作為多巴胺激動劑的四環化合物的製作方法

2023-10-30 12:51:42 1

專利名稱：作為多巴胺激動劑的四環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型四環化合物，即可用於治療與多巴胺(又名羥酪胺)有關的神經病學、心理學、心血管、認識和行為障礙的選擇性多巴胺激動劑。
背景技術：
多巴胺是中樞神經系統(CNS)中的一種重要神經傳遞質，它與運動機能、認識、喚醒、激動和情感有關。人們相信，多巴胺失衡在許多與中樞神經系統有關的障礙如精神分裂症、帕金森病、藥物濫用、飲食障礙和抑鬱症中起著關鍵作用。多巴胺在末梢神經系統中，例如在腎臟供血控制和自主神經節傳導方面，也有若干重要作用。
中樞神經系統中的多巴胺受體傳統上分成兩大類，分別稱為D-1受體和D-2受體，這是根據這兩種受體類型之間的生物化學差異和藥理學差異以及最近有關中樞神經系統中多巴胺受體的分子生物學研究結果劃分的。(關於多巴胺受體亞類型的分類與功能的綜述，請參閱C.Kaiser and T.Jain，「Dopamine ReceptorsFunctions，Subtypes and Emerging Concepts」，Medicinal Research Reviews，5145-229，1985)。最近的進一步證據已經表明多巴胺受體有甚至更大的異質性，通過分子克隆技術確定了另外三種多巴胺受體屬於類D2的D3和D4，以及表現出類似D1受體藥理學的D5(D.Sibley and F.Monsma，「Molecular Biology of DopamineReceptors」，in TIPS，vol.13，pp.61-69，1992)。為了解各種多巴胺受體的生理學作用和病理生理學作用而進行的嘗試，正在不斷揭示處理與多巴胺有關的障礙的新治療方法的新途徑。
一個與多巴胺有關的具體問題涉及基底神經節這個哺乳動物大腦中與運動控制有關的區域內部紋狀體多巴胺的損失，這已被確定為帕金森病中的基本缺損，是該疾病狀態的病因學的原發性因素。這種缺損是通過多巴胺復位治療解決的，主要是用L-DOPA(3，4-二羥基苯基丙氨酸)，後者在大腦中轉化成多巴胺。L-DOPA已經成為帕金森病治療的基石，用它治療所取得的成功已導致其它能引起多巴胺的突觸後受體作用的化合物的試驗。溴穩定這種帕金森病治療時最廣泛使用的直接作用多巴胺激動劑是與L-DOPA一起輔助給藥的，以便降低達到預期治療反應所需要的L-DOPA的劑量。溴穩定已被證明能單獨緩解一些患者的帕金森病症狀，使得能推遲L-DOPA治療的開始時間，但對單獨使用溴穩定的反應不像使用L-DOPA所觀察到的反應那樣大。然而，目前對帕金森病的治療，包括L-DOPA和溴穩定，令人遺憾地與許多嚴重的副效應和局限性有關，例如，出現運動障礙、嚴重的反應波動(開關現象)和治療期間藥效降低。
另一方面，由於Carlsson及其他人在1960年代的開拓性工作的結果，已確定大腦中多巴胺過量是精神分裂症的病因，這是一種涉及思想過程擾動、幻覺和脫離現實的精神病學疾患。長期濫用興奮劑，例如已知可增強大腦中多巴胺能活性的苯異丙胺類，會導致一種在臨床上無異於經典類偏執狂精神分裂症的類偏執狂精神病，進一步支持了這種精神分裂症的多巴胺理論。
抗精神分裂症藥物被假定是通過封阻多巴胺受體(即起到受體拮抗藥的作用)從而防止受體興奮過度來發揮其效果的(G.P.Reynolds，「Developments in the drug treatment of schizophrenia」，inTIPS，13116-121，1992)。然而，這些精神抑制藥劑往往產生所不希望的副作用，其中最常見的是錐體束外效應，包括希奇古怪的非自主運動和類帕金森病態，以及鎮靜作用和低血壓。由於這些往往很嚴重的副作用和對多巴胺封阻藥物無反應的患者的高發病率，人們不斷探索新的和改進的療法。
多巴胺受體拮抗藥的一種這樣的補體包括使用低劑量多巴胺拮抗藥，例如阿樸嗎啡和溴穩定，這些藥物已被報導會產生精神抑制效應，可能是由於多巴胺突觸前受體優先活化而導致多巴胺能活性降低的緣故(M.Del Zompo et al.，「Dopamine agonists in the treatmentof schizophrenia」，Progress in Brain Research，6541-48，1986和H.Y.Meltzer，「Novel Approaches to the Pharmacologyof Schizophrenia」，Drug Development Research，923-40，1986)。此外，多巴胺D1選擇性激動劑SKF38393當與抗精神病藥氟哌丁苯(一種D2拮抗藥)配合使用時，已表明能改善氟哌丁苯的不良副作用(M.Davidson，「Effects of theD-1Agonist SKF-38393 Combined With Haloperidol in Schizophrenic Patients」，Arch Gen.Psychiatry，47190-191，1990)。
越來越多的證據(見R.A.Wise and P.-P.Rompre的綜述「Brain Dopamine and Reward」，Annual Review of Psychology，40191-225，1989)表明，多巴胺在大腦的報答系統中也有核心作用。例如，經訓練而能自食古柯鹼(古柯鹼)的動物，在用或者D-1或者D-2受體拮抗藥處理之後將增加其對這種毒品的消耗量，這可能是為了保持因該毒品引起愉快和增強的性能而提高的多巴胺水平(D.R.Britton et al，「Evidence for Involvement of bothD1 and D2 Receptors in Maintaining Coaine Self-Administration」，Pharmacology BiochemistryBehavior，39911-915，1991)。D1激動劑SKF38393也已被報導會減少大鼠的食物攝入量，可能是由於這種藥物直接作用於神經攝食機制。由於多巴胺和報答之間的這種相互關係，多巴胺能藥劑將可用於治療物質濫用及其它毒癮行為障礙，包括古柯鹼毒癮、尼古丁毒癮、飲食障礙。
以情緒變化作為主要臨床表現為特徵的情感障礙是在成年人中最常見的精神病學障礙，它是由於中樞神經系統中某些生物源胺神經傳遞質例如多巴胺、去甲腎上腺素和血清素等的減少而產生的。目前可得的抗抑鬱藥主要是通過或者抑制其攝取量或者防止其代謝來提高生物源胺神經傳遞質水平而發揮作用的。然而，迄今為止還沒有一種抗抑鬱藥物能代替電驚厥休克療法用於治療嚴重自殺性抑鬱症。不幸的是，目前可得的情感障礙治療藥物困擾於遲遲才開始作用、藥效差、在治療劑量有抗膽鹼能效應、心臟毒性、驚厥、可能用藥劑量過度。大量的臨床抑鬱個體仍然難以用目前可得的療法治癒。根據在各種動物模型中對若干種多巴胺激動劑觀察到的效果，已經提出了一種在抗抑鬱療法中直接起作用的多巴胺激動劑的作用(R.Muscat et al.，「Antidepressant-like effects of dopamine agonists in ananimal model of depression」，Biological Psychiatry，31937-946，1992)。
也已經確定了多巴胺在認識機制和注意機制中的作用。動物研究支持了多巴胺在與注意力有關的行為中的作用，這類行為包括搜尋與探索活動、注意力分散性、反應速度、辨別能力和注意力轉換。通過基於多巴胺的療法治療認識力損失和注意力缺陷障礙已有人提出，而且在積極研究之中(F.Levy，「The Dopamine Theory of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder(ADHD)」，in Australian andNew Zealand Journal of Psychiatry，25277-283，1991)。
此外，多巴胺已被確認在末梢中有許多效應，而且已用於治療休克、充血性心力衰竭和急性腎衰竭。末梢D-1受體的刺激會引起血管舒張，尤其在這類受體大量存在的腎和腸繫膜血管床中更是如此。然而，多巴胺的效用因其在較高濃度時能引起血管收縮(可能是由於其對腎上腺素能受體的次級效應)及其由於末梢D-2刺激引起的催吐效應而受限制。對末梢D-1受體選擇性的藥劑顯然能提供比目前用於這些病症及其它有關病症治療更好的顯著優勢。
