複方魚腥草素鈉的製作方法
2023-10-10 04:42:54 3
專利名稱：複方魚腥草素鈉的製作方法
由病毒感染而引起的多種疾病嚴重地危害人類健康和生命，據不完全統計，約60％流行傳染病是由病毒感染引起的，其中發病率高、危害大的主要為病毒性肝炎、愛滋病及由皰疹病毒引起的各種疾病。目前臨床上用於治療病毒感染的藥物主要有膦甲酸鈉、阿昔洛韋、更昔絡韋等。臨床研究結果顯示，與膦甲酸鈉、阿昔洛韋相比，更昔洛韋具有療效高、耐藥性好、抗病毒譜寬等優點。
更昔洛韋(Ganciclovir，更昔洛韋鈉Ganciclovir Sodium，9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤單鈉鹽，分子式C9H12N5NaO4，分子量277.22)，是由美國Syntex公司研製開發的環核苷類抗病毒藥，體內和體外試驗證明更昔洛韋具有抗皰疹病毒、巨細胞病毒及嗜肝病毒的活性(Faulds D and Heal RC，Drugs，39597)。於1988年首次在英國上市，1989年7月在美國上市，其後在世界大多數國家獲得批准上市應用於臨床。更昔洛韋、更昔洛韋鈉現有口服製劑、注射製劑、眼科製劑等。
更昔洛韋在治療巨細胞病毒感染疾病上有明顯優勢，但單獨使用其抗病毒活性並沒有充分發揮出來，在臨床實踐中，常以更昔洛韋配合其他藥物使用以充分發揮其優勢，比如更昔洛韋聯合苦參鹼用於嬰兒巨細胞病毒性肝炎(盛凱，等，新鄉醫學院學報，2002，19224)，更昔洛韋聯合利巴韋林治療兒童病毒性腦炎(張心，中國基層醫藥，2002，9887)，更昔洛韋聯合大劑量丙種球蛋白治療巨細胞病毒感染(吳祥元，等，中華醫院感染學雜誌，2002，12389)。
魚腥草素(葵醯乙醛)是天然魚腥草的有效成分，目前人工合成的魚腥草素鈉(houttuyninum，十二醯乙醛亞硫酸氫鈉)是魚腥草素亞硫酸氫鈉加成物，具有抗菌、利尿、鎮咳、調節免疫等作用(李爽，等，瀋陽藥科大學學報，1997，14144；邵蘭，等，中國藥理學通報，2001，1751；瀋陽藥科大學學報，2000，17133；王大勇，等，瀋陽藥科大學學報，2003，20210)。魚腥草素鈉現有口服和注射製劑。
我們的研究發現更昔洛韋配合魚腥草素鈉使用能夠有效增強更昔洛韋的抗病毒能力，為此我們開發了更昔洛韋魚腥草素鈉複方製劑。
●發明內容本發明的內容是提出一種複方製劑，這種複方製劑是由更昔洛韋和魚腥草素組成，製劑形式可以是口服製劑、注射製劑、外用製劑。
因此，本發明涉及含有活性成分更昔洛韋，任選地以其一種可藥用鹽形式的，如更昔洛韋鈉，或其前藥纈更昔洛韋(valganciclovir)，和魚腥草素，任選地以其一種可藥用鹽形式的，如魚腥草素鈉作為活性成分，與一種或多種可藥用鹽聯合的藥物組合物。
以及，用已知的方法通過更昔洛韋與相應的酸、鹼進行反應得到更昔洛韋的可藥用鹽。和，用已知的方法通過魚腥草素與相應的酸、鹼進行反應得到魚腥草素的可藥用鹽。
該組合物更特別地適於各種病毒性感染引發的疾病，還可以用於炎症治療、增強免疫功能等。
本發明組合物含有治療有效劑量的各種活性成分。因此，更昔洛韋和魚腥草素的各個用量比值相應地變化。優選地，更昔洛韋其可藥用鹽與魚腥草素可藥用鹽的重量比值範圍為1∶20-20∶1，優選1∶5-5∶1。
本發明組合物優選口服給藥、注射給藥、眼科給藥、陰道給藥、皮膚給藥以及直腸給藥。
當口服給藥時，本發明組合物的製劑形式可以是明膠膠囊、植物膠囊、顆粒劑、分散片、泡騰片、包衣片、藥囊、糖衣片、錠劑、栓劑、粉劑、口服液、飲用小瓶或溶液、微粒或上述各種劑型的緩釋劑型、分散劑型。
當注射給藥時，本發明組合物是用於慢速靜脈輸注或肌肉注射的包裝在管形瓶、玻璃瓶或瓶中的注射溶液、乾粉、或凍乾粉和懸浮液形式。
將活性物質與各種類型賦形劑或載體如填充劑、崩解(或破碎)劑、粘合劑、染料、矯味劑等等進行混合，然後將混合物成形，由此製備成口服給藥劑型。
染料可以是藥用的任何染料。矯味劑包括各種屏味劑、脂性物質(包括卵磷脂、表面活性劑)、親水性藥物包埋劑材料(如聚丙烯酸樹脂類藥用塗膜劑、改性澱粉類碳水化合物、環糊精類葡萄糖低聚物等等)以及離子交換樹脂、蛋白質、沸石、鞣酸、檸檬酸、酒石酸各種有機酸和其它藥用輔料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味劑和肉柱粉。
