淫羊藿苷在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途的製作方法

2023-10-10 13:19:14 6

專利名稱：淫羊藿苷在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於中藥製藥領域，涉及淫羊藿苷的醫藥新用途，具體涉及淫羊藿苷在製備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途。
背景技術：
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎 症性疾患。2004年GINA (the Global Initiative For asthma,全球哮喘防治創議)提出全球約有3億人患有哮喘。據粗略統計，我國約有2000萬以上人罹患哮喘，且哮喘患病率有增加的趨勢，疾病造成的社會負擔不斷增加。現代醫院研究中，根據呼吸道細胞浸潤類型的不同，有學者認為哮喘可分為嗜酸細胞性哮喘(eosinophilic asthma,EA)和非嗜酸細胞性哮喘(non-eosinophilic asthma,ΝΕΑ)兩個亞型；嗜酸性粒細胞(EOS, eosinophil)是嗜酸細胞性哮喘(eosinophilicasthma, EA)發病機制中的主要效應細胞，主要由骨髓多能幹細胞分化而來，由內皮細胞上的粘附分子和嗜酸性粒細胞上相對應的配體介導，從血循環通過內皮細胞之間的通道進入組織中，隨後，激活的嗜酸性粒細胞可脫顆粒，釋放有活性的顆粒蛋白，如MBP(鹼基蛋白)、ECP (嗜酸性粒細胞陽離子蛋白)、EPX/EDN(嗜酸性粒細胞蛋白X) / (嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素)等，引起一系列的組織損傷，如上皮細胞的缺損、血漿外滲、氣道高反應性及組織炎症的啟動和維持；另外，嗜酸性粒細胞可遷移到支氣管旁淋巴結，刺激T淋巴細胞增殖，並能將抗原呈遞給TH2細胞，從而增強TH2型免疫反應。有研究報導，所述的嗜酸性粒細胞(EOS)在氣道浸潤的數量與哮喘發作及病情嚴重程度密切相關，與氣道慢性結構改變和氣道高反應性密切相關。臨床治療中，減少嗜酸性粒細胞的浸潤常為針對嗜酸性粒細胞的哮喘特異性治療的主要措施之一。研究顯示，在嗜酸性粒細胞從血循環遷移到炎症部位聚集的過程中，趨化因子和趨化因子受體參與其中；所述趨化因子是一類低分子量(8 000 10 000)的細胞因子，具有調節白細胞運動的作用，與嗜酸性粒細胞趨化功能有關的主要趨化因子包括RANTES (CCL5)、eotaxin, MCP-3等；其中，RANTES是第一個被確定的趨化嗜酸粒細胞(Eos)的趨化因子，主要來源於淋巴細胞、上皮細胞、嗜酸粒細胞；eotaxin也是重要的嗜酸粒細胞趨化因子，且是迄今發現的唯一的特異性與CCR3結合的趨化因子，主要來源於氣道上皮細胞、巨噬細胞及嗜酸粒細胞，近年eotaxin已成為研究哮喘發病機制的熱點。MCP-3主要來源於氣道上皮細胞，在OVA誘導的嗜酸性粒細胞增多的氣道炎症中有重要作用。所述的趨化因子主要通過與嗜酸性粒細胞上的受體CCR3結合而與嗜酸性粒細胞發生相互作用，趨化因子受體CCR3主要在E0S、淋巴細胞和肥大細胞上表達，其中在EOS上表達量最大，是EOS成熟和活化的標誌。近年來有研究闡明，在小鼠過敏性哮喘模型中趨化因子受體CCR3對氣道高反應和肺組織嗜酸性粒細胞的浸潤起重要作用，CCR3基因敲除小鼠不能誘發氣道高反應，同時，浸潤到肺組織中的EOS和上皮內的肥大細胞均不表達CCR3，顯示CCR3參與嗜酸性粒細胞募集到炎症部位的過程。此外，趨化因子RANTES和eotaxin也可與趨化因子受體CCR5結合；CCR5主要表達於巨噬細胞、T細胞等某些免疫細胞上，有研究發現，在慢性真菌性哮喘中，CCR5和RANTES與哮喘小鼠的氣道高反應性、嗜酸性粒細胞增多及氣道重塑密切相關；另有研究者認為，CCR5 Δ 32等位基因突變與哮喘的發病有一定的相關性，CCR5在哮喘發病中的作用也引起學者的關注。糖皮質激素是目 前臨床治療哮喘的一線藥物，是迄今為止最有效的抑制氣道炎症的藥物，其可促進嗜酸性粒細胞的凋亡，此過程依賴於同其胞漿受體的相互作用，呈時間和劑量依賴性。淫羊藿(小檗科植物淫羊藿Epimed-ium brevicomum Maxim、箭葉淫羊藿Epimedium sagittatum Maxim、柔毛淫羊藿 Epimedium pubescens Maxim、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T S Ying 或車月鮮淫羊藿 Epimedium koreanum Nakai 的乾燥地上部分)具有補腎陽、強筋骨、祛風溼的功效；淫羊藿苷是補腎中藥淫羊藿的主要成分之一，分子式為C33H44O15,前期研究發現它是一種安全有效的天然抗炎藥物，對前炎症細胞因子(TNF- a、IL-6)、炎症介質(NO)和黏附分子(⑶I Ib)等具有幹預作用，且能通過PI3K/Akt和NF- K B信號通路減弱LPS誘導的急性炎症反應，但淫羊藿苷是否具有抑制嗜酸性粒細胞浸潤的作用，尤其能否治療嗜酸細胞性哮喘尚未見報導。