多巴胺與利尿藥組合也已被報導能扭轉患者中放射反差介質引起的急性腎衰竭(Talley et al.，Clin.Res.，18518，1970)；從而表明多巴胺激動劑可能有類似用途。
已有人公開了種類繁多的結構，它們是多巴胺受體配體(H.E.Katerinopoulos and D.I.Schuster，「Structure-ActivityRelationships for Dopamine AnalogsA Review」in Drugs OfThe Future Vol.12，pp.223-253，1987)，並包括噻吩並吡啶，SKF86926(4-(3′，4′-二羥苯基)-4，5，6，7-四氫噻吩並(2，3-c)吡啶)和SKF86915(7-(3′，4′-二羥基苯基)-4，5，6，7-四氫噻吩並(3，2-c)吡啶)(P.H.Andersen et al.，European Journal of Pharmacology，137291-292，1987；1982年公布的L.M.Brenner和J.R.Wardell，Jr.美國專利4,340,600；和1981年公布的L.M.Brenner美國專利4,282,227)。Nichols等人公開了作為多巴胺能配體的某些有取代的反式六氫苯並[a]菲啶化合物(1991年公布的D.E.Nichols美國專利5,047,536；W.K.Brewster et al.，「trans-10，11-dihydroxy-5，6，6a，7，8，12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridineA HighlyPotent Selective Dopamine D1 Full Agonist」，in Journal ofMedicinal Chemistry，331756-1764，1990)。
雖然有一個稠合四元環系統的各種非羥基化化合物已有人公開(參見，例如，Kiguchi et al.，Heterocycles，191873-7，1982；CA9816897，描述麥角生物鹼的各種中間體)，但強調多巴胺能活性的結構要求是恰當的。C.Kaiser和T.Jain(「DopamineReceptorsFunctions，Subtypes and Emerging Concepts」，inMedicinal Research Reviews，Vol.5，pp.145-229，1985)已討論了多巴胺活性的結構要求並強調了備選化合物中羥基的位置對它們的重要影響。
D.E.Nichols(1991年9月10日公布的美國專利No.5,047,536)公開了具有如下結構的二羥基苯並六氫化菲啶(dihydrexidine)有作為多巴胺激動劑的活性， 但Wei和Teitel(Heterocycles，897，1979)公開了具有如下結構的相關化合物在多巴胺受體上沒有活性 在稠合苯環上只有一個羥基的、具有如下結構的化合物 已證明(見以下對比例44)沒有激動劑性質，而相反地是一種多巴胺拮抗藥。
本申請人已經發現，本發明的化合物在其五元環系統上有意想不到的可允許取代基的狹窄範圍。以下的對比例45-47已被製備，它們表明在這種新環系統上的無限制取代就提供多巴胺活性而言是不能允許的，而且表明與本發明的五元環系統連接的取代基團的性質顯著改變該化合物的性能與功能(見表1)；實例45-47的化合物的D1結合常數(Ki)大於2,500nM，對多巴胺D1或D2受體的親合力非常低 發明概述本發明涉及如下通式的多巴胺激動劑 或其藥物上可接受的鹽、酯或氨基甲酸酯，式中R1是氫或容易斷裂的基團；A及其所連接的原子和虛線任選雙鍵選自(1)一種不飽和單雜原子的雜環，選自 和 式中X是硫或氧；R2是氫，Cl，CF3，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，-CH2-C3-C5環烷基，苯基或噻吩；R3是氫，或當R2是氫、Cl、C1-C6烷基或CF3時，R3還可以是Cl、C1-C5烷基或CF3；和R4是氫，Cl，C1-C6烷基，或C1-C7環烷基；和(2)一種不飽和二雜原子的雜環，選自 和 式中X和R2的定義同上，所述藥劑能結合併活化中樞神經系統和末梢神經系統中的多巴胺受體，可用於治療與多巴胺有關的神經病學疾病、心理學疾病和心血管疾病，也可用於治療物質濫用及其它毒癮行為障礙、認識缺損和注意力缺陷障礙。
本發明的詳細說明本發明涉及通式(I)、屬於選擇性多巴胺激動劑的新型四環化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯或氨基甲酸酯，式中R1是氫或一個如以下所定義的、容易斷裂的基團；A及其所連接的原子選自下列一組 和 式中X是硫或氧；R2是氫，Cl，CF3，C1-C6烷基(如以下所定義)，C3-C7環烷基(如以下所定義)，-CH2-C3-C5環烷基，苯基或噻吩；R3是氫，或當R2是氫、Cl、C1-C6烷基或CF3時，R3還可以是Cl、C1-C5烷基或CF3；和R4是氫，Cl，C1-C6烷基，或C3-C7環烷基。
本發明的某些化合物可能具有一個或多個不對稱中心，包括在一個取代基團例如烷基基團上的不對稱中心，而且可以以光學活性形式存在。純D異構體和純L異構體、這些異構體的外消旋混合物以及它們的混合物，都應納入本發明的範圍。如通式(I)中所示，飽和6元環的稠合點上的立體化學是反式的，儘管除非另有具體說明，否則絕對立體化學可能是[R]或[S]。本發明的某些化合物的手性形式是預料到的，而且具體地包括在本發明的範圍之內。
通式(I)的化合物有能力結合和活化中樞與末梢神經系統中的多巴胺受體，從而能模仿多巴胺的活性，因而可用於治療與多巴胺有關的神經病學疾病、心理學疾病和心血管疾病，也可用於治療物質濫用及其它毒癮行為障礙、認識缺損和注意力缺陷障礙。
本發明也涉及含有治療有效量的通式(I)化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，和與多巴胺有關的疾病的治療方法。
按照本發明的較好化合物是通式(I)的化合物，式中A及其所連接的原子代表如下的環系統 或 式中R2的定義同上。
按照本發明的更好化合物是通式(I)的化合物，式中A及其所連接的原子代表一個噻吩環系統，其中雙鍵以及硫原子和碳原子的配置是 式中R2的定義同上。
下面是式(I)化合物的實例反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；
(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2，2-二甲基丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2，3-二甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-三氟甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-1，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；
反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-氯-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1-環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-異丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-戊基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-噻吩基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-3-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；和(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲；或者這些化合物的藥物上可接受的鹽、酯或氨基甲酸酯。
下面是更優選的式(I)化合物的實例反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；