粘合劑的實例是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、澱粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、矽酸鋁侯和瓜爾膠。
崩解劑的實例是藻酸、羧甲基纖維素、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預膠凝的澱粉、藻酸鈉或羥乙酸澱粉鈉。
填充劑是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
使用慣常的方法，在一種或多種潤滑劑存在的情況下，將顆粒壓制可以獲得片劑。適宜的潤滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐醯硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
然後可以使用聚合物的溶液或懸浮液如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素，將這些片劑進行包衣。
如使用溼法制粒過程，用活性成分與一種或多種賦型劑如粘合劑、粉碎劑(或崩解劑)和填充劑的混合物為起始物料，製備壓片所用的顆粒。
為了得到硬膠囊，任選地在潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的膠囊中，膠囊可以是明膠膠囊、植物膠囊。
將活性成分溶解在適宜溶劑(如聚乙二醇)中，接著裝入軟膠囊而製得軟明膠膠囊。
用常規方法，將活性成分與緩衝液、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到注射製劑。根據已知的技術，隨後將這些混合成分的滅菌，然後包裝成靜脈注射、肌肉注射的形式。
用常規方法，將活性成分與緩衝液、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到眼科製劑。根據已知的技術，隨後將這些混合成分的滅菌，然後包裝。
用常規方法，將活性成分與緩衝液、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到陰道給藥製劑。根據已知的技術，隨後將這些混合成分的滅菌，然後包裝。
用常規方法，將活性成分與緩衝液、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到直腸製劑。根據已知的技術，隨後將這些混合成分的滅菌，然後包裝。
用常規方法，將活性成分與緩衝液、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到外用製劑。根據已知的技術，隨後將這些混合成分的滅菌，然後包裝外用製劑，外用製劑的形式包括軟膏、外用凝膠、噴霧劑、貼劑、貼膏、栓劑、藥用紗布、洗手液、洗手乳膏、噴劑、面膜、消毒水等劑型緩衝液可以使用基於有機磷酸鹽的緩衝液。懸浮劑的實例，包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。增溶劑的實例，包括用聚氧乙烯、吐溫80、姻醯胺或Macrogol固化的蓖麻油。穩定劑可以是亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉等。防腐劑可以是對一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚。
為了製備口服溶液或懸浮液，將活性成分與分散劑、潤溼劑、懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、矯味劑或染料一起溶解到適宜載體中。
為了製備微膠囊，活性成分與適宜稀釋劑、適宜穩定劑、促進活性成分緩釋的物質或形成中芯的任何其它類型添加劑聯合，然後用適宜聚合物(例如樹脂)將芯包衣。然後，將得到的微膠囊任選地制威適宜劑量單位。
本發明的目的還有，任選地以其一種可藥用鹽形式的更昔絡韋，和魚腥草素可藥用鹽聯合，在製備治療病毒性感染疾病的藥物中的應用。
根據本發明，術語「藥物聯合」或者指上面定義的藥物組合物，其中兩種活性成分是同一個組合物中的基本組分，或者指含有兩個獨立組合物成分的藥盒，第一個組合物中含有更昔絡韋、或其前體或代謝產物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個組合物中含有魚腥草素、或其前體或代謝產物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分。當藥物聯合呈藥盒形式時，構成藥盒的兩種組合物的給藥儘管是單獨進行的，但是為了聯合治療，是同時進行的。
