一種治療哮喘病的藥物的製作方法

2023-10-10 09:05:09 2

專利名稱：：一種治療哮喘病的藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥製劑，具體地說，是一種用於治療哮喘病的藥物。
背景技術：
：支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)是一種由多種細胞、細胞因子和炎性介質參與的，以氣道高反應(AHR)為特徵的變態反應性炎症疾病。由於哮喘的發病機制錯綜複雜，至今仍不完全清楚。目前西醫對哮喘發病機制的研究主要集中在氣道炎症學說、免疫與變態反應學說、氣道神經調節機制以及遺傳機制等方面。哮喘於各年齡均可發病，有明顯的家族史，具有反覆發作特點，病程較長，如果控制不及時可產生嚴重的併發症，甚至導致死亡，而且其發病率和病死率日益增高，已成為世界範圍內嚴重危害公眾健康的主要慢性疾病之一。治療上西醫常規使用的藥物主要有①糖皮質激素(其給藥途徑包括吸入、口服和靜脈給藥)②茶鹼類③P2受體激動劑④M受體阻滯劑⑤白三烯拮抗劑⑥抗組織胺藥等，臨床上用於控制哮喘的急性及嚴重發作效果頗佳。但是應用激素副作用大，長期大劑量應用可能抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，可能導致高血壓、類固醇性糖尿病、骨質疏鬆、消化性潰瘍等併發症，還可能產生藥物依賴或藥物抵抗，出現激素抵抗型哮喘和激素依賴型哮喘。而茶鹼的治療劑量和中毒劑量較接近，安全範圍較窄，一般情況下，濃度高於20pg/ml就會引起胃腸道、心血管系統和神經系統的副作用，應用也受到一定程度的限制。另現階段免疫療法和基因療法尚處於科研階段難以臨床大規模廣泛應用。中醫認為哮病臨床一般辨治分發作期和緩解期，其辨證總屬邪實正虛。發作期以邪實為主，緩解期以正虛為主。發作期又分冷哮與熱哮、虛哮等證型。緩解期分肺脾氣虛和肺腎兩虛兩型。又有醫家提出哮病分發作期和緩解期這種體系不能充分反映哮病的證治規律，並根據哮病的發生發展規律，把其分為早、中、後3個時期，同時以臟腑辨證為綱，把哮病歸納為鼻哮、肺哮、肝哮、脾哮腎哮五個證型，稱之為"三期五證"辨證體系等等。綜合各方文獻報導可以看出，中醫藥在治療支氣管哮喘方面的研究已經取得了一定進展。尤其是近年很多文獻已不僅僅局限於臨床療效的觀察，還進行了一些科學嚴謹、卓有成效的臨床與實驗研究，在探討病因機制方面也取得了一些突破性進展。多年來臨床實踐表明，中醫藥治療本病有較好的療效，其優勢表現在以下幾個方面①激素目前被認為是控制炎症的有效方法，但口服激素不良反應多，且易產生依賴性，而中藥複方治療哮喘是整體調節機體的動態平衡，且毒性較低,治療本病有潛在優勢；②中醫藥對哮喘緩解期的治療重視扶正固本，加強緩解期治療使哮喘發作次數明顯減少，間隔時間延長，提高了患者的生活質量；③中醫中藥治療哮喘的方法靈活，可在內服藥物的基礎上配合外治敷貼、針灸治療等方法,從而提高和鞏固治療效果。④適時合理地運用中醫藥，能夠增強西藥療效、減少西藥用量和減輕西藥引起的副作用。
發明內容本發明的目的在於提供一種有效治療哮喘病的藥物。本發明提供一種治療哮喘病的藥物，由炙麻黃、穿山龍、地龍、五味子、甘草組成，其中原料藥炙麻黃510g，穿山龍515g，地龍515g，五味子54g，甘草515g。本發明提供的治療哮喘病的藥物的製備方法，取五味子粉碎，用50~70%乙醇提取，提取1~3次，每次提取時間為13小時，濾過，藥渣留用，合併濾液，回收乙醇，濃縮，備用；另取炙麻黃、地龍、穿山龍、甘草以及五味子醇提後的藥渣，水提取13次，加水510倍，濾過，合併濾液，濾液濃縮，加入乙醇沉澱，濾過，上清液回收乙醇，與上述五味子液合併，繼續濃縮成清膏，加糖粉和糊精製粒即得。本發明提供的治療哮喘病的藥物的製備方法，所述的加入乙醇沉澱的含醇量達5080%。本發明提供的治療哮喘病的藥物的製備方法，所述的清膏相對密度為1.08~1.35。本發明提供的治療哮喘病的藥物具有溫肺散寒，化痰平喘，益肺補腎作用，為進一步明確其藥效，探討作用機理，我們對該藥進行了鎮咳、祛痰、平喘方面的實驗研究。