(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；和(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲；或這些化合物的藥物上可接受的鹽、酯或氮基甲酸酯。
下面是特別優選的式(I)化合物的實例反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；
反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；和(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲；或這些化合物的藥物上可接受的鹽、酯或氨基甲酸酯。
「C1-C5」或「C1-C6烷基」係指含有如所指出的1～5個或1～6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，較好包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
「C3-C7」或「C3-C5環烷基」係指含有3～7個碳原子或3～5個碳原子的環烴環，較好包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
這裡使用的「容易斷裂的基團」係指在活體中，例如，容易通過在血液或組織中水解斷裂而生成R1為氫的通式(I)化合物的基團。容易斷裂的基團包括那些通常稱為「藥物前體片斷」的取代基，請參閱諸如對藥物前體概念進行了充分討論的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries Vol.14，American Chemical Society(1975)。容易斷裂的基團的實例包括乙醯，三甲基乙醯，丁醯，甲基琥珀酸，叔丁基琥珀醯，乙氧羰基，甲氧羰基，苯甲醯，3-氨基亞環己基等。
這裡使用的多巴胺能藥劑或組合物的「給藥」這一術語係指以劑量形式單元配方全身用藥，例如經口、非經腸、吸入噴霧法、經鼻、經直腸或含劑途徑給藥，或局部用藥，所述配方可按照意願含有常用無毒藥物上可接受的載體、輔藥和賦形劑。
這裡使用的「非經腸」這一術語包括靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、胸骨內注射、皮下注射、關節內注射，以及輸注技術。
所謂「藥物上可接受」係指這樣的鹽、酯和氨基甲酸酯，它們在合理醫療判斷範圍內適合用於與人體和低等動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激、過敏反應等，而且有同量的合理效益/風險比，對於其在心理學疾病、神經病學疾病、心血管疾病和毒癮行為障礙治療中的預期用途是有效的。藥物上可接受的鹽在技術上是眾所周知的，例如由S.M.Berge等人詳細描述藥物上可接受的鹽時舉例說明的，見J.Pharm.Sci.，66∶1-19，1977。這些鹽可以在通式(I)化合物的最終分離和純化期間就地製備，也可以通過使游離鹼官能與適用有機酸反應單獨製備。代表性的酸加成鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，抗壞血酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖酸鹽，硫酸月桂酯鹽等。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽等。通式(I)化合物的藥物上可接受的無毒氨基甲酸酯的實例包括從苯酚基團衍生的氨基甲酸酯(R′NHCO-苯酚)或從有環氮原子的環衍生的氨基甲酸酯(-N-CO-O-R″)，式中R′和R″可以是直鏈或支鏈的C1-C6烷基基團，或芳族基團或雜環殘基。通式(I)化合物的氨基甲酸酯可以按照常用方法製備。
這裡使用的「藥物上可接受的載體」這一術語係指任何類型的無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊材料或配方助劑。可以用作藥物上可接受的載體的材料的一些實例是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末西黃蕃膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；生理食鹽水；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及用於藥物配方的其它無毒可兼容物質。按照配製者的判斷，該組合物中也可以存在溼潤劑、乳化劑和潤滑劑，例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗布劑、增甜劑、矯味矯臭劑、芳香劑、防腐劑和抗氧劑。藥物上可接受的抗氧劑實例包括水溶性抗氧劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
所謂「治療有效量」的多巴胺能藥劑係指該化合物的數量足以以適用於任何醫學治療的合理效益/風險比治療與多巴胺有關的障礙。然而，要理解的是，本發明的化合物和組合物的每日總用量將由護理醫生在合理的醫療判斷範圍內決定。對任何特定患者的具體治療有效劑量水平將取決於各種各樣的因素，包括正在治療的病症和該病症的嚴重性；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和食譜；給藥時間、給藥途徑和所採用具體化合物的排出速度；治療時間長短；與所採用的具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫療技術上眾所周知的其它因素。
這裡使用的「情感性障礙」這一術語係指其特徵是以情緒變化為主要臨床表現(例如抑鬱)的疾病。
這裡使用的「精神抑制藥劑」這一術語係指廣泛用於根據症狀管理一切形式的精神分裂症、器質性精神病、躁狂抑鬱症的躁狂階段及其它急性特發疾病，偶爾也用於抑鬱症或嚴重焦慮症。
「注意力缺陷障礙」這一術語係指最近分類的兒科神經精神病學疾病，其特徵是不注意、衝動、注意力分散、有時表現為活動過強，這些取代了活動過強症候群、運動機能亢進症候群、小腦機能障礙和特定學習能力喪失等不太正規的診斷。這種障礙常見於青春期前兒童中，反映在不良的學校表現與社會行為，而且已在受損感性、認識和運動功能的實驗報告中做了描述。
「認識缺損」這一術語係指感受、思維和記憶等各項認識(信息處理)功能中任何一方面的缺陷。
這裡使用的「與多巴胺有關的心血管疾病」這一術語係指可以通過多巴胺或多巴胺能藥劑單獨給藥或與其它種類的心血管藥劑組合治療加以逆轉或改善的病症。多巴胺能藥劑在心血管疾病中、例如在休克和充血性心力衰竭治療中的可用性，是基於多巴胺在心血管系統中已知但不完全理解的作用，尤其是多巴胺對心臟的影響和多巴胺產生血管收縮同時保持血液流經腎和腸繫膜血管床的能力。也包括多巴胺能藥劑的其它有關潛在用途，例如，包括用於腎衰竭治療。
這裡使用的「與多巴胺有關的神經病學和心理學疾病」這一術語係指在藥理學上和/或臨床上與中樞神經系統中不足或過高的功能性多巴胺能活性相聯繫的行為障礙，例如精神病和毒癮行為障礙；情感性精神病，例如嚴重抑鬱；和運動障礙，例如帕金森病、亨延頓舞蹈病和圖雷特症候群。也包括已經發現在臨床上可以使用多巴胺能藥劑的其它各種病症。這類病症的實例包括以嘔吐為特徵的疾病，例如尿毒症、胃腸炎、癌病、放射病和各種藥物引起的嘔吐；難治的打呃和酒精性幻覺症。
「正常多巴胺水平」是那些在對照對象的大腦中發現的多巴胺水平，往往表示為多巴胺代謝產物高香草酸(3-甲氧基-4-羥基苯乙酸)和3，4-二羥基苯乙酸的水平。異常多巴胺水平是那些不在對照對象的大腦中發現的多巴胺水平範圍內的水平。
這裡使用的「物質濫用」這一術語係指在沒有醫囑的情況下定期或經常自我服用對精神起顯著作用的物質，儘管不斷使用這種物質會引起或可能加劇服藥人知道的、持久或重複出現社會問題、職業問題、心理學問題或體格問題的存在。
本發明的化合物對一位患者以單一劑量或以分劑量給藥的總日劑量可以是諸如0.01～50mg/Kg體重或以上、通常是0.1～30mg/Kg體重這樣的數量。單一劑量組合物可以含有構成這種日劑量的這樣一些數量或其分數。一般來說，按照本發明的治療方案包括每天以多劑量或單一劑量給需要這種治療的患者施用約10mg～約1000mg本發明化合物。
