左旋氧氟沙星的製備方法
2023-10-09 05:05:39 1
專利名稱：左旋氧氟沙星的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物的生產工藝，具體地說是一種左旋氧氟沙星的製備方法。
背景技術：
左旋氧氟沙星(levofloxacin)是一種抗生素，它以其高效、廣譜、低毒 的抗菌特性，在臨床抗染治療方面取得了巨大的成功。
左旋氧氟沙星的合成研究及工藝在過去的二十年中一直在不斷的改進和提 高，目前的主要生產方法如下幾種
1、 拆分法包括層析拆分如專利EP206283， 1986和酶拆分如文獻Biol. Chem. : 1987,51,1265，因為最後是採用的拆分方法，所以反應過程中存在收率 低，原子利用率低，光學純化難度比較大等缺點。
2、 由四氟苯甲酸為起始原料製備左旋氧氟沙星如專利US4777253， 1988和專 利US5539110，1996等，以2， 3， 4, 5-四氟苯甲酸為原料，經醯氯化後與丙二酸二 乙酯縮合、部分水解脫羧、與原甲酸三乙酯縮合、L-氨基丙醇置換、環合、水 解後與N-甲基哌嗪縮合精製得到，總計8步反應，總收率21-39.2%，該路線的缺 陷是步驟長，收率較低，尤其是反應中的原子經濟性差，原料的利用率低，三廢 比較多。
3、 以三氟硝基苯或者其衍生物為原料製得如EP0368410， 1990、 EP0206283， 1989、 US6872823， 2005等，先合成關鍵中間體S-7， 8-二氟-3-甲基-3， 4-二氫 -2H-1,4-苯並噁嗪，再與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯縮合、環合、水解、上甲基 哌嗪精製而得左旋氧氟沙星.主要缺陷是中間體S-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫 -2H-1,4-苯並噁嗪的合成存在步驟長、收率低、光學純化難度大等缺點，難以 適合大量製備
發明內容
本發明目的是提供一種生產周期短、汙染小、原料利用率高，收率及純度高， 操作簡便的製備左旋氧氟沙星的方法。
為了達到上述要求其技術方案是它是以四氟苯甲醯氯為原料經合成法制 成S-9, 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基_7-氧-7H-吡啶並[1， 2， 3-de]-[l， 4]-苯並噁 嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和鹼4在有機溶劑中反應得到左旋氧氟沙星，其特 徵在於S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1， 2， 3-de]-[1, 4]-苯 並噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
a) 在室溫攪拌下，將鹼l，四氟苯甲醯氯加入到化合物II的溶液中，升》顯 到50-90°C，攪拌2-5小時，得到化合物III的溶液；在攪拌下將酸1加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下攪拌10-60分鐘得到化合物IV的溶液；將適量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分層，萃取，乾燥後得到化合物IV的有機層； 在室溫下往化合物IV的有機層中加入鹼2，加熱回流，5-10小時後，降溫、過 濾，濾餅用水和乙醇漂洗、烘乾後得到白色固體的化合物V;
b) 將水和化合物V加入到反應器中，室溫下攪拌，將鹼3加入化合物V 的溶液中，加熱至50-IO(TC，攪拌3-10小時，待原料反應完後，再往溶液中加 入酸2，調ra到2-5，過濾後烘乾，得到白色固體化合物VI;
本發明的化合物左旋氧氟沙星的製備方程式為:formula see original document page 6
所述化合物II的溶液的製備方法是以L-氨基丙醇的羰基類衍生物與丙炔酸
酯為原料合成製得的，其方法為反應器中加入L-氨基丙醇的羰基類衍生物和
有機溶劑，將體系冷卻到0-20°C,緩慢加入丙炔酸酯，加完後0。C攪拌2小時
反應完畢，即得化合物n的溶液。化合物II的製備方程式為:formula see original document page 7上述所指的化合物I為左旋氧氟沙星；化合物II為S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III為S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯 基)-3-(2-R廣2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV為S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲醯基)-3-(l-羥甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V為S-9, 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[l，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI為 S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1， 2， 3-de]-[l, 4]-苯並噁嗪 _6-羧酸。