根據本發明的一個優選實施方案，更昔絡韋或其鹽的用量和魚腥草素的重量比例是1∶20-20∶1，優選1∶5-5∶1。
當更昔絡韋和魚腥草素或其鹽混合後在同一單位劑量中時，單位劑量優選的含有10-10000mg的更昔絡韋。其中口服製劑的單位劑量猶選含有50-1000mg更昔絡韋，注射製劑的單位劑量優選的含有10-500mg更昔絡韋，眼科製劑和外用製劑的單位劑量優選的含有100-10000mg更昔絡韋。製劑的給藥劑量自然地取決於給藥模式、治療適應症和患者的年齡及體質體重。
參照下面的實施例來描述本發明組合物的應用和請求保護的用途的優點。使用體外病毒培養方法證明更昔絡韋和魚腥草素複方比單獨的更昔絡韋、魚腥草素具有更強的抗病毒活性。採用體內小鼠動物模型證明更昔絡韋和魚腥草素具有協同作用。
實例一、更昔絡韋魚腥草素鈉複方體外抗B肝病毒活性採用HBV DNA轉染的Hep G22.2.15細胞株，正常細胞培養方法，按如下給藥方式分組空白對照組(標準細胞培養液中不含有任何藥物)、陽性對照組(標準細胞培養液中並含有20mg/ml更昔絡韋)，試驗組A(標準細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+10mg/ml魚腥草素鈉)，試驗組B(標準細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+20mg/ml魚腥草素鈉)，試驗組C(標準細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+40mg/ml魚腥草素鈉)。按如上給藥方式，細胞培養條件下連續給與10天，收集細胞上清液和細胞標本後分別做如下檢驗1、HBsAg定量分析，採用ELISA試劑盒檢測；2、HBV DNA定量檢查，應用分支鏈(bDNA)定量分析試劑盒檢測。
試驗結果如下1、對細胞培養液中HBsAg的抑制作用1、沒有任何藥物的空白對照組中，細胞上清液中HbsAg隨著培養時間的延長持續穩定的增長，到8天為2.68μg/ml。2、陽性對照組(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋)中細胞上清液中HbsAg從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，到第8天後相對穩定在一個水平，其第8天時細胞上清液中HbsAg為1.43μg/ml。3、試驗組A(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+10mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HbsAg從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，到第8天後相對穩定在一個水平，其第8天時細胞上清液中HbsAg為1.28μg/ml。4、試驗組B(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+20mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HbsAg從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，其第8天時細胞上清液中HbsAg為1.12μg/ml。5、試驗組C(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+40mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HbsAg從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，其第8天時細胞上清液中HbsAg為1.07μg/ml。