本發明的化合物可以單獨給藥；也可以與對多巴胺能系統有作用的其它藥劑如L-多巴胺、金剛烷胺、阿樸嗎啡或溴穩定組合給藥或同時治療；還可以與膽鹼能劑如苯託品、安克痙、愛普馬嗪、普環啶、三己芬迪等組合給藥或同時治療。本發明的化合物也可以與會阻止其在中樞神經系統以外的代謝轉變的藥劑如酶抑制劑共同給藥。
本發明也提供單元劑量形式的藥物組合物，其中包含與常用藥物載體組合的、治療有效量的一種(或多種)本發明化合物。
可注射製劑，例如無菌可注射含水或油脂性懸浮液，可以按照已知技術用適當分散劑或溼潤劑和懸浮劑來配製。這種無菌可注射製劑也可以是在一種無毒菲經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如，配製成1，3-丁二醇的一種溶液。可以採用的可接受載體和溶劑包括水、生理食鹽水、美國藥典規定的溶劑和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常用來作為一種溶劑或懸浮介質。為此目的，可以採用任何一種淡固定油，包括合成的甘油一或二酸酯。此外，油酸等脂肪酸也用於可注射製劑的製備。
這種可注射配方可以這樣滅菌例如，通過一種能截留細菌的過濾器過濾，或加入滅菌劑而製成無菌固體組合物形式，後者可在臨使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質中。
為了延長一種藥物的效果，理想的往往是減慢皮下或肌內注射藥物的吸收。做到這一點的最常用辦法是注射該藥物在一種水溶性差的結晶或無定形材料中的懸浮液。該藥物的吸收速度便依賴於該藥物的溶解速度，後者又依賴於該藥物的物理狀態，例如，該藥物的晶體尺寸及其結晶形式。延遲藥物吸收的另一種方法是該藥物以油溶液或懸浮液形式給藥。也可以通過諸如用聚交酯-聚乙交酯形成藥物和可生物降解聚合物的微膠囊基體，形成可注射沉積形式。因藥物與聚合物之比和該聚合物的組成而異，藥物釋放速度可以用這種方法控制。其它可生物降解聚合物的實例包括聚原酸酯和聚酐。這種沉積可注射物也可以通過把藥物截留在可與體組織兼容的脂質體或微乳液中來製備。
該藥物經直腸給藥用的栓劑可通過使該藥物與一種適用無刺激性賦形劑如可可脂和聚乙二醇混合來製備，兩者在常溫下均為固體，但在直腸溫度下為液體，因而能在直腸中熔融而釋放出該藥物。
經口給藥用的固體劑量形式可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、小球劑和顆粒劑。在這樣的固體劑量形式中，活性化合物可以摻合至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉，這樣的劑量形式也可以像正常實踐那樣包含除惰性稀釋劑外的另一些物質，例如壓片潤滑劑及其它壓片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，這些劑量形式也可以包含緩衝劑。片劑和丸劑還可以製備成帶有腸溶包衣及其它釋放控制包衣。
一種類似類型的固體組合物也可以用來作為使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟膠囊和硬膠囊中的填料。
經口給藥用的液體劑量形式可以包括藥物上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有技術常用的惰性稀釋劑如水，這樣的組合物也可以包含輔藥，例如溼潤劑；乳化劑和懸浮劑；增甜劑、矯味矯臭劑和香味劑。
如果希望，本發明的化合物可以摻合到緩釋系統或針對性輸送系統例如聚合物基體、脂質體和微球中。
這些活性化合物也可以用如上所述的一種或多種賦形劑製成微膠囊形式。片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑量形式可以製成帶有包衣和外殼，例如腸溶包衣及藥物配方技術上眾所周知的其它包衣。它們可以任選地含有不透明劑，也可以具有一種使之只在或較好在腸道的某一部分任選地以緩釋方式釋放活性組分的組成。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。
本發明化合物局部或經皮給藥用的劑量形式進一步包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或經皮貼劑。活性成分是在無菌條件下與藥物上可接受的載體和所要求的任何必要防腐劑或緩衝劑摻合的。眼科配方、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也屬於本發明的範圍。上述劑量形式中的一種或多種經舌下給藥，也屬於本發明化合物的適用給藥方式。
軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑除含有本發明的活性化合物外還可以含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟烴、澱粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧烷、膨潤土、矽酸、滑石粉和氧化鋅，或它們的混合物。
粉劑和噴霧劑除含有本發明的化合物外還可以含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可以再含有常用推進劑，例如氯氟烴，或環境上和藥物上可接受的代用品。
經皮貼劑的外加優點是向身體提供一種化合物的受控輸送。這類劑量形式可以通過把該化合物溶解或分散在適當介質中來製作。也可以使用吸收增強劑來增加該化合物透過皮膚的通量。吸收速度既可以通過提供一種速度控制膜也可以通過把該化合物分散在一種聚合物基體或凝膠中來控制。
合成方法一般來說，本發明的化合物是通過以下說明的反應方案1至10合成的。應當理解的是，這裡使用的R2～R4對應於通式(I)確認的R基團。兒茶酚基團的氧可以用技術上已知的「保護團基」(Q)衍生，而且可以用普通方法製備。這些衍生基團可以選自苯酚衍生物和適用於兒茶酚的衍生物，因為這兩個羥基官能團彼此鄰近。常用的苯酚衍生物是醚類，例如烷基醚、鏈烯基醚和環烷基醚(如甲基醚、異丙基醚、叔丁基醚、環丙基甲基醚、環己基醚、烯丙基醚等)烷氧烷基醚，例如甲氧甲基醚或甲氧乙氧甲基醚等；烷硫烷基醚，例如甲硫甲基醚；四氫吡喃醚、芳基烷基醚(如苄基醚、鄰硝基苄基醚、9-蒽基甲基醚、4-吡啶甲基醚等)；三烷基甲矽烷基醚，例如三甲基甲矽烷基醚、三乙基甲矽烷基醚、叔丁基二甲基甲矽烷基醚等；烷基酯，例如乙酸酯、丙酸酯、正丁酸酯；異丁酸酯、三甲基乙酸酯、苯甲酸酯等；有取代的烷基酯，例如3-(甲氧羰基)丙酸酯、3-氨基丙酸酯、3-(叔丁氧羰基)丙酸酯等；碳酸酯，例如甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、乙烯酯、苄酯等；氨基甲酸酯，例如甲酯、叔丁酯、苯酯、苄酯、二甲酯等；和磺酸酯，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。常用的兒茶酚衍生物包括環狀縮醛和縮酮，例如甲縮醛、丙酮衍生物、亞環己縮酮、二苯基亞甲縮酮等；環狀酯，例如硼酸酯、環碳酸酯等。其它羥基保護基團(P)可以由熟悉本門技術的人員選擇，使之適合於保護非苯酚羥基基團。
按照方案1，通式1的二保護6，7-二羥基-1-四氫萘酮衍生物在一種適用溶劑中用一種適用藥劑如硼氫化鈉、氫化鋰鋁、各種其它氫化物還原劑等還原，由此生成的中間體醇不分離，而是在一種酸催化劑如對甲苯磺酸等存在下脫水，給出通式2的受保護二氫萘衍生物。通式2的化合物在一種適用有機溶劑如丙酮等中，在一種鹼如吡啶存在下，與一種硝化劑如四硝基甲烷反應，給出通式3的受保護3-硝基二氫萘衍生物。
方案1
按照方案2，通式5的化合物的製備是通過讓化合物4在一種惰性氣氛如氮氣或氬氣下在約0℃～-78℃的溫度與一種強鹼如丁基鋰反應1～3小時，先製備通式4的5-取代-3-甲醛化合物的縮醛保護衍生物的陰離子，其中X和R2的定義同上。然後，這種金屬有機鹽在一種適用有機溶劑中，在一種惰性氣氛如氮氣或氬氣下，在約0℃～-78℃的溫度，與通式3的3-硝基二氫萘衍生物縮合1～4小時，隨後用NH4Cl水溶液使反應終止，然後在一種溶劑如乙腈中使該反應產物與催化量的鹼如三乙胺平衡，給出化合物5的反式異構體。化合物5被一些反應條件轉化成化合物6a，這些條件同時使該硝基還原成氨基，使醛基從其保護的縮醛釋放出來，從而促進氨基和醛基的內縮合以及隨後通過在常溫至約80℃的溫度在稀酸例如乙酸水溶液中與鋅粉反應0.1～2小時進行的還原。化合物6a的保護基團是通過讓該化合物像技術上眾所周知的那樣在一種惰性溶劑如二氯甲烷中與一種適用於脫除苯酚保護基團的試劑如BBr3或BCl3反應來脫除的，隨後分離通式7a的1-硫雜-或1-氧雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲化合物。