按照本發明提供的左旋氧氟沙星的製備方法，具有以下有益效果
1、 不使用常規的四氟苯甲醯氯與N，N-二甲氨基丙烯酸酯反應，然後再與氨 基丙醇交換，閉環，本發明直接用四氟苯甲醯氯和3-(2-Rr"2-R2-4-甲基唑烷基) 丙烯酸酯反應，在後處理的同時直接水解，然後閉環，減少了反應步驟，縮短 了反應時間，提高了反應收率。
2、 本發明得到的化合物IV在閉環反應中，收率明顯高於其它專利以及文獻 的收率(50-70%)，本發明從四氟苯甲醯氯出發，經水解、閉環，收率達85-90%。
3、 本發明得到的化合物V和化合物VI粗品為白色粉末，純度高；而通過用 其他方法得到的化合物V和化合物VI為黃色粉末，必須再經過精製成白色粉末。
4、 本發明中除最終產品重結晶使用其它有機溶劑外，反應過程中都使用同 一種有機溶劑，如乙腈、氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、二氧六環、二氯甲垸、 1， 2-二氯乙烷、1， 4-二氯丁烷、二甲基亞碸(DMS0) 、N，N-二甲基甲醯胺(DMF))， 有利於溶劑的集中處理和回收，且有很好的回收率，極大地降低了生產成本。
5、 本發明中由化合物VI到化合物I的製備中，加入了有機或無機鹼，減少 了甲基哌嗪的投料量，也降低了反應成本。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的描述。
它是以四氟苯甲醯氯為原料經合成法製成S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2,3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和鹼4 在有機溶劑中反應得到左旋氧氟沙星，其特徵在於S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1， 2, 3-de]-[l， 4]-苯並噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
a) 在室溫攪拌下，將鹼l，四氟苯甲醯氯加入到化合物II的溶液中，升溫 到50-9(TC，攪拌2-5小時，得到化合物III的溶液；在攪拌下將酸l加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下攪拌10-60分鐘得到化合物IV的溶液；將適量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分層，萃取，乾燥後得到化合物IV的有機層； 在室溫下往化合物IV的有機層中加入鹼2，加熱回流，5-10小時後，降溫、過 濾，濾餅用水和乙醇漂洗、烘乾後得到白色固體的化合物V;
b) 將水和化合物V加入到反應器中，室溫下攪拌，將鹼3加入化合物V 的溶液中，加熱至50-IO(TC，攪拌3-IO小時，待原料反應完後，再往溶液中加 入酸2，調PH到2-5，過濾後烘乾，得到白色固體化合物VI;
上述所指的化合物I為左旋氧氟沙星；化合物II為S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III為S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯 基)-3-(2-Ri-2-R2-4-甲基唑垸基)丙烯酸酯，化合物IV為S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲醯基)-3-(l-羥甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V為S-9， lO-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI為 S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1， 2， 3-de]-[l, 4]-苯並噁嗪 _6-羧酸。
左旋氧氟沙星的製備方程式為:
在反應過程中所使用的鹼1為三乙胺或碳酸鉀或氫氧化鉀或氟化鉀或碳酸氫鈉或碳酸鈉；鹼2為碳酸鉀或氫氧化鉀或氟化鉀或碳酸氫鈉或碳酸鈉；鹼3 為氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼4為碳酸鉀或碳酸鈉或三乙胺或氫氧化鉀或氫氧化 鈉；酸1為醋酸或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或取代芳香酸或甲磺 酸或苯甲磺酸或鹽酸或硫酸或磷酸；酸2為鹽酸或硫酸。
所述化合物II的溶液的製備方法是以L-氨基丙醇的羰基類衍生物與丙炔酸 酯為原料合成製得的，其方法為反應器中加入L-氨基丙醇的羰基類衍生物和 有機溶劑，將體系冷卻到0-2CTC，緩慢加入丙炔酸酯，加完後0'C攪拌2小時 反應完畢，即得化合物II的溶液。
