色固體；MS(ISP)216.4((M+H)+.)。
實施例28 2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例3b)類似地、但是將其溫度保持在0℃下來進行製備的淡綠色固體MS(ISP)199.1((M+H)+.)。
實施例29 2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇
外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇是由6，8-二氯-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(ISP)284.8((M+H)+.)。
b)2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例3b)類似地、但是將其溫度保持在0℃下來進行製備的無色固體MS(EI)266.1((M+.)，100％)。
實施例30 2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇
外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇是由8-氯-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(ISP)250.9(((M+H)+.)，100％)。
b)2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例3b)類似地、但是將其溫度保持在0℃下來進行製備的米白色固體MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
實施例31 2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇
外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇是由6-氯-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的米白色固體；MS(ISP)250.9(((M+H)+.)，100％)。
b)2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例3b)類似地、但是將其溫度保持在0℃下來進行製備的淡褐色固體MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
實施例32 外消旋-2-(8-氯-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(8-氯-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的無色固體MS(EI)234.2(M+.)，219.1(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例33 外消旋-2-(6-氯-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的無色固體MS(ISP)235.1(((M+H)+.)，100％)。
實施例34 外消旋-2-(6-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-色滿-4-醇是由6-甲氧基-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的米白色固體；MS(ISP)247.0((M+H)+.)。
h)2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色滿-4-醇與實施例12b)類似地製備的米白色固體MS(EI)228.2((M+.)，100％)，213.1((M-CH3)+.)。
c)外消旋-2-(6-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的米白色固體MS(EI)230.2((M+.)，100％)，215.2((M-CH3)+.)。
實施例35 外消旋-2-(8-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色滿-4-醇是由8-甲氧基-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(EI)246.2(M+.)，228.2((M-H2O)+.)，95.2(((C(＝O)-2-咪唑yl)+.)，100％)。
b)2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色滿-4-醇與實施例12b)類似地製備的米白色固體MS(EI)228.1((M+.)，100％)。
c)外消旋-2-(8-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(8-甲氧基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的無色固體MS(ISP)231.1((M+H)+.)。
實施例36 外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例3b)類似地、但是將其溫度在環境溫度下保持2小時來進行製備的無色固體MS(EI)268.1(M+.)，253.1(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例37 外消旋-2-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色滿-4-醇是由7-甲基-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(EI)230.2(M+.)，212.2((M-H2O)+.)，183.2((M-(H2O+H+CO))+.)，95.2(((C(＝O)-2-咪唑yl)+.)，100％)。
h)2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色滿-4-醇與實施例12b)類似地製備的淡黃色固體MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
c)外消旋-2-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例3b)類似地、但是將其溫度在環境溫度下保持18小時來進行製備的無色固體MS(EI)214.2(M+.)，199.2(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例38 2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色滿-4-醇是由5-甲基-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(EI)230.2((M+.)，100％)，95.2((C(＝O)-2-咪唑基)+.)。
b)2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是通過將外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色滿-4-醇在4N HCl水溶液中加熱16小時來進行製備的。將該反應混合物冷卻至環境溫度，通過加入氨將其pH調至10並用叔-丁基甲基醚對其進行萃取。將收集的有機相用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發無色固體MS(ISP)213.1((M+H)+.)。
實施例39 外消旋-2-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由7-氟-色滿-4-酮與實施例13類似地製備的無色固體；MS(EI)218.1(M+.)，203.1(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例40 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
a)1-苯基-氮雜環丁烷-2-酮
1-苯基-氮雜環丁烷-2-酮是由氮雜環丁烷-2-酮和碘苯通過用反式-1，2-二氨基環己烷、碘化亞銅(I)和碳酸鉀根據J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729所述操作進行處理來製備的；米白色結晶固體；MS(ISP)148.4([M+H]+，100％)。
b)2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮
2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮是由1-苯基-氮雜環丁烷-2-酮通過用三氟甲烷磺酸在1，2-二氯乙烷中根據Tetrahedron 2002，58，8475-8481所述操作進行處理來進行製備的；黃色油狀物；MS(ISP)148.3([M+H]+，100％)。
c)1-(甲苯-4-磺醯基)-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮
在0℃下，向2.57g(17.5mmol)2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮在20ml二氯甲烷中的溶液中滴加9.09ml(65.6mmol)三乙胺。然後，加入5.25g(27.5mmol)對-甲苯磺醯氯並將該反應混合物在回流下加熱16小時。在冷卻至室溫後，將該混合物用二氯甲烷稀釋並依次用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。進行相分離並將有機相用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，乙酸乙酯/庚烷)，從而得到1.55g(29％)白色結晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)302.4([M+H]+，100％)。
d)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇是由1-(甲苯-4-磺醯基)-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-鋰與實施例12a)類似地製備的米白色泡沫；MS(ISP)370.1([M+H]+，100％)。