方案2 作為通式7化合物的另一種製備方法，按照方案3，通式8的一或二取代噻吩或呋喃(式中X是O或S且R2和R3的定義同上)在大約常溫至-78℃的溫度在惰性氣氛如氮氣或氬氣下與一種強鹼如丁基鋰反應1～4小時。然後，化合物8的金屬有機衍生物在以上方案2所述條件下與通式3的3-硝基二氫萘衍生物縮合，生成化合物9。化合物9在常溫下在強酸如6NHCl中與鋅粉反應0.5～2小時，分離出氨基化合物10。在一個縮合反應中，在鹼如碳酸鉀醇溶液存在下，化合物10與多聚甲醛在常溫反應8～24小時，除去溶劑。殘留物在一種強酸如三氟乙酸中在常溫攪拌1～4小時，分離出產物6。化合物6按以上方案2所述步驟轉化成化合物7。
方案3 按照方案4，通式11(式中X是O或S且R2的定義同上)的噻吩-或呋喃-2-羧酸的N-叔丁基醯胺如以上方案2中所述那樣與一種強鹼如正丁基鋰反應，並在以上方案2所述條件下與通式3的3-硝基二氫萘衍生物縮合，生成化合物12。化合物12如以上所述在HCl中用鋅粉還原，給出對應的氨基化合物13，然後與一種酸如10％硫酸或甲苯磺酸在回流甲苯中加熱，給出化合物14a和14b的混合物。然後，在一種適用溶劑如THF或醚中，用一種適用還原劑如BH3或氫化鋰鋁使化合物14a還原，給出化合物15。化合物14b在一種有機溶劑如乙醇或甲醇中，在酸如20％HCl存在下，在常溫至回流的溫度，與多聚甲醛反應1～4小時進行內環閉合(Pictet-Spengler環化)，給出化合物15。按以上方案2中對化合物6轉化成化合物7所述的步驟，使化合物15轉化成化合物16。
方案4 按照方案5，通式17(式中X是S或O)的噻吩-或呋喃-3-羧酸的N，N-二乙基醯胺在一種適用溶劑如環己烷、THF或醚中在氮氣下於-78℃與N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷(TMEDA)和2-丁基鋰反應1～2小時，然後添加氯三甲基甲矽烷並攪拌1～2小時，給出通式18的二取代噻吩。化合物18如以上方案2中所述在一種添加劑如TMEDA存在下與一種強鹼如2-丁基鋰反應，並在以上方案2所述條件下與通式3的3-硝基二氫萘衍生物縮合，生成化合物19。化合物19如以前方案中所述那樣還原成對應的胺，並在一種路易斯酸如三甲基鋁存在下環化，然後在酸性條件下完全脫除三甲基甲矽烷基基團，給出化合物20。化合物20用類似於以上方案4中化合物14a還原的方法還原，並按照以上方案2中化合物6轉化成化合物7的步驟去保護(即脫除保護基)。
方案5 按照方案6，並作為一個類似於方案5製備三甲基甲矽烷基(TMS)化合物的一個替代步驟，化合物22(式中X是S或O，R4的定義同上)是通過讓一種適用有機滷化合物如甲基碘、乙基溴等或一種適用氯化劑如N-氯琥珀醯亞胺與如上所述製備的化合物17的陰離子反應來製備的。應當理解的是，化合物17的N，N-二乙基醯胺基團可以由具有同等體積的其它取代的醯胺基團如其它烷基基團或環醯胺基團代替，這對熟悉本門技術的人員是十分顯而易見的。然後，化合物22按以上所述方法與化合物3反應，化合物23像方案5中所討論的那樣還原成對應的胺並在質子酸或路易斯酸存在下環化給出化合物24，化合物24通過類似於以上方案4中所述那種反應推進到最終化合物25。
方案6
按照可以用來作為方案6的一種替代步驟的方案7，化合物26與一種鹼如二異丙胺鋰和一種適用有機滷化物如甲基碘、丙基碘等反應，給出化合物27。然後，化合物27用一種金屬如Li或一種鹼如正丁基鋰或叔丁基鋰處理，得到對應的有機鋰(化學)種，隨後與甲醛反應(或在一個2步法步驟中先與二甲基甲醯胺反應，然後與一種還原劑如NaBH4反應)，給出一種3-噻吩甲醇化合物，後者可以保護諸如成為一種甲氧甲基醚或龐大的甲矽烷基醚，給出化合物28，式中P是保護基團。然後化合物28按照方案10的步驟進行反應，先進行滷素-金屬交換，然後加到化合物3中，給出化合物29。化合物29在一種強酸如6NHCl等中用Zn還原，分離出氨基化合物30。然後用一種適用試劑如HCl水溶液脫除O保護基團，游離醇用諸如PBr3、SOCl2、HCl、MsCl/LiCl等轉化成滷化物，在醇溶液中在諸如鹼性條件下用K2CO3環化，並使兒茶酚羥基基團去保護，給出化合物31。此外，化合物30的氨基基團還可以加以保護，例如，使之成為氨基甲酸叔丁酯，此後使該醇去保護，用一種適當氧化劑如SO3·吡啶或MnO2氧化成醛。然後使該胺去保護，導致氨基和醛基縮合，給出對應的亞胺，後者在乙酸中用適當試劑如NaCNBH3還原。剩餘的兒茶酚保護基團如方案2中所述那樣脫除，給出化合物31。
方案7
方案8 按照方案8，通式32(式中X是O或S，R5和R6這一對是氫和叔丁基、乙基和乙基或氫和甲基，R2的定義同上)的有取代噁唑或噻唑化合物像以上方案2中所述那樣與一種強鹼如丁基鋰反應，在以上方案2所述條件下與通式3的3-硝基二氫萘衍生物縮合，生成化合物33。化合物33如以上所述那樣在HCl中用鋅粉還原，給出對應的氨基化合物34，然後用一種質子酸如甲苯中的甲苯磺酸、硫酸或一種路易斯酸如三甲基鋁進行環化，給出化合物35。然後，化合物35在一種適用溶劑如THF或醚中用一種適用還原劑如BH3或氫化鋰鋁還原，給出化合物36。此外，應當理解的是，醯胺化合物34可以通過對酸水解和隨後用硼烷還原而轉化成對應的醇，後者可以按照以上方案7中對化合物30描述的步驟轉化成化合物36。化合物36按照以上方案2中對化合物6轉化成化合物7所描述的步驟轉化成化合物37。
按照方案9，一種適用的受保護或未受保護2-烷基-4-噻唑甲醇化合物38(如實例27中所述那樣從L-半胱氨酸乙酯製備)與一種鹼如二異丙基醯胺化鋰反應，然後把這種中間體添加到化合物3中，給出化合物39。然後，化合物39按照對化合物29所述的步驟進行處理，此後依次按以上方案7中的步驟處理，給出預期化合物40。
方案9 按照方案10，適當保護的2-烷基-5-溴-4-噁唑甲醇化合物41用一種金屬如Li或用一種強鹼如正丁基鋰或叔丁基鋰進行滷素-金屬交換，然後與化合物3縮合，給出受保護中間體化合物42。然後，化合物42按照對化合物29所述步驟處理，此後依次按以上方案7中的步驟處理，給出預期化合物43。
方案10 通過參照以下實例可以更好地理解上述內容，這些實例是用來說明而不是限制本發明。
實例1反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚步驟la.1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘在5.01g(24.3mmol)6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮(Aldrich化學公司)的100ml乙醇溶液中加入0.932g(24.6mmol)NaBH4，混合物在室溫下攪拌14小時。蒸發除去大部分溶劑，殘留物中加入150ml二氯甲烷和50ml水。將水層分離，用二氯甲烷再次萃取，將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，經濃縮後留下橙色油狀殘留物。將該粗中間產物溶解於100ml回流著的甲苯中，向其中加入48mg對甲苯磺酸，將該溶液在回流下加熱30分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫後加入50ml水。水層用乙酸乙酯萃取，將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，經濃縮後留下橙色油狀物。將其溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經乾燥、濃縮後得到4.34g標題產物(產率49％)。NMR(CDCl3)δ6.67(s，1H)，6.60(s，1H)，6.38(d，1H，J＝10Hz)，5.94(dt，1H，J＝4Hz，J＝10Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.73(t，2H，J＝8Hz)，2.32-2.24(m，2H).
