1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪及製備和應用的製作方法

2023-10-10 05:33:54

1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪及製備和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪及製備和應用，所述1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪的結構如式(Ⅰ)所示。所述的1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪的製備方法包括：將式(Ⅱ)所示的3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪加入有機溶劑A中，再加入鹼性催化劑，0～12℃條件下滴加異丁酸酐或異丁醯氯，滴完後室溫反應，反應完畢後反應液經分離純化得到式(Ⅰ)所示的1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪，所述的鹼性催化劑為下列之一：三乙胺、N,N-二甲基苯胺、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。本發明還提供了所述的1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪在製備預防或治療人乳腺癌或人肺癌藥物中的應用。
【專利說明】1_異丁醯基_3-苯基Η , 4-二氫-1, 2, 4, 四嗪及製備和 應用 (一）

【技術領域】
[0001] 本發明涉及1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪及其製備方法，以及 所述化合物在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。 (二）

【背景技術】
[0002] 四嗪類化合物具有許多較好的物理性質、光譜性質以及較高的反應活性，尤其一 些特殊結構的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農藥及殺蟲 齊U。例如農藥目前已有兩個品種（四蟎嗪和氟蟎嗪）上市，醫藥已有一個品種（抗腫瘤藥 替莫唑胺）上市。
[0003] 1978年，文獻報導3, 6-二苯炔基-六氫-1，2, 4, 5-四嗪具有抗腫瘤活性（參 閱 Eremeev, A. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl. Soedin，1978, 753)，這是1,2, 4, 5-四嗪類化合物首次被報導可能有潛在的抗腫瘤活性。 之後，陸續報導了一些1，2, 4, 5-四嗪類化合物具有抗腫瘤活性，例如具有抗腫瘤活性 的 3, 6-雙（2,-羥基-5' -氯苯基）-1，2, 4, 5-四嗪（參閱1^〇,6.-1.;!111，.-父.81〇〇找· Med. Chem. Lett. 2006, 16 (14)，3702)、N1，N4-二（間甲基苯基）-3, 6-二甲基-1，2, 4, 5-四 嗪-1，4-二甲醯胺（參閱 Rao, G. -W. ;Guo, Υ· -M. ;Hu, W. -X. ChemMedChem, 2012, 7 (6)，973) 等。當然大多數1，2, 4, 5-四嗪類化合物並不具有抗腫瘤活性。 (三）


【發明內容】

[0004] 本發明的第一個目的在於提供一種具有抗人乳腺癌和人肺癌活性的新型四嗪化 合物--1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪。
[0005] 本發明的第二個目的是提供所述1-異丁醯基-3-苯基-1,4-二氫_1，2, 4, 5-四 嗪的製備方法，該製備方法簡便，易於操作，原料易得，且生產成本較低，適於工業化應用。
[0006] 本發明的第三個目的是提供所述1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四 嗪在製備預防或治療人乳腺癌或人肺癌藥物中的應用。
[0007] 下面對本發明所採用的技術方案做具體說明。
[0008] 本發明提供了 一種新型四嗪化合物，即1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二 氫-1，2, 4, 5-四嗪，其具有下列結構式（I ):
[0009]

【權利要求】
1. 1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪，其具有下列結構式（I ):
2. -種如權利要求1所述的1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪的制 備方法，所述製備方法包括：將式（II )所不的3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪加入 有機溶劑A中，再加入鹼性催化劑，0?12°C條件下滴加異丁酸酐或異丁醯氯，滴完後室溫 反應，反應完畢後反應液經分離純化得到式（I )所示的1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二 氫-1，2, 4, 5-四嗪，所述的鹼性催化劑為下列之一：三乙胺、N，N-二甲基苯胺、氫氧化鈉、或 氫氧化鉀；
3. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於：所述有機溶劑A選自下列之一：二氯甲 烷、氯仿、或甲苯。
4. 如權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於：所述的3-苯基-1，4-二 氫-1，2, 4, 5-四嗪（II )與鹼性催化劑、異丁酸酐或異丁醯氯的投料摩爾比為1 : 0. 1? 3 : 1 ?4。
5. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述的分離純化採用如下步驟：反應液 用水洗，分出有機相，蒸除溶劑後，殘留物重結晶或柱層析得到式（I )所示的1-異丁醯 基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪。
6. 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於：重結晶溶劑為下列之一：乙醇、氯仿或 丙酮。
7. 如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於：所述的柱層析的操作步驟具體如下： 取蒸除溶劑後的殘留物於單口瓶中，加入有機溶劑B將其溶解，獲得溶解液，然後向溶解液 中加入殘留物質量的1?2倍量的柱層析矽膠，混勻後，蒸除溶劑，得乾燥的殘留物與矽膠 的混合物，將混合物裝柱上樣，然後以體積比為〇. 5?10 :1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液 為洗脫劑，直接進行洗脫，TLC跟蹤檢測，根據TLC檢測收集含式（I )所示的1-異丁醯 基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪的洗脫液，收集液濃縮乾燥，獲得式（I )所示的 1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪；所述有機溶劑B為下列之一：乙醇、二氯 甲烷或乙酸乙酯。
8. 如權利要求1所述的1-異丁醯基-3-苯基-1，4-二氫-1，2, 4, 5-四嗪在製備預防 或治療人乳腺癌或人肺癌的藥物中的應用。
9. 如權利要求8所述的應用，其特徵在於：所述藥物為預防或治療人乳腺癌的藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK104098523SQ201410198215
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年5月12日 優先權日:2014年5月12日
【發明者】饒國武, 倪嘉斌, 沈依婷, 鄒佳琪, 李曉敏 申請人:浙江工業大學