e)4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2-二氫-喹啉
4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2-二氫-喹啉是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇和硫酸在乙醇中在0-20℃下與實施例12b)類似地製備的白色結晶固體MS(ISP)352.3([M+H]+，100％)。
f)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉是由4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2-二氫-喹啉和氫化鋁鋰在四氫呋喃中在回流下與實施例12c)類似地製備的米白色泡沫；MS(ISP)354.3([M+H]+，100％)。
實施例41 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉是在如實施例40f)所述外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉的製備期間以副產物形式獲得的米白色無定形固體；MS(ISP)200.4([M+H]+，100％)。
實施例42 外消旋-2-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑通過用10％ Pd/C作為催化劑在100巴下在乙酸乙酯中在50℃下氫化18小時來進行製備的。在常規後處理後，將殘餘物用矽膠快速柱色譜進行純化，用乙酸乙酯/甲醇5％-30％梯度洗脫無色固體；MS(ISP)215.2((M+H)+.)。
實施例43 外消旋-2-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-氟-色滿-4-酮與實施例13類似地製備的無色固體；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
實施例44 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉
a)1-甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮
該化合物是根據J.Med.Chem.2003，46，1962-1979所述操作來進行製備的。向位於壓力管中的220mg(1.49mmol)2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮在3ml丙酮中的溶液中加入620mg(4.48mmol)碳酸鉀。然後，向其中滴加0.38ml(5.98mmol)碘甲烷，將該管密封並將該反應混合物在80℃下加熱16小時。在冷卻至室溫後，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水進行洗滌。進行相分離並將有機相用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，乙酸乙酯/庚烷)，從而得到147mg(61％)淡黃色油狀物形式的標題化合物。MS(ISP)162.1([M+H]+，100％)。
b)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇是由1-甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-鋰與實施例12a)類似地製備的米白色結晶固體；MS(ISP)230.4([M+H]+，54％)，212.1([M+H-H2O]+，100％)。
c)4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氫-喹啉
4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氫-喹啉是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-醇和硫酸在乙醇中在50℃下與實施例12b)類似地製備的橙色結晶固體MS(ISP)212.3([M+H]+，100％)。
d)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉是由4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氫-喹啉和氫化鋁鋰在四氫呋喃中在回流下與實施例12c)類似地製備的米白色結晶固體；MS(ISP)214.1([M+H]+，100％)。
實施例45 2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色滿-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色滿-4-醇是由3-甲基-色滿-4-酮與實施例12a)類似地製備的無色固體；MS(ISP)231.1((M+H)+.)。
b)2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色滿-4-醇與實施例38b)類似地製備的淡褐色固體；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
實施例46 2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2，2-二甲基-色滿-4-酮與實施例38類似地製備的黃色固體；MS(ISP)227.0((M+H)+.)。
實施例47 外消旋-2-(2，2-二甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2，2-二甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的無色固體；MS(ISP)229.2((M+H)+.)。
實施例48 外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-甲基-色滿-4-酮與實施例38類似地製備的淡褐色固體；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
實施例49 (3R，4S或3S，4R)-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
(3R，4S或3S，4R)-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是通過對外消旋-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑(實施例53)的非對映異構混合物在Chiralpak AD柱上用庚烷/乙醇93:7作為洗脫劑進行色譜分離來獲得的無色固體；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例50 外消旋-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的淡綠色固體；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例51 (2R，4S或2S，4R)-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
(2R，4S或2S，4R)-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑與實施例49類似地獲得的無色固體；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例52 (2S，4R或2R，4S)-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
(2S，4R或2R，4S)-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑與實施例49類似地獲得的無色固體；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例53 外消旋-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色滿-4-醇通過用鋰在液氨中還原30分鐘來進行製備的。通過加入固體氯化銨來淬熄該藍色反應混合物，蒸發掉氨並將殘餘物在水和叔-丁基甲基醚之間進行分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發。得到無色固體形式的外消旋-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例54 (3S，4S和3R，4R)-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑
(3S，4S和3R，4R)-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑的外消旋混合物是由外消旋-2-(3-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑與實施例49類似地(與兩種分離的順式-異構體一起)獲得的無色固體；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
實施例55 (4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑 a)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇
1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇是由4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑和α-四氫萘酮按照X.Zhang等人，J.Med.Chem.40，3014(1997)所述操作來進行製備的無色固體；MS(ISP)457.5((M+H)+.)。
b)(4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑
4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑是通過將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇與三氟乙酸的水溶液(64)按照X.Zhang等人，J.Med.Chem.40，3014(1997)所述操作進行反應來進行製備的無色固體；MS(ISP)197.3((M+H)+.)。
實施例56 外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑
外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑是由4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑與實施例42類似地、但是將其氫氣壓力保持在3.5巴下和使該反應在環境溫度下進行5小時來製備的無色固體；MS(EI)198.2((M+.)，100％)。
實施例57 (4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑 a)2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-4-(1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺
2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-4-(1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和色滿-4-酮與S.Ohta等人，Synthesis1990，78所述操作類似地來進行製備的淡褐色粘性油狀物；MS(ISP)438.5((M+H)+.)。
b)5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-4-(1-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺與實施例38b)類似地、但是在2N HCl水溶液在回流下進行2小時來製備的無色固體；MS(EI)198.2((M+.)，100％)。
實施例58 5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和6-氟-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的米白色固體；MS(EI)216.1((M+.)，100％)。
實施例59 5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和7-甲基-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的淡褐色固體；MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
實施例60 外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的無色固體；MS(EI)214.2((M+.)，100％)。
實施例61 5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和5-氟-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的無色固體；MS(EI)216.2((M+.)，100％)。
實施例62 外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的無色固體；MS(EI)218.2((M+.)，100％)。
實施例63 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和8-氯-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的米白色固體；MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
實施例64 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和6-氯-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的米白色固體；MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
實施例65 外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的無色固體；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
實施例66 外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體 a)5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和5-甲基-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的無色固體；MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
b)外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的無色固體；MS(ISP)215.2((M+H)+.)。
實施例67 外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑是由5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例42類似地製備的無色固體；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
實施例68 5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和7-氟-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的淡褐色固體；MS(ISP)217.1((M+H)+.)。
實施例69 外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構體
外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑是由5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑與實施例12c)類似地製備的。分離出鹽酸鹽形式的化合物米白色固體；MS(ISP)201.1((M+H)+.)。
實施例70 5-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-矽烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺和3-甲基-色滿-4-酮與實施例57類似地製備的淡褐色固體；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
實施例71 外消旋-1-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇或互變異構體
外消旋-1-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇是由外消旋-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(實施例55a))與A.Ojima等人，Org.Lett.4，3051(2002)所述操作類似地通過用甲酸/四氫呋喃/水1:1:0.1去保護來進行製備的無色固體；MS(ISP)215.3((M+H)+.)。
實施例72 外消旋-2-色滿-4-基甲基-1H-咪唑 a)外消旋-色滿-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺
向500mg(2.8mmol)色滿-4-甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液中加入330mg(3.2mmol)鹽酸N，O-二甲基羥胺和993mg(3.2mmol)鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基-碳二亞胺並將該混合物在環境溫度下攪拌5分鐘。然後，向其中滴加710mg(0.98ml，10mmol)三乙胺加入並將所得的混合物在環境溫度下攪拌4小時。為了進行後處理，加入2M HCl溶液，將有機溶劑蒸發，用叔-丁基甲基醚對殘餘物進行萃取。將所合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發503mg淡褐色油狀物形式的外消旋-色滿-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺；MS(EI)221.2(M+.)，133.1(((M-C(＝O)N(CH3)OCH3)+.)，100％)。
b)外消旋-色滿-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮
外消旋-色滿-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮是由外消旋-色滿-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺與實施例12a)類似地製備的無色膠狀物；MS(ISP)228.9((M+H)+.)。
c)外消旋-2-色滿-4-基甲基-1H-咪唑
外消旋-2-色滿-4-基甲基-1H-咪唑是由外消旋-色滿-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮按照E.Reimann等人，Arch.Pharm.(Weinheim)322，363(1989)所公開的操作以Wolff-Kishner型還原製得的黃色膠狀物；MS(ISP)215.1M+H)+.)。
實施例73 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
a)外消旋-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸
外消旋-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸是由喹啉-4-甲酸通過用阮內鎳在氫氧化鈉水溶液中根據Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988，77-9所述操作進行處理來進行製備的；褐色晶體；1H-NMR(CDCl3)2.04(1H，m)，2.29(1H，m)，3.24-3.46(br m，3H，CH2N和NH)，3.77(1H，t，CHCO2)，6.55(1H，d，ArH)，6.67(1H，dd，ArH)，7.04(1H，dd，ArH)，7.15(1H，d，ArH)。
h)外消旋-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺
向0.50g(2.82mmol)外消旋-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸在12ml二氯甲烷中的溶液中加入0.36g(3.67mmol)鹽酸N，O-二甲基羥胺和0.40ml(3.67mmol)N-甲基嗎啉。將該混合物冷卻至0℃，然後加入0.70g(3.67mmol)鹽酸1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將該混合物真空濃縮並將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，從而得到0.29g(47％)黃色結晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)221.4([M+H]+，100％)。
c)外消旋-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺
向0.29g(1.32mmol)外消旋-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺在5ml1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加0.46ml(3.29mmol)三乙胺。然後，加入0.33g(1.71mmol)對-甲苯磺醯氯並將該反應混合物在70℃下加熱4小時。在冷卻至室溫後，將該混合物真空濃縮並將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，從而得到0.44g(90％)褐色結晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)375.1([M+H]+，100％)。
d)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-甲酮
在-78℃下，向0.21ml(1.29mmol)1-(二乙氧基甲基)咪唑在2ml四氫呋喃中的溶液中滴加0.88ml(1.41mmol)1.6M正-丁基鋰的己烷溶液。將所得的2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-鋰溶液在-78℃下攪拌，然後將其在0℃下滴加到0.44g(1.18mmol)外消旋-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺在4ml四氫呋喃中的溶液中。然後，將該反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後通過滴加2M鹽酸水溶液來將其淬熄。通過加入碳酸氫鈉水溶液使該混合物呈鹼性並用乙酸乙酯對其進行稀釋。進行相分離並將有機相用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，從而得到0.23g(52％)淡黃色結晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)382.3([M+H]+，100％)。
e)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
該化合物是按照Arch.Pharm.1989，322，363-367中所報導的方法來進行製備的。向0.23g(0.60mmol)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-甲酮在3ml三甘醇中的溶液中依次加入96mg(2.41mmol)氫氧化鈉粉末和0.10ml(1.99mmol)水合肼。將該反應混合物在110℃下攪拌1小時，然後將其在200℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將該混合物用乙酸乙酯稀釋並依次用2N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水進行洗滌。進行相分離並將有機相用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，從而得到41mg(19％)黃色結晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)368.1([M+H]+，100％)。
f)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-喹啉
該化合物是按照J.Med.Chem.1997，40，105-111中所報導的方法來進行製備的。向40mg(0.11mmol)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉中依次加入0.57ml(3.27mmol)33％ HBr的乙酸溶液和0.06ml(0.54mmol)茴香醚。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後將其傾倒到2N氫氧化鈉水溶液中。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，進行相分離，並將有機相用飽和鹽水洗滌。進行相分離並將有機相用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。將殘餘物用色譜進行純化(矽膠，甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，從而得到16mg(69％)白色泡沫形式的標題化合物。MS(ISP)214.3([M+H]+，100％)。
實施例74 外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-1H-咪唑是由外消旋-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲酸甲氧基-甲基-醯胺與實施例72b)和c)類似地製備的無色固體；MS(ISP)213.0M+H)+.)。
權利要求
1.式I的化合物及其藥學活性的鹽、式I化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式用於製備治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神經病學疾病、帕金森病、神經變性病症、阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的藥物的用途，
其中
R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基；
R2 是氫、羥基或低級烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；
W 是CH2或鍵
m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同；
虛線彼此獨立地是鍵或不存在。
2.式IA的化合物及其藥學活性的鹽、式IA化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式用於製備治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂症、神經病學疾病如帕金森病、神經變性病症如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的藥物的用途，
其中
R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素或被滷素取代的低級烷基；
Q 是CH2或O；
n 是1、2或3；當n是2或3時，R1可以相同或不同；
虛線可以是鍵或不存在。
3.權利要求1所述式I化合物的用途，其中X是N。
4.權利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是滷素。
5.權利要求4所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或
外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
6.權利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是低級烷基。
7.權利要求6所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
8.權利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是低級烷氧基。
9.權利要求8所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或
外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
10.權利要求3所述的用途，其中Q是O或NH且R1是氫或滷素。
11.權利要求10所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉。
12.權利要求1所述式I化合物的用途，其中X是CH。
13.權利要求12所述的用途，其中Q是CH2且R1是氫。
14.權利要求13所述的用途，其中所述化合物是
(4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
15.權利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是氫。
16.權利要求15所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構體。
17.權利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是低級烷基。