步驟1b.1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘在冷卻到0℃的9.6g(50.5mmol)上面步驟1a的1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘和4.90ml(60.6mmol)吡啶的丙酮(80ml)溶液中加入10g(51mmol)四硝基甲烷(Aldrich化學公司)，在攪拌下反應5分鐘。然後用80ml 1MKOH水溶液抑制反應，並在室溫下攪拌20分鐘。濾出所生成的黃色沉澱物，經水洗後乾燥。濾液用乙酸乙酯萃取，萃取液用1NHCl酸化後用水洗滌，用MgSO4乾燥、經濃縮後進行閃色譜提純，用8∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。除去溶劑後將固體物與前面的沉澱物合併，得到總重為9.7g的黃色固體狀標題產物。mp90.5-91.0℃。
NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，2.98(m，4H).
步驟1c.1，2-二氫-6，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-硝基萘將2-甲基噻吩(Aldrich化學公司，0.97ml，10mmol)在10ml無水THF的溶液冷卻到-78℃，加入4ml正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，10mmol)，將該溶液在-78℃攪拌10分鐘，在0℃攪拌2.5小時。然後再將其冷卻至-78℃，通過加料套管滴加2.30g 1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘(10mmol，由上面步驟1b得到)的THF溶液。讓溶液溫熱至室溫，同時繼續進行攪拌，然後加入100ml飽和NH4Cl溶液使反應終止。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用Na2SO4乾燥後在真空下濃縮，得到3.04g粗產物。將該粗產物溶於30ml乙腈中，加入0.75ml三乙胺，然後在室溫下攪拌16小時。將該溶液在真空下濃縮，殘留物在矽膠上進行閃色譜提純，用含14％乙酸乙酯的已烷溶液洗脫，得到1.72g(產率52％)反式異構體和0.65g(產率20％)的順式異構體。NMR(CDCl3)(反式異構體)δ6.74(d，1H，J＝3Hz)，6.58(s，1H)，6.56(dd，1H，J＝1，J＝3Hz)，6.52(s，1H)，4.95-4.84(m，2H)，3.87(s，3H)，3.72(s，3H)，3.0-2.85(m，2H)，2.5-2.4(m，2H)，2.42(s，3H).
步驟1d.反-1，2-二氫-6，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-萘胺在1.52g上面步驟1c的反-1，2-二氫-6，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-硝基萘(4.5mmol)在40ml95％乙醇和12ml 6NHCl中的懸浮液中加入2.97g鋅粉(45mmol)，分4份加入。混合物在室溫攪拌30分鐘後過濾，將濾液濃縮到原體積的一半，加入碳酸氫鈉水溶液後用二氯甲烷萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥和濃縮後得到1.35g標題產物。
MS(M＋H)+304.NMR(CDCl3)δ6.70(d，1H，J＝3Hz)，6.60(bs，2H)，6.46(s，1H)，3.88(d，1H，J＝8Hz)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，3.18(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.43(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.78-1.64(m，1H).
步驟1e.反-9，10-二甲氧基-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲在1.34g上面步驟1d的反-1，2-二氫-6，7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-萘胺(44mmol)的甲醇(45ml)溶液中加入2.8g(20.2mmol)K2CO3。將混合物攪拌15分鐘，然後加入396mg(13.2mmol)多聚甲醛，在室溫下將該懸浮液攪拌18小時。將反應混合物過濾，濾液在真空下濃縮。將殘留物溶於100g三氟乙酸(TFA)中，並攪拌3小時，然後濃縮至約10ml，用碳酸氫鈉水溶液調節至鹼性pH。該混合物用二氯甲烷萃取2次，萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並進行濃縮。殘留物進行閃色譜提純，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到0.35g(產率25％)標題產物。MS316(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.40(s，3H)，6.64(s，1H)，6.48(s，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.1-2.88(m，3H)，2.47(s，3H)，2.28(m，1H)，1.90(m，1H)。步驟1f.反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽在冷卻到-78℃的攪拌著的260mg(0.83mmol)上面步驟1c的9，10-二甲氧基-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲的5ml二氯二甲溶液中滴入3.3ml1M BBr3的二氯甲烷溶液(3.3mmol)，在2小時內讓反應混合物溫熱至0℃，然後在此溫度下攪拌2小時。然後再將混合物冷卻到-78℃，慢慢加入5ml甲醇使反應受到抑制。然後將該溶液在室溫下攪拌20分鐘，在回流下攪拌30分鐘，然後在真空下濃縮。用二氯甲烷研製、過濾、乾燥，收集產物得到274mg標題產物(90％產率)。mp.195-8℃。MS288(M＋H)+.1HNMR(CD3OD)δ1.9(m，1H)，2.30(m，1H)，2.49(s，3H)，2.90(m，2H)，3.42(m，1H)，4.28(d，1H，J＝11Hz)，4.35(s，2H)，6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，7.30(s，1H).分析，計算C16H18BrNO2S·0.3HBrC，48.96；H，4.70；N，3.57；實測C49.34；H.4.65；N.3.49.
實例2反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽步驟2a.3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺在5.0g(39mmol)3-噻吩羧酸(Aldrich化學公司)的CHCl3(20ml)溶液中加入10ml(134mmol)SOCl2，然後在攪拌下加熱回流3小時。冷卻至室溫後將該溶液在真空下濃縮。殘留物溶於15ml二氯甲烷中，溶液置於冰浴中冷卻。往該溶液中滴加13ml(126mmol)二乙胺，然後在室溫下攪拌1小時。加水後，混合物用二氯甲烷萃取，萃取囊用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，經濃縮後得到9.3g粗產物。將其在矽膠上進行閃色譜提純，用6∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，除去溶劑後得到6.34g標題產物。NMR(CDC3)δ7.48(dd，1H，J＝1，J＝3Hz)，7.32(dd，1H，J＝3，J＝6Hz)，7.20(dd，1H，J＝1，J＝6Hz)，3.60-3.30(bs，4H)，1.20(bm，6H).