一種治療哮喘病的藥物的藥效學試驗.1材料l.l藥品及試劑本發明藥物，褐色顆粒，6袋/盒，5g/袋；小青龍膠囊，瀋陽東陵藥業股份有限公司出品，批號050S01，規格每粒0.45g;咳泰，鄭州羚銳製藥有限公司出品，批號07032U，規格每粒15mg;羧甲司坦，廣州白雲山製藥股份有限公司出品，批號1060027，規格每片0,25g;氨茶鹼，赤峰蒙欣藥業有限公司出品，批號070502，規格每片0.1g;氨水，國藥集團化學試劑有限公司出品，批號T20070122，AR級；酚紅，國藥集團化學試劑有限公司出品，批號T20070129，指示劑；磷酸組胺，國藥集團化學試劑有限公司出品，批號20070322,生化試劑，含量^98%;氯化乙醯膽鹼，國藥集團化學試劑有限公司出品，批號20070524，含量^98%。1.2動物ICR小鼠，雌雄各半，體重(1822)g，由吉林大學基礎醫學院實驗動物中心提供,動物許可證號SCKY(吉)2003-0001;豚鼠，雌雄各半，體重(150200)g及(350500)g，由瀋陽醫學院實驗動物中心提供，動物許可證號SCXK(遼)2003-0016。1.3環境遼寧省中醫藥研究院動物實驗中心環境合格證SYXK(遼)2003-0010。溫度20°C-23°C溼度50-60%。實驗室溫度20。C-23°C溼度50-60°/。。1.4儀器YLS-8A多功能誘咳引喘儀，山東省醫學科學院設備站；DC-001型離體器官測定儀，南京分析儀器廠，721分光光度計，上海第三分析儀器廠。2方法與結果2.1鎮咳試驗,21取1822gICR小鼠60隻，按體重隨機分6組，每組10隻，雌雄各半，即本發明藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊對照組,咳泰對照組及空白對照組，分組後給藥，共給藥1次，空白對照組給等量的蒸餾水，給藥後50分鐘，將小鼠放入加有濃氨水的誘咳引喘儀內，霧化15秒鐘，觀察記錄小鼠的咳嗽潛伏期和2分鐘內咳嗽次數，統計處理比較給藥組與對照組的差異。結果見表l。表l本發明提供的治療哮喘病的藥物對小鼠鎮咳試驗的影響("7±s,n-10)i^iiiJi潛伏期咳嗽次數_/g.kg"_/s_tableseeoriginaldocumentpage7由表1可見，本發明提供的治療哮喘病的藥物能減少小鼠咳嗽次數並延長咳嗽潛伏期。本發明提供的治療哮喘病的藥物高、中和低劑量組與空白對照組相比有顯著差異，具有明顯鎮咳作用。2.2化痰試驗按文獻方法3[4取1822glCR小鼠60隻，按體重隨機分6組，每組10隻，雌雄各半，即本發明藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊對照組，羧甲司坦對照組及空白對照組，分組後立即給藥，連續7天，空白對照組給等量的蒸餾水。在末次給藥後0.5小時，腹腔注射5%酚紅溶液0.21111/10￡體重，注射酚紅後0.5小時，空氣栓塞處死動物，剝離氣管周圍組織，用手術線結紮甲狀軟骨下至氣管分支處的一段氣管防止損失氣管內分泌物，然後沿線的兩端剪下氣管後在剪掉手術線將氣管放入盛有3ml生理鹽水的試管中，再加0.1ml5。/。的碳酸氫鈉氫氧化鈉，用721型分光光度計，波長546nm測OD值，用酚紅做一標準曲線1],根據曲線計算酚紅含量，各組給藥組與對照組進行組間比較。結果見表2。酚紅標準曲線Y-0.0594X+0.0054R-0.9998Y:OD值X:酚紅含量(pg/ml)表2本發明提供的治療哮喘病的藥物對小鼠祛痰試驗的影響(IT±s，n-10)li^jl酚紅排泌量/嗎.ml'1_/gkg"_對照組一0.84±0.20高劑量組10.921.15±0.25*中劑量組5.461.08±0.31低劑量組2.731.04±0.50小青龍組1.0531.09±0.28羧甲司坦組_0.2925_1.25±0.49*_與對照組比較*P<0.05，"P<0.01由表2可見，本發明提供的治療哮喘病的藥物能增加小鼠酚紅分泌量。本發明提供的治療哮喘病的藥物高劑量與空白對照組相比差異有顯著意義，具有明顯祛痰作用。