18.權利要求17所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或
外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
19.權利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是滷素。
20.權利要求19所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或
外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
21.式I的化合物及其藥學活性的鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式，
其中
R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基；
R2 是氫、羥基或低級烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯基；
W 是CH2或鍵
m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同；
虛線彼此獨立地是鍵或不存在；
下面的化合物除外
外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉
外消旋-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑
外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇，
外消旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑
外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2，3-二醇或
外消旋-5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-1，2-二醇。
22.如權利要求21所述的式I化合物，其中X是N。
23.如權利要求22所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是滷素。
24.如權利要求23所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑或
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
25.如權利要求22所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是氚。
26.如權利要求25所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-4，5-二氫-1H-咪唑。
27.如權利要求22所述的式I化合物，其中Q是-O-。
28.如權利要求27所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-2-色滿-4-基-4，5-二氫-1H-咪唑，
外消旋-2-色滿-4-基-1H-咪唑或
外消旋-2-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑。
29.如權利要求22所述的式I化合物，其中Q是O或NH且R1是氫或滷素。
30.如權利要求29所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-2-(6，8-二氯-色滿-4-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-喹啉。
31.如權利要求21所述的式I化合物，其中X是CH。
32.如權利要求31所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是氫。
33.如權利要求32所述的式I化合物，該化合物是
(4-(3，4-二氫-萘-1-基)-1H-咪唑。
34.如權利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是氫。
34.如權利要求34所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-5-色滿-4-基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構體。
35.如權利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是低級烷基。
36.如權利要求35所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-5-(7-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或
外消旋-5-(5-甲基-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
37.如權利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是滷素。
38.如權利要求37所述的式I化合物，該化合物是
外消旋-5-(6-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互變異構體
外消旋-5-(7-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體或
外消旋-5-(5-氟-色滿-4-基)-1H-咪唑或互變異構體。
39.製備權利要求21至38所述式I化合物的方法，該方法包括
a)將式II的化合物
與式III的乙二胺反應
H2NCH2CH2NH2 III
從而獲得式1-1的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者
b)通過在存在Pd/C的情況下催化氫化或用複合氫化物將式IV的化合物還原
生成式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者
c)通過在存在Pd/C的情況下催化氫化或用複合氫化物將式I-3的化合物還原
生成式I-4的化合物
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者
d)用甲酸將式IX的化合物去保護，
從而獲得式I-5的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者
e)將式I-1的化合物與DMSO和草醯氯在二氯甲烷中反應或與被吸附到矽膠上的高錳酸鹽在乙腈中反應或者與Pd/C在甲苯中進行反應，
從而得到式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定義，或者
f)將式XIV的化合物與NaOH和水合肼反應，
從而得到式I-6的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義，或者
g)將式I-6的化合物與HBr、乙酸和茴香醚反應，
從而得到式I-7的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義，或者
h)將式XVII的化合物與NaOH和水合肼反應，
從而得到式I-8的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定義且Q是O或CH2，並且如果需要，將所得化合物轉化成可藥用的酸加成鹽。
40.式I的化合物及其藥學活性的鹽、式I化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式在痕量胺相關受體結合試驗中作為放射性配體的用途，
其中
R1 是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基；
R2 是氫、羥基或低級烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；
W 是CH2或鍵
m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同；
虛線彼此獨立地是鍵或不存在。
41.一種用於治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神經病學疾病、帕金森病、神經變性病症、阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的包含一種或多種權利要求1所述化合物的藥物。
42.權利要求40所述的藥物，其包含一種或多種權利要求1所述的化合物並且用於治療抑鬱、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)。
43.如本文前面所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式I的化合物以及其藥學活性的鹽、式I化合物的外消旋混合物、對映異構體、光學異構體和互變異構形式用於製備治療抑鬱、焦慮症、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂症、神經病學疾病如帕金森病、神經變性病症如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病症、體溫自我平衡病症和障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管病症的藥物的用途，其中R1是氫、氚、羥基、低級烷基、低級烷氧基、滷素、硝基、氨基或被滷素取代的低級烷基；R2是氫、羥基或低級烷基；X是N且Y是CH或CH2或CH-低級烷基或X是CH且Y是N；Q是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；W是CH2或鍵；m、n彼此獨立地是1、2或3；當m是2或3時，R2可以相同或不同；當n是2或3時，R1可以相同或不同；虛線可彼此獨立地是鍵或不存在。
文檔編號A61P25/18GK101374517SQ200780003691
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月17日 優先權日2006年1月27日
發明者G·蓋雷, K·格勒布克斯賓登, R·諾克羅斯, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司