步驟2b.2-三甲基甲矽烷基-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺在攪拌下及氮氣保護下在冷卻到-78℃的3g(16.4mmol)上面步驟2a的3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺的THF(20ml)溶液中加入1.68g(2.1ml，16.4mmol)四亞甲基二胺(TMEDA)，接著再加入12.6ml 1.3M的2-丁基鋰環己烷(16.4mmol)溶液，該反應混合物攪拌1小時。然後加入一氯三甲基矽烷(1.78g，2.1ml，16.4mmol)，攪拌45分鐘後倒入到100ml水中。混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取物用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、經濃縮後進行閃色譜提純，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.4g(產率38％)油狀標題產物。
MS256(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝5Hz)，7.10(d，1H，J＝5Hz)，3.60-3.50(bm，2H)，3.3-3.10(bm，2H)，1.30-1.20(bm，3H)，1.15-1.05(bm，3H)，0.34(s，9H).
2c.反-3-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-三甲基甲矽烷基-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺在冷卻到-78℃的1.4g(5.49mmol)上面步驟2b的2-三甲基甲矽烷基-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺的THF(15ml)溶液中加入0.7ml(561mg，5.49mmol)TMEDA，接著再加入4.2ml 1.3M的2-丁基鋰環己烷(5.49mmol)溶液，該反應混合物攪拌40分鐘。在該溶液中加入1.30g上面步驟1b的1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘(5.49mmol)在20ml THF中的溶液，反應混合物在-78℃攪拌1小時，在-20℃攪拌1.5小時，然後加入飽和NH4Cl使反應中止。混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。溶液層用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥並進行濃縮。殘留物溶解於50ml乙腈中，加入1ml三乙胺，反應混合物攪拌16小時。蒸發除去溶劑和胺，殘留物在矽膠上進行閃色譜提純，得到5.54mg標題產物。
2d.反-3-(3-氨基-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-4-基)-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺在554mg上面步驟2c的反-3-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-三甲基甲矽烷基-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺在8ml乙醇和3ml 6NHCl中的溶液中加入700mg鋅粉，將混合物攪拌15分鐘。該混合物用20ml二氯甲烷稀釋，然後過濾。分離濾液中的有機層。水層調節至pH10後用二氯甲烷萃取。萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並進行濃縮。殘留物溶於7ml甲醇中，加入3ml 6NHCl，將該溶液攪拌4小時。蒸發掉甲醇後，將殘留物溶於6ml水中，然後用乙醚萃取。水層調節至pH10後用乙酸乙酯萃取。除去溶劑後得到256mg標題產物。MS389(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.24(d，1H，J＝6Hz)，6.93(d，1H，J＝6Hz)，6.58(s，1H)，6.43(s，1H)，4.23(d，1H，J＝10Hz)，3.85(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64(m，1H)，3.50-3.30(m，4H)，3.0-2.76(m，2H)，2.32-2.22(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.26-1.12(m，6H).
2e.反-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-4-氧代-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲在240mg反-3-(3-氨基-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-4-基)-3-噻吩羧酸N，N-二乙基醯胺(由上面步驟2d得到)的甲苯(10ml)溶液中加入2ml三甲基鋁，溶液在回流下加熱2小時。該溶液冷卻至室溫後加入Na2SO4·10H2O使反應終止，接著加入K2CO3並攪拌20分鐘。將混合物過濾，濾液蒸發。殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和Na2CO3和鹽水洗滌。除去溶劑後，殘留物在矽膠上進行閃色譜提純，用100∶5∶0.5的二氯甲烷/乙醇/氫氧化鋁洗脫，除去溶劑後得到170mg標題產物。
MS316(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝6Hz)，7.36(s，1H)，7.17(d，1H，J＝6Hz)，6.65(s，1H)，5.75(bs，1H)，4.49(d，1H，J＝12Hz)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)，3.80(dd，1H，J＝4，J＝12Hz)，3.15-2.80(m，2H)，2.10-1.95(m，2H).
2f.反-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲在170mg 9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-4-氧代-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲(由上面步驟2e得到)樣品中加入10ml 1MBH3的THF溶液，該溶液在回流下加熱8小時。讓反應混合物冷卻到室溫，然後加入到4ml 15％NaOH和飽和NaHCO3中。該混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用Na2SO4乾燥、過濾，並進行濃縮。在殘留物中加入1.3N HCl在甲醇中的溶液，該溶液在回流下加熱2小時。蒸發除去甲醇HCl溶液，殘留物在乙酸乙酯和0.5N NaOH之間分配。除去乙酸乙酯後得到的粗產物在矽膠上進行閃色譜提純，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫。除去溶劑後得到74mg標題產物(反式異構體)。
MS302(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.20(d，1H，J＝6Hz)，6.84(d，1H，J＝6Hz)，6.67(s，1H)，4.14(s，2H)，3.98(d，1H，J＝9Hz)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.0-2.8(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.9-1.78(m，1H).
2g.反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽在冷卻到-78℃的74mg(0.24mmol)9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲(由上面步驟2f得到)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入2ml BBr3(1M二氯甲烷溶液)，將該溶液攪拌1.5小時，然後用2ml甲醇處理。該溶液在0℃攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘，再回流30分鐘，然後經真空濃縮、乾燥後得到81mg 4/1的反/順混合標題產物。
MS274(M＋H)+.NMR(反)(CD3OD)δ7.38(d，1H，J＝6Hz)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.90(s，1H)，6.58(s，1H)，4.45-4.20(m，3H)，4.10(m，1 H)，3.0-2.8(m，2H)，2.2-1.95(m，2H).分析，計算C15H16BrNO2S·0.30HBrC，47.59；H，4.34；N，3.70；實測C，47.87；H，4.30；N，3.40.
實例3反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽3a.5-乙基-2-噻吩羧酸在冷卻到0℃的20g(0.18mol)2-乙基噻吩(Aldrich化學公司)的150ml THF溶液中加入73ml(0.18mol)2.5M正丁基鋰己烷溶液，該溶液在0℃攪拌40分鐘，然後冷卻到-15℃，將氣體CO2鼓泡進入到該混合物中。40分鐘後，將該溶液倒入到水中，加入20％NaOH將pH調節至14。溶液用乙醚洗滌，放掉醚相，水層用6NHCl調節至pH1。該溶液用乙酸乙酯萃取3次，萃取物用MgSO4乾燥，經濃縮後得到28.3g(產率99％)標題產物。
MS174(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝3Hz)，6.84(d，1H，J＝3Hz)，2.90(q，2H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz).
3b.5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺在28g(0.18mol)5-乙基-2-噻吩羧酸(由上面步驟3a得到)的130ml二氯甲烷溶液中加入大量過量(130ml，10mol)的亞硫醯氯，該溶液在回流下加熱2小時。蒸發除去溶劑和過量的試劑，殘留物溶於130ml氯仿中，並冷卻到0℃。往該溶液中滴入94ml(0.9mol)叔丁胺，該溶液在回流下攪拌2小時。反應混合物冷卻後倒入到水中，該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，經乾燥後進行濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯中，加入己烷使粗產物沉澱出來。過濾收集粗產物，將其在矽膠上進行閃色譜提純，用1∶6的乙酸乙酯/己烷洗脫，乾燥後得到13.3g(產率80％)標題產物。MS212(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝3Hz)，6.72(d，1H，J＝3Hz)，5.70(bs，1H)，2.84(q，2H，J＝7Hz)，1.45(s，9H).1.31(t，3H，J＝7Hz).
