用作抗癌劑的嘧啶衍生物的製作方法

2023-10-30 06:42:52

/>或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自甲基、乙基、異丙基和環丙基；R2選自氫和滷代；R3選自氫、羥基和滷代，或者選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)環烷基氨基、氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲醯基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基團，其中R3a選自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的飽和單環4-、5-或6-元雜環，R3c選自氫和(C1-C6)烷基，或者R3是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的飽和單環5-或6-元雜環，R3內各基團或環可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、滷代、羥基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲矽烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲醯基、(C1-C6)烷基氨基甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲醯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷醯基、烷醯基氨基基團-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d選自氫和(C1-C6)烷基，R3e選自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者可任選包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環3-、4-、5-、6-或7-元環，其中任何取代基可任選被一個或多個(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代；Q1是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜芳環，其中Q1被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任選被一個或多個獨立選自(C1-C4)烷氧基、滷代、氨基、羥基和三氟甲基的取代基取代)、氧代、滷代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羥基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷醯基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自氫和(C1-C6)烷基，或者當R4和R5、或者R6和R7、或者R8和R9與它們連接的氮原子結合一起時，可各自獨立形成飽和雜環，n是0、1或2，其中任何飽和單環任選帶有1或2個氧代或硫代取代基；前提是式(I)化合物不是5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-嗎啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-嗎啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羥基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羥基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羥基乙氧基)-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羥基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-嗎啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；或S-6-嗎啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羥基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶。2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中!^選自曱基、乙基、異丙基和環丙基；R"選自氫和囟代；R-"選自氬、羥基和滷代，或者選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)烷基羰基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基、(C3-C8)環烷基氨基、氨基曱醯基、(Cl-C6)烷基氨基曱醯基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基曱醯基、-C(0)R3b、-NHR3b、-8113;1或"^1130(:(0)1138基團，其中R3a選自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R兆是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的飽和單環4-、5-或6-元雜環，R"選自氬和(C1-C6)烷基，或者RS是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的飽和單環5-或6-元雜環，R3內各基團或環可任選#史一個或多個獨立選自下列的取代基取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、滷代、羥基、三氟曱基、三-[(Cl-C4)烷基]甲矽烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基曱醯基、(Cl-C6)烷基氨基曱醯基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基曱醯基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺醯基、(Cl-C6)烷基亞磺醯基、(Cl-C6)烷醯基、烷醯基氨基基團-N(R3d)C(0)R3e，其中R3d選自氫和(Cl-C6)烷基，R3e選自(Cl-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者飽和單環的3-、4-、5-、6-或7-元環，該環可任選包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何取代基可任選被一個或多個(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代；Q'是含有至少1個選自氮、氧和硫的環雜原子的5-或6-元雜芳環，其中Q'被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(Cl-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任選被一個或多個獨立選自鹵代、氨基、羥基和三氟曱基的取代基取代)、卣代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羥基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C8)環烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、(Cl-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷醯基氨基、苯基羰基、-S(0)n(Cl-C6)烷基、-C(O)NR6R^^S02NR8R9,其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自氬和(C1-C6)烷基，或者當R4和R5、或W和R7、或118和119與它們連接的氮原子結合一起時，可各自獨立形成飽和雜環，n是0、1或2,且其中任何飽和單環任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。