2、對細胞外HBV DNA的抑制作用1、沒有任何藥物的空白對照組中，細胞上清液中HBV DNA隨著培養時間的延長呈持續穩定的增長，到8天為782.5μg/ml。2、陽性對照組(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋)中細胞上清液中HBV DNA從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，到第8天後相對穩定在一個水平，其第8天時細胞上清液中HBV DNA為436.2μg/ml。3、試驗組A(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+10mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HBV DNA從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，到第8天後相對穩定在一個水平，其第8天時細胞上清液中HBV DNA為396.4μg/ml。4、試驗組B(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+20mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HBV DNA從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，其第8天時細胞上清液中HBV DNA為377.8μg/ml。5、試驗組C(細胞培養液中含有20mg/ml更昔絡韋+40mg/ml魚腥草素鈉)中細胞上清液中HBVDNA從給藥後的第二天開始，隨著培養時間的延長持續穩定的減少，其第8天時細胞上清液中HBV DNA為342.9μg/ml。
實例二、更昔絡韋魚腥草素鈉複方體內抗病毒活性採用BALB/c小鼠注射甲基強的松後接種病毒建立巨細胞病毒感染動物模型。按如下給藥方式分組空白對照組(未感染病毒也無任何藥物)，模型對照組(標準病毒感染模型組，不給以任何藥物)、試驗組A(標準病毒感染模型組，並給予60mg/kg/d更昔絡韋)，試驗組B(標準病毒感染模型組，並給予60mg/kg/d魚腥草素鈉)，試驗組C(標準病毒感染模型組，並給予60mg/kg/d更昔絡韋+30mg/kg/d魚腥草素鈉)。按如上給藥方式，每組10隻小鼠，在病毒感染2天後給藥，連續14天，每天記錄小鼠體重、觀察其體毛、食慾、活動變化並記錄。完成試驗的第14天將小鼠全部處死，眼眶取血，採用AU100自動生化分析儀測定ALT生化指標。
試驗結果如下1、模型對照組小鼠出現體重不增，毛稀鬆、生長遲緩、食慾差、活動少等表現。試驗組A、B、C各組小鼠一般情況良好，未發現上述異常情況。2、各組測定血液ALT結果如下表。結果表明更昔絡韋和魚腥草素鈉單獨使用能夠明顯降低病毒感染後引起的ALT升高，兩者合用後效果更加明顯。
表更昔洛韋和魚腥草素對小鼠的保護作用
權利要求
1.藥物組合物，含有作為活性成分的更昔絡韋，任選地以其一種可藥用鹽形式，和魚腥草素任選地以其一種可藥用鹽形式，與一種或多種可藥用的賦形劑。
2.根據權利要求1所述藥物組合物，用於預防和治療各種病毒性感染引發的疾病，以及用於炎症治療、增強免疫功能等。
3.根據權利要求1、2中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於更昔絡韋或其可以藥用的鹽，與魚腥草素或其可以藥用的鹽的重量比為1∶20-20∶1，優選1∶5-5∶1。
4.根據前述任一項權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於更昔絡韋和魚腥草素是各種形式的可藥用鹽。
5.根據前述任一項權利要求所述的組合物，適宜於口服給藥、注射給藥、眼用給藥、直腸給藥、陰道給藥和其他形式的外用給藥。
6.根據前述任一項權利要求所述的應用，其特徵在於藥物聯合是含有更昔絡韋和魚腥草素或其一種可藥用鹽形式的單位劑量形式，其單位劑量含有10-10000mg的更昔絡韋的藥物組合。
全文摘要
本發明的內容是提出一種複方製劑，這種複方製劑是由更昔洛韋和魚腥草素組成，製劑形式可以是口服製劑、注射製劑、外用製劑。這種複方製劑臨床上可以用於各種病毒性感染引發的疾病，還可以用於炎症治療、增強免疫功能等。該複方製劑的含有治療有效劑量的各種活性成分，其中更昔洛韋和魚腥草素的各個用量比值相應地變化。優選地，更昔洛韋其可藥用鹽與魚腥草素可藥用鹽的重量比值範圍為1∶20－20∶1，優選1∶5－5∶1。
文檔編號A61K31/519GK1704060SQ200410027308
公開日2005年12月7日 申請日期2004年5月25日 優先權日2004年5月25日
發明者孫明傑, 王霆 申請人:孫明傑, 廣州威爾曼新藥開發中心有限公司, 王霆