發明內容
本發明的目的在於提供淫羊藿苷的醫藥新用途，具體涉及淫羊藿苷在製備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途。本發明在前期研究的基礎上，通過大量的動物實驗表明，淫羊藿苷能降低哮喘小鼠血清中相關趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關趨化因子受體的表達，減少嗜酸性粒細胞的浸潤；結果證實，淫羊藿苷具有抑制氣道中嗜酸性粒細胞浸潤的的作用，進而通過抑制嗜酸性粒細胞浸潤治療嗜酸細胞性哮喘。具體而言，本發明根據激發的次數和時間的長短，以卵蛋白(OVA)致敏和激發建立急性和慢性哮喘小鼠模型，採用淫羊藿苷幹預，並以地塞米松為對照，從肺泡灌洗液中(BALF)EOS計數、血清中趨化因子水平及肺組織中趨化因子受體的表達等多方面，檢測淫羊藿苷治療嗜酸細胞性哮喘的療效；實驗結果表明，淫羊藿苷能減少BALF中EOS的數量，降低哮喘小鼠血清中相關趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關趨化因子受體的表達，明顯的抑制氣道中嗜酸性粒細胞的浸潤，結果證實，本發明的淫羊藿苷通過抑制嗜酸性粒細胞浸潤治療嗜酸細胞性哮喘。本發明中，所述的淫羊藿苷為淺黃色粉末，分子式為C33H44O15,分子量為676. 67,其
化學結構式如下
權利要求
1.淫羊藿苷在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途，所述的淫羊藿苷分子式為C33H44O15，分子量為676. 67，其化學結構式如下
2.按權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述的淫羊藿苷通過抑制嗜酸性粒細胞浸潤治療嗜酸細胞性哮喘。
3.按權利要求2所述的用途，其特徵在於，所述的抑制嗜酸性粒細胞浸潤是指淫羊藿苷減少氣道中嗜酸性粒細胞浸潤的數量，降低哮喘小鼠血清中相關趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關趨化因子受體的表達。
4.按權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述的藥物為含淫羊藿苷的口服腸溶膠囊和靜脈注射劑。
5.一種治療嗜酸細胞性哮喘的藥物組合物，其特徵在於，由作為活性成分的淫羊藿苷以及藥物學上可接受的載體組成。
全文摘要
本發明屬於中藥製藥領域，涉及淫羊藿苷在製備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在製備治療嗜酸細胞性哮喘藥物中的用途。本發明根據激發的次數和時間的長短，以卵蛋白致敏和激發建立急性和慢性哮喘小鼠模型，採用淫羊藿苷幹預，並以地塞米松為對照，實驗結果表明，所述的淫羊藿苷能減少肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的數量，降低哮喘小鼠血清中相關趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關趨化因子受體的表達，明顯的抑制氣道中嗜酸性粒細胞的浸潤，結果證實，所述的淫羊藿苷可作為活性成分製備治療嗜酸細胞性哮喘的藥物。
文檔編號A61K31/7048GK102885839SQ20111020575
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月21日 優先權日2011年7月21日
發明者董競成, 蔡萃, 杜文靜, 吳金峰, 劉寶君, 曹玉雪 申請人:復旦大學附屬華山醫院