3.權利要求1或2的式(I)化合物，其中W是曱基或環丙基。4.權利要求3的式(I)化合物，其中W是曱基。5.權利要求1-4中任一項或多項的式(I)化合物，其中W是氫。6.權利要求1-5中任一項或多項的式(I)化合物，其中W選自氬和卣代，或者選自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者Rs是含有至少一個選自氮和氧的環雜原子的飽和單環5-或6-元雜環，R3內各基團或環可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、滷代、羥基、三氟曱基、三-[(Cl-C4)烷基]曱矽烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基甲醯基、(Cl-C6)烷基氨基甲醯基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基曱醯基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺醯基、(C卜C6)烷基亞磺醯基、(Cl-C6)烷醯基、烷醯基氨基基團-N(R3d)C(0)R3e,其中R3d選自氫和(C卜C6)烷基，R3e選自(Cl-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者可任選包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環3-、4-、5-、6-或7-元環，其中任何取代基可任選被一個或多個(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代；且其中R3內任何飽和單環任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。7.權利要求6的式(I)化合物，其中RS選自氳和卣代，或者選自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者Rs是含有至少一個選自氮和氧的環雜原子的飽和單環6-元雜環，R3內各基團或環可任選#1一個或多個獨立選自下列的取代基取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、滷代、羥基、三氟甲基、三-[(Cl-C4)烷基]曱矽烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二-[(Cl-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(Cl-C6)烷基〗氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基曱醯基、(Cl-C6)烷基氨基曱醯基、二-[(C]-C6)烷基]氨基甲醯基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺醯基、(Cl-C6)烷基亞磺醯基、(Cl-C6)烷醯基、烷醯基氨基基團-N(R3d)C(0)R3e,其中R3d選自氬和(Cl-C6)烷基，R3e選自(Cl-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者可任選包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環3-、4-、5-、6-或7-元環，其中任何取代基可任選被一個或多個(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代；且其中R3內任何飽和單環任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。7.imageseeoriginaldocumentpage88.權利要求7的式(I)化合物，其中RS選自氫和卣代，或者選自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者Rs是含有至少一個選自氮和氧的環雜原子的飽和單環6-元雜環，R3內各基團或環可任選被一個或多個獨立選自氰基、羥基、環丙基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，其中任何取代基可任選被一個或多個氰基取代。9.權利要求S的式(I)化合物，其中W選自氫、氯代、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基丙氧基、(卜氰基環丙基)甲氧基、3-氰基丙氧基、3-羥基丙氧基、3-曱氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基和嗎啉代。10.權利要求1-9中任一項或多項的式(I)化合物，其中Q'選自吡啶基、咪唑基、異嗯唑基、吡唑基、呋喃基、吡"秦基、噠。秦基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、嗯唑基、異噻唑基、三唑基、四氫呋喃基和口塞吩基，其中Q"被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(Cl-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任選被至少一個獨立選自(C1-C3)烷氧基、卣代、氨基、羥基和三氟甲基的取代基取代)、氧代、卣代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羥基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C8)環烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、(Cl-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷醯基氨基、苯基羰基、-5(0)((:1-。6)烷基、-(3(0)服6117和-S02NR8R9,其中R4、R5、R6、R7、R8和119各自獨立選自氬和(C1-C6)烷基，或者當R"和R5、或W和R7、或RS和W與它們連接的氮原子結合一起時，可各自獨立形成i包和雜環，n是0、1或2,且其中任何飽和單環任選帶有1或2個氧代或硫代取代基。11.權利要求10的式(I)化合物，其中(^選自吡啶基、咪唑基、異嗯峻基、P比峻基、吹喃基、P比溱基、噠漆基、嘧咬基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、三唑基、四氬呋喃基和"塞吩基，其中Ql被至少一個獨立選自氧代、滷代、羥基、氰基、(Cl-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-NWR5的取代基取代，其中(C1-C4)烷氧基可任選被(C1-C3)烷氧基取代，其中R4和R5各自獨立選自氫和(C1-C6)烷基，或者當R"和Rs與它們連接的氮原子結合一起時，可各自獨立形成4包和雜環。12.權利要求10或11的式(I)化合物，其中Q'選自吡啶基和吡嗪基。13.