2.3整#~藥物引喘法取體重150200g幼年豚鼠，雌雄各半，按文獻方法[1][5]放入誘咳引喘儀內，恆速、恆量噴入2X氯化乙醯膽鹼(Ach)和0.1%磷酸組胺混合液153，觀察引起動物呼吸急促、抽搐及跌倒時間，並以跌倒時間小於120s的動物為哮喘合格動物。將預選合格的48隻豚鼠按潛伏期隨機分為6組，即本發明提供的治療哮喘病的藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊組，氨茶鹼片組和空白對照組，灌胃給藥，給藥後50min，依上述方法噴霧引喘，觀察並記錄引喘潛伏期。結果見表3。表3本發明提供的治療哮喘病的藥物對豚鼠平喘試驗的影響(x±s，n-8)組別劑量(dosag)/gkg"潛伏期(latentperiod)/s對照組—80.6±18.6高劑量組6.51155.4士91.0"中劑量組3.255164.6士87.1"低劑量組1.628144.8±94.5*小青龍組0.628146.9±93.5*氨茶鹼組0.0465232.4士136.9"與對照組比較*P<0.05,"P<0.01結果表明，本發明提供的治療哮喘病的藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊組和氨茶鹼片組均能顯著延長豚鼠引喘潛伏期，與空白對照組比較有顯著性差異，具有明顯的平喘作用。2.4離#^~豚鼠氣管蠊旋條法取體重350500g的豚鼠，雌雄各半，按文獻方法[1][61,用木錘猛擊豚鼠後腦致昏死，迅速剪開頸部皮膚，分離氣管，剪下整條氣管(從甲狀軟骨下至氣管下端分叉處)，立即放入盛有克氏營養液的培養皿中，剝離氣管周圍的結締組織，將氣管剪成2mm左右寬，8個氣管環長的螺旋條。在螺旋條兩端各用縫針穿一根線，其中一端系在L形通氣管的鉤上，輕輕放入盛有營養液的麥氏浴槽中，保持恆溫(37士rc),恆溫供氣(95%02和5%(:02)約20個氣泡/min，將L形通氣管的另一端固定在鐵支架上。調節前負荷為2g，標本平衡60min，在此期間換液35次，待標本穩定後依次加入本發明提供的治療哮喘病的藥物、小青龍膠囊和氨茶鹼片，並以生理鹽水為對照，加藥後接觸10min,記錄氣管條張力變化。按下式求出受試藥的解痙百分率。結果見表4("-"表示鬆弛)。再次平衡標本待穩定後先加入致痙劑組胺使浴槽內濃度達到1.67xl0'6g/ml,當氣管平滑肌收縮處於穩定狀態後，依次加入本發明提供的治療哮喘病的藥物、小青龍膠囊和氨茶鹼片，並以生理鹽水為對照，加藥後接觸10min，記錄氣管條張力變化。按下式求出受試藥的解痙百分率。結果見表5。解痙百分率(％)==(給藥前曲線高度-給藥後曲線高度)/給藥前曲線高度xlOc/0表4本發明提供的治療哮喘病的藥物對豚鼠離體氣管平滑肌的影響(丁is,n-lO)組別劑量/g.kg'1氣管長度/mm對照組--0.05±0.55高劑量組13.336.00±1.05**中劑量組6.674.25士0.75"低劑量組3.332.80±0.79**小青龍組6.673.10il.43"氨茶鹼組0.256.40±1.49"與對照組比較*P<0.05，"P<0.01結果表明，本發明提供的治療哮喘病的藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊組和氨茶鹼片組均能顯著舒張豚鼠離體氣管平滑肌，與空白對照組比較有顯著性差異(P<0.01)。表5本發明提供的治療哮喘病的藥物對加有組胺的豚鼠離體氣管平滑肌的影響(T±s，n=10)組別藥物濃度/g'L'1曲線高度給藥前給藥後解痙百分率對照組-11.45±2.7110.65±3.128.8±10.10高劑量組13.339.85±3.66-.25±2.2196.9±5.74"中劑量組6.679.85±3.663.25±2.8969.65±18.58"低劑量組3.339.85±3.666.00±3.7544.51±24.54"小青龍組6.6710.95±2.903.45±5.0665.67±34.94"氨茶鹼組0.2511.15±2.67-1±1.9199.28±2.26"與對照組比較*P<0.05,**P<0.01結果表明，本發明提供的治療哮喘病的藥物高、中、低劑量組，小青龍膠囊組和氨茶鹼片組均能明顯對抗組胺所致豚鼠離體氣管平滑肌收縮，與空白對照組比較有顯著性差異(P0.05)。