化合物II的製備方程式
所述的L-氨基丙醇的羰基類衍生物為多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6烷基 的羰基化合物或C3-C6環烷基的羰基化合物或單取代或者多取代的芳香基的羰 基化合物。所述的丙炔酸酯為甲酯或C2-C4烷基酯或C3-C6環垸基酯或苯基酯 或甲苯基酯或單取代的苯基或多取代苯基酯或單取代或多取代的芳香基酯。
上述RfR2， K及R2均相同可以為H或Cft或C2-C4烷基或C3-C6環烷基或 苯基或甲苯基或單取代的苯基或多取代苯基或單取代或多取代的芳香基；也可 以R2^Rb 1^及&可以為H或C仏或C2-C4烷基或C3-C6環烷基或苯基或甲苯基
或單取代的苯基或多取代苯基或單取代或多取代的芳香基。
上述的有機溶劑為乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六環或二氯 甲烷或l， 2-二氯乙垸或1， 4-二氯丁烷或二甲基亞碸(DMSO)或N,N-二甲基甲 醯胺(DMF)。
實施例(以RfR^H為例)
a)化合物S-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的製備三口燒瓶中加入L-氨基 丙醇、多聚甲醛和溶劑，升溫回流分水，3小時後反應完全，將體系冷卻到0'C， 緩慢加入丙炔酸甲酯，加完後0'C攪拌2小時反應完畢。即得S-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的溶液。
b)左旋氧氟沙星的製備在室溫攪拌下，將鹼、四氟苯甲醯氯加入S-3-(4-甲基唑烷基丙烯酸甲酯的溶液中，升溫到50-90°C,攪拌2-5小時，得 S-2-(2， 3， 4, 5-四氟苯甲醯基)-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯溶液。在攪拌下， 將酸1加入S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯甲醯基)-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的溶液 中，在20-50。C下攪拌10-60分鐘。將適量的水加入反應液中，萃取分層，有機 層乾燥後，得化合物S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯甲醯基)-3-(1-羥甲基乙氨基)丙烯酸 甲酯溶液。室溫下，往S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-(l-羥甲基乙氨基)丙 烯酸甲酯的溶液中加入鹼2，加熱回流，5-10小時後，降溫、過濾，濾餅用水 和乙醇漂洗，得S-9， 10- 二氟-2, 3- 二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並 [1,2,3-de]-[l，4]-苯並噁嗪-6-羧酸甲酯的白色固體，收率85-90%， HPLC含量 〉98. 5% 。將水加入S-9， 10- 二氟-2， 3- 二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並 [1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸甲酯的反應器中，在室溫下攪拌，將鹼3 加入反應液中，加熱至50-100'C，攪拌3-10小時，待原料反應完後，往溶液中 加入酸2，調PH=2~5，過濾、烘乾得白色固體S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸，收率95-98%， HPLC含量 〉99%。 S-9， 10-二氟-2， 3-二氫-3_甲基-7-氧-7H-吡啶並[1， 2， 3-de]-[l， 4]-苯並 噁嗪-6-羧酸加入溶劑中，在室溫下攪拌，加入甲基哌嗪、鹼4,然後加熱到 70-100°C,攪拌至原料反應完後，熱過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，往殘留中加 入95%乙醇或異丙醇重結晶，過濾、烘乾得淺黃色固體，即為左旋氧氟沙星，收 率90%， HPLC含量〉999&，單一雜質<0. 2%。
權利要求
1、左旋氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲醯氯為原料經合成法製成S-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和鹼4在有機溶劑中反應得到左旋氧氟沙星，其特徵在於S-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸的合成方法如下a)在室溫攪拌下，將鹼1，四氟苯甲醯氯加入到化合物II的溶液中，升溫到50-90℃，攪拌2-5小時，得到化合物III的溶液；在攪拌下將酸1加入化合物III的溶液中，在20-50℃下攪拌10-60分鐘得到化合物IV的溶液；將適量的水加入到化合物IV的溶液中使其分層，萃取，乾燥後得到化合物IV的有機層；在室溫下往化合物IV的有機層中加入鹼2，加熱回流，