選自下列一種或多種的式(I)化合物S-2-[2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷小基]-6-曱基-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-2-[2-(3-(3-乙氨基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基)吡咯烷-l-基]-6-曱基-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-6-氯-2-[2-{3-(2-曱基吡啶-3-基)異嗨唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-2-[2-{3-(2-氯耽啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-曱基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-曱氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷小基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-2-[2-{3-(2-曱基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代嘧啶；S-4-(5-環丙基-lH-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-(2-曱氧基吡啶-3-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-嗎啉代嘧啶；S-2-[2-(3-(2-曱氧基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基)吡咯烷-l-基H-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基-6-嗎啉代嘧啶；8-6-氯-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷--基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代嘧啶；8-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)異嗨唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嗜啶；S-2-[2-。-(2-曱氨基吡啶-3-基)異嗯唑-S-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-曱基-2-[2-{3-(2-曱氨基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-曱基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-氯-2-[2-P-(3-乙基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(3-(3-乙基敗。秦-2-基)異噁唑-5-基〉p比咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-曱氧基-2-[2-(3-(3-乙基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-羥基乙氧基)-2-[2-{3-(2-曱基吡啶-3-基)異嗨唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-6-(3-羥基丙氧基)-2-[2-(3-(2-甲基吡啶-3-基)異嗨唑-5-基)吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-他哇-3-基氨基)嘧啶；6-((211)-2-羥基丙氧基)-2-[(25)-2-{3-(2-曱基他啶-3-基)異嗯唑-5-基〉吡咯烷-l-基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-氯-2-[2-(3-(l-氧代吡啶-3-基)異嚼唑-5-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-(3-(l-氧代p比啶-3-基)異嚼唑-5-基K匕咯烷-l-基H-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6_(2_曱氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基他啶-3-基)異嗯唑-5-基}敗咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(l-氰基環丙基)曱氧基-2-[2-p-(2-曱基吡啶-3-基)異嗨唑-5-基〉吡咯烷-1-基]-4_(5-甲基_1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-曱基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-6-曱氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-曱氧基-2-[2-(3-(2-氰基吡啶-3-基)異噁唑-5-基)吡咯烷-l-基卜4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-6-氯-2-[2-{3-(3-曱基吡嗪-2-基)異嚼唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8-6-曱氧基-2-[2-{3-(3-曱基他。秦-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-乙基-2-[2-{3-(3-曱基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-曱基他。秦-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-乙氧基)-2-[2-(3-(3-曱基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(1-氰基環丙基)曱氧基]-2-[2-{3-(3-曱基他嗪-2-基)異嗨唑-5-基)吡咯烷-卜基H-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-曱氧基-2-[2-{3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)異嗯唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-曱氧基乙氧基>比溱-2-基)異Pf唑-5-基)吡咯烷-l-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-(3-(3-羥基p比嗪-2-基)異嗯唑-5-基p比咯烷-1-基]-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-[2-P-(4-氰基吡啶-3-基)異嗯唑-5-基〉吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和3-6-曱氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)異噁唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其藥學上可接受的鹽。14.一種藥用組合物，它包含權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。15.—種藥品，它包含權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及另外的抗腫瘤劑，用於聯合治療癌症。16.用作藥物的權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。17.權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物中產生抗增殖作用。18.—種在需要這樣治療的溫血動物中產生抗增殖作用的方法，包括給予所述動物有效量的權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。19.權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物中治療由IGF-1R酪氨酸激酶單獨或部分介導的疾病或病情。