2治療方法對照組口服小青龍顆粒(吉林羅邦藥業有限公司生產，13g/袋)每次一袋每日三次連服10天。治療組本發明藥物製成湯劑100ml日三次口服，連服10天。方藥組成炙麻黃9g、穿山龍15g、地龍15g、五味子9g、甘草10g兩組病例10日後復査肺功能，統計資料用平均數、標準差、和T檢驗分析。3治療結果3.l臨床療效判斷根據1997年全國哮喘會議修訂的支氣管哮喘療效判定標準評定。臨床控制喘息症狀及肺部哮鳴音消失，或不足輕度者；顯效喘息症狀及肺部哮鳴音明顯好轉(+++—+);好轉喘息症狀及肺部哮鳴音改善(+++—++或++—+);無效喘息症狀及肺部哮鳴音無好轉或加重。3.2兩組患者療效比較治療組80例，臨床控制12例，顯效48例，好轉16例，無效4例，總有效率95%;對照組80例，臨床控制4例，顯效32例，好轉24例，無效20例，總有效率75%見表1;兩組症狀體徵比較治療組患者的喘息症狀、肺部哮鳴音的消失較對照組差異有顯著性意義(P<0.05)，肺部溼羅音的消失較對照組差異有非常顯著性的意義(PO.Ol)，見表2。表l兩組綜合療效比較tableseeoriginaldocumentpage134結論本發明治療哮喘病的藥物通過規範化臨床觀察，並與上市多年，應用廣泛，療效確切的中成藥一"小青龍顆粒"進行對照研究後，發現在"臨床控制"病例數方面，治療組是對照組的3倍；總有效率對比，兩者存在非常顯著的差異；在症狀消除和體徵改善方面，經統計學處理發現也存在著顯著性差異；治療組的肺功能改善率亦明顯優於對照組。本發明的優點本發明提供的治療哮喘病的藥物屬於中藥製劑，經藥效實驗和臨床實驗證明，具有標本兼治、起效快、療效好、無毒副作用的特點，服用、攜帶方便。圖1一種治療哮喘病的藥物製備工藝路線圖具體實施例方式取原料藥炙麻黃9g,穿山龍9g,地龍9g，五味子6g，甘草9g。其中取五味子粉碎，用60%乙醇提取2次，每次1.5小時，濾過，藥渣留用，合併濾液，回收乙醇，濃縮，備用；另取炙麻黃、地龍、穿山龍、甘草以及五味子醇提後的藥渣，水提取2次，第一次加7倍水，第二次加6倍水，每次1小時，濾過，合併濾液，濾液濃縮至相對密度為1.08，加入含醇量達70%乙醇沉澱，濾過，上清液回收乙醇，與上述五味子醇液合併，繼續濃縮至相對密度1.35的清膏，加糖粉和糊精製粒即得，具體工藝路線見圖1。權利要求1、一種治療哮喘病的藥物，其特徵在於由炙麻黃、穿山龍、地龍、五味子、甘草組成，其中原料藥炙麻黃5～10g，穿山龍5～15g，地龍5～15g，五味子5～9g，甘草5～15g。2、一種如權利要求1所述的治療哮喘病的藥物的製備方法，其特徵在於取五味子粉碎，用5070%乙醇提取，提取13次，每次提取時間為13小時，濾過，藥渣留用，合併濾液，回收乙醇，濃縮，備用；另取炙麻黃、地龍、穿山龍、甘草以及五味子醇提後的藥渣，水提取1~3次，加水5~10倍，濾過；合併濾液，濾液濃縮，加入乙醇沉澱，上清液回收乙醇，與上述五味子液合併，繼續濃縮成清膏，加糖粉和糊精製粒。3、按照權利要求2所述的治療哮喘病的藥物的製備方法，其特徵在於所述的加入乙醇沉澱的含醇量達50~80%。4、按照權利要求2或3所述的治療哮喘病的藥物的製備方法，其特徵在於所述的清膏相對密度為1.08-1.35。全文摘要一種治療哮喘病的藥物，由炙麻黃、穿山龍、地龍、五味子、甘草組成，其中原料藥炙麻黃5～10g，穿山龍5～15g，地龍5～15g，五味子5～9g，甘草5～15g。本發明提供的治療哮喘病的藥物屬於中藥製劑，經藥效實驗和臨床實驗證明，具有標本兼治、起效快、療效好、無毒副作用的特點，服用、攜帶方便。文檔編號A61P11/06GK101549015SQ20081001080公開日2009年10月7日申請日期2008年3月31日優先權日2008年3月31日發明者喬世舉,於國強,於雪峰,君劉,包玉龍,周淑梅,莉孟,宏張,穎張,張雅鳳,朱希卓,李明飛,李玉英,巖焦,祺王,王月敏,雨甘,石紹順,趙秋陽,郭振武,進馬申請人:遼寧省中醫藥研究院