5-10小時後，降溫、過濾，濾餅用水和乙醇漂洗、烘乾後得到白色固體的化合物V；b)將水和化合物V加入到反應器中，室溫下攪拌，將鹼3加入化合物V的溶液中，加熱至50-100℃，攪拌3-10小時，待原料反應完後，再往溶液中加入酸2，調PH到2-5，過濾後烘乾，得到白色固體化合物VI；左旋氧氟沙星的製備方程式為上述所指的化合物I為左氧氟沙星；化合物II為S-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III為S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV為S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-(1-羥甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V為S-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI為S-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸。
2、根據權利要求書1所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於所述 化合物II的溶液的製備方法是以L-氨基丙醇的羰基類衍生物與丙炔酸酯為原 料合成製得的，其方法為反應器中加入L-氨基丙醇的羰基類衍生物和有機溶劑，將體系冷卻到o-2(rc，緩慢加入丙炔酸酯，加完後ox:攪拌2小時反應完畢，即得化合物II的溶液。化合物II的製備方程式為
3、 根據權利要求書1或2所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於 反應過程中所述的有機溶劑為乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六環 或二氯甲垸或1， 2-二氯乙烷或1， 4-二氯丁垸或二甲基亞碸(DMS0)或N，N-二甲基甲醯胺(DMF)。
4、 根據權利要求書2所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於所述 的L-氨基丙醇的羰基類衍生物為多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6烷基的羰基化 合物或C3-C6環烷基的羰基化合物或單取代或者多取代的芳香基的羰基化合物。
5、 根據權利要求書1所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於反應 過程中所使用的鹼1為三乙胺或碳酸鉀或氫氧化鉀或氟化鉀或碳酸氫鈉或碳酸 鈉；鹼2為碳酸鉀或氫氧化鉀或氟化鉀或碳酸氫鈉或碳酸鈉；鹼3為氫氧化鈉 或氫氧化鉀；鹼4為碳酸鉀或碳酸鈉或三乙胺或氫氧化鉀或氫氧化鈉；酸1為 醋酸或甲酸或C3-C6垸基酸或苯甲酸或苯乙酸或取代芳香酸或甲磺酸或苯甲磺 酸或鹽酸或硫酸或磷酸；酸2為鹽酸或硫酸。
6、 根據權利要求書1或2所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於 R產R2，仏及&均可以為相同的H或C仏或C2-C4烷基或C3-C6環烷基或苯基或甲 苯基或單取代的苯基或多取代苯基或單取代或多取代的芳香基。
7、 根據權利要求書1或2所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於 R2^K， K及R2可以為H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6環垸基或苯基或甲苯基或 單取代的苯基或多取代苯基或單取代或多取代的芳香基。
8、 根據權利要求書2所述的左旋氧氟沙星的製備方法，所述的丙炔酸酯 為甲酯或C2-C4垸基酯或C3-C6環垸基酯或苯基酯或甲苯基酯或單取代的苯基 或多取代苯基酯或單取代或多取代的芳香基酯。
全文摘要
本方法公開了一種左旋氧氟沙星的製備方法，旨在提供一種生產周期短、汙染小、原料利用率高，收率及純度高，操作簡便的製備左旋氧氟沙星的方法。它是以四氟苯甲醯氯為原料經合成法製成S-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-de]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸，再和鹼在有機溶劑中反應得到左旋氧氟沙星。本發明的優點是用四氟苯甲醯氯和S-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯反應，在後處理的同時直接水解，然後閉環，減少了反應步驟，縮短了反應時間，提高了反應收率達到85-90％。在製備中，加入了有機或無機鹼，減少了甲基哌嗪的投料量，降低了反應成本且有好的回收率。
文檔編號C07D498/06GK101659669SQ200910102239
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月4日 優先權日2009年9月4日
發明者華長華, 文春林, 喆 王 申請人:浙江嘉善誠達藥化有限公司