20.—種在需要這樣治療的溫血動物中治療由IGF-1R酪氨酸激酶單獨或部分介導的疾病或病情的方法，包括給予所述動物有效量的權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的補JUL。21.權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物中預防或治療對抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的胂瘤，所述激酶包含於引起腫瘤細胞增殖的信號轉導步驟。22.—種在需要這樣治療的溫血動物中預防或治療腫瘤的方法，所述腫瘤對抑制IGF-IR酪氨酸激酶敏感，所迷激酶包含於引起腫瘤細胞增殖的信號轉導步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。23.權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療溫血動物癌症的藥物中的用途。24.—種在需要這樣治療的溫血動物中治療癌症的方法，包括給予所述動物有效量的權利要求1-13中任一項或多項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。25.—種製備權利要求l的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括(a)方便地在合適的鹼存在下，使式(II)化合物(10formulaseeoriginaldocumentpage14其中L"代表合適的可置換基團，R1、112和113如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與式(III)化合物formulaseeoriginaldocumentpage14者反應，其中Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團；或方便地在合適的酸存在下，使式(IV)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage14其中1^是合適的可置換基團，R2、但按需保護任何官能團，與式(V)吡唑外(IV)formulaseeoriginaldocumentpage14R和Q'如權利要求1限定,formulaseeoriginaldocumentpage14(V)者反應，其中W如權利要求1限定，但按需保護任何官能團；或(c)方便地在合適的鹼存在下，使式(VI)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage15其中Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與式(VII)化合物formulaseeoriginaldocumentpage15反應，其中X代表氧原子且q是1，或者X代表氮原子且q是2,R"是(C1-C6)烷基，R1、112和113如權利要求1限定，但按需保護任何官能團；或者(d)使式(VIII)化合物其中R'、R2、RS和Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與肼反應；或者(￡)對於其中W是(C1-C6)烷氧基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、-!^孤化或-81^基團的式(1)化合物(基團W任選被至少一個權利要求1限定的基團取代)，其中1^和R^如權利要求1限定，方便地在合適的》威存在下，使式(IX)化合物3其中y是合適的可置換基團，R1、W和Q"如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與下式化合物H-Xa反應，其中Xa代表OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHR3b或SR3a,其中R"是任選取代的(C1-C6)烷基，Rh和R^各自如權利要求1限定，但按需保護任何官能團；或者①對於其中Rs是含有至少一個環氮原子和任選一個或多個另外的選自氮、氧和硫的雜原子的任選取代的飽和單環5-或6-元雜環的式(I)化合物，方便地在合適的鹼存在下，使式(IX)化合物:formulaseeoriginaldocumentpage17其中"是合適的可置換基團，R1、W和Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與式(Xb)化合物反應，其中(^4是飽和單環的5-或6-元雜環，除了上式中顯示的氮原子之外還任選包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環任選被至少一個權利要求1限定的基團取代；或者(g)對於其中R3是(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基的式(I)化合物(基團RM壬選被至少一個權利要求1限定的基團取代)，方便地在合適的鹼和合適的催化劑存在下，使式(IX)化合物其中"是合適的可置換基團，R1、Rz和Qi如權利要求1限定,但按需保護任何官能團，與式(Xc)或式(Xc')化合物formulaseeoriginaldocumentpage18反應，其中R"選自氫和任選取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者(h)對於其中R3通過碳原子與嘧啶環連接的式(I)化合物，方便地在合適的催化劑存在下，使式(IX)化合物formulaseeoriginaldocumentpage18其中丄3是合適的可置換基團，R1、W和Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與式M-RS化合物反應，其中RS適當選自權利要求1限定的RS基團，且M是金屬基團；或者0)對於其中^是(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物(基團RS任選被至少一個權利要求1限定的基團取代)，方便地在合適的酸存在下，使式(X)化合物其中R1、W和Q'如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與下式化合物H-0-(Cl-C6)烷基反應，其中(C1-C6)烷基任選被至少一個權利要求1中對RS取代基限定的基團取代，按需保護任何官能團；或者(!)對於其中W是被至少一個權利要求1中限定的基團取代的(Cl-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基的式(1)化合物，使式(XI)化合物其中^是合適的可置換基團，W是任選取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)鏈烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，R1、R2和Q1如權利要求l限定，但按需保護任何官能團，與式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc，)或M-R^化合物反應；或者(k)對於其中Q1是在環內相對於吡啶氮的鄰或對位含有取代基的吡啶基的式(I)化合物(任選含有一個或多個權利要求1限定的另外的取代基)，使式(XII)化合物R3其中R1、112和113如權利要求1限定，但按需保護任何官能團，與結合了醯化劑、磷醯化劑、石黃醯化劑、亞磺醯化劑或矽烷化劑和親核試劑的一種或多種試劑反應，且任選在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(0、(j)或(k)後，進行下列操作中的一項或多項將獲得的化合物轉化為另一種本發明化合物形成化合物藥學上可接受的鹽。全文摘要一種式(I)化合物，其中取代基如正文限定，用於在溫血動物如人中抑制胰島素樣生長因子1受體活性。文檔編號C07D413/00GK101184752SQ200680018964公開日2008年5月21日申請日期2006年3月31日優先權日2005年4月5日發明者A·P·湯馬斯,T·諾瓦克申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司