3c.反-3-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺在冷卻到-78℃的5.4g(25.5mmol)上面步驟3b的5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺的THF(80ml)溶液中加入20.4ml(51.1mmol)2.5M正丁基鋰己烷溶液。該溶液在0℃攪拌40分鐘後再冷卻至-78℃，通過套管加入冷卻到-78℃的6.0g由前面實例1b得到的1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘在100ml THF中的溶液。該溶液在-78℃攪拌1小時，再在0℃攪拌1小時。反應混合物用飽和NH4Cl處理、用水稀釋，然後用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌後乾燥，並進行濃縮。殘留物溶於30ml乙腈中，加入1ml三乙胺，將反應混合物攪拌16小時。蒸發掉溶劑後殘留物用閃色譜提純，用6∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到5.7g標題產物。
MS447(M＋H)+，464(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ6.48(s，1H)，6.37(s，1H)，6.30(s，1H)，5.70(bs，1H，5.47(d，1H，J＝8Hz)，5.05(m，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，3.2-2.88(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7Hz)，2.5-2.35(m，2H)，1.42(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7Hz).
3d.反-3-(3-氨基-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺在5.7g(127.8mmol)上面步驟3c的3-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺的乙醇(80ml)溶液中加入40ml 6NHCl和8.4g(127.8mmol)鋅粉，將該懸浮液攪拌10分鐘。過濾除去鋅，將溶液濃縮至一半，用水稀釋，用20％NaOH和飽和NaHCO3調節至pH9。混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥，經濃縮後得到5.2g標題產物。MS417(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ6.59(s.1H)，6.28(s，1H)，6.18(s，1H)，4.67(d，1H，J＝10Hz)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)，3.48(m，1H)，3.02-2.80(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7Hz)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H)，1.44(s，9H)，1.22(t，2H，J＝7Hz)。
3e.反-2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-4-氧代-5-氮雜環戊二烯並[c]菲和4-(5-乙基噻吩-3-基)-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-3-胺在5.2g(12.5mmol)上面步驟3d的3-(3-氨基-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺的甲醇(6ml)溶液中加入100ml 10％H2SO4。該溶液在回流下加熱25小時，然後冷卻至室溫。過濾收集沉澱的粗產物，用20％NaOH將濾液調節至pH9並用二氯甲烷萃取，得到第二次產物。除去溶劑後進行色譜提純，得到兩種產物。環戊二烯並菲標題產物的總產量為1.43g(產率33％)。
MS344(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.15(s，2H)，6.66(s，1H)，5.73(bs，1H)，4.15(d，1H，J＝13Hz)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，3.76(dt，1H，J＝4，J＝13Hz)，2.90(q，2H，J＝7Hz)，2.9-2.8(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7Hz)。萘胺產量為2.02g，產率為51％。MS318(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ6.85(d，1H，J＝1Hz)，6.60(s，1H)，6.49(d，1H，J＝1Hz)，6.33(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(d，1H，J＝8Hz)，3.66(s，3H)，3.2(bt，1H，J＝8Hz)，2.92-2.82(m，2H)，2.79(q，2H，J＝7Hz)，2.3-2.0(bm，3H)，1.75(m，1H)，1.26(t，3H，J＝7Hz).
3f.反-2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲在2.0g(6.3mmol)上面步驟3e的4-(5-乙基噻吩-3-基)-1，2-二氫-6，7-二甲氧基萘-3-胺的乙醇(30ml)溶液中加入5ml 37％多聚甲醛，將該反應混合物攪拌15分鐘。往該溶液中加入2ml 6NHCl，在回流下加熱3小時，然後冷卻至室溫。該溶液用水稀釋、用飽和NaHCO3調節至鹼性pH後用二氯甲烷萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥，並進行濃縮。殘留物經色譜提純後得到1.41g標題產物。
MS330(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.92(s，1H)，6.74(s，1H)，4.06(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.58(d，1H，J＝10Hz)，3.0-2.8(m，4H)，2.75-2.65(m，1H)，2.3-2.16(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.33(t，3H，J＝8Hz).
3g.反-2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲的另-種製備方法在1.4g(4.08mmol)2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-4-氧代-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲(從上面步驟3e或3f得到)的THF(10ml)溶液中加入20.4mlBH3/THF(在THF中1.0M溶液)。該溶液在回流下攪拌15小時後冷卻到0℃，加入10ml 1.3MHCl的甲醇溶液以抑制反應。然後將該溶液在回流下加熱4小時，用水稀釋，調節至pH9後用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥，並進行濃縮，殘留物在矽膠上進行色譜提純，用2.5∶97.5的甲醇/二氯甲烷洗脫。除去溶劑後得到910mg標題產物(產率68％)。
3h.反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽在冷卻到-78℃的130mg(1.03mmol)2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-4-氧代-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲(從上面步驟3f得到)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入0.15ml BBr3(1.0M，在CH2Cl2中)，該溶液在-78℃攪拌2小時後在0℃攪拌2小時。然後再冷卻至-78℃，加入甲醇以抑制反應。該溶液在室溫下攪拌20分鐘，在回流下加熱30分鐘，然後濃縮成固體殘留物，經真空乾燥得到156mg標題產物。mp.235-236℃。MS302(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，6.67(s，1H)，4.46(s，2H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，3.2(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)，2.40-2.28(m，1H)，2.20-1.86(m，1H)，1.36(t，3H，J＝7Hz).分析，計算C17H20BrNO2S·0.10HBrC，52.30；H，5.19；N，3.59；實測C，52.30；H，5.13；N，3.54實例4(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽4a.(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚用手性HPLC在ChiracelTMOD柱上將上面步驟3f或3g的樣品2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲拆開成兩種產物。分離出具有特定旋光度[α](23℃，c＝0.68在甲醇中)＝-321°的級分，並用於下一步驟。
4b.(-)-反-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽在冷卻到-78℃的340mg(1.03mmol)手性2-乙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲(從上面步驟3f或3g得到)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入8ml BBr3(在二氯甲烷中的1M溶液)，該溶液在-78℃攪拌2小時後在0℃攪拌2小時。然後再冷卻至-78℃，加入4ml甲醇以抑制反應，在室溫下攪拌30分鐘後在回流下加熱30分鐘。蒸發除去揮發物，將殘留物溶於水中，然後用乙醚萃取。水層蒸乾後得到363mg(產率92％)標題產物。mp.174-5℃。[α](23℃，c＝1.01 in methanol)＝-192.2°.MS302(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，6.67(s，1H)，4.46(s，2H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，3.2(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)，2.40-2.28(m，1H)，2.20-1.86(m，1H)，1.36(t，3H，J＝7Hz).計算值C17H20BrNO2S·0.60H2OC，51.94；H，5.43；N，3.56；實測值C，51.74；H，5.22；N，3.53.
實例5反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽5a.5-丙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺在0℃在氮氣保護下在溶解於60ml THF的5.7g(46.3mmol)2-丙基噻吩(按Bull.Chem.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製備)樣品中加入18.5ml(46.3mmol)正丁基鋰(在己烷中的2.5M)溶液。該溶液在0℃攪拌50分鐘後冷卻到-78℃，然後加入4.8g(48.6mmol)異氰酸叔丁酯。該溶液在-78℃攪拌40分鐘後在0℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液使反應終止，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌、用MgSO4乾燥，經濃縮後得到6.27g固體狀標題產物。
MS226(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝8Hz)，1.45(s，9H)，1.7(sextet，2H，J＝8Hz)，2.78(t，2H，J＝8Hz)，5.7(bs，1H)，6.71(d，1H，J＝4Hz)，7.25(d，1H，J＝4Hz)。
5b.2-丙基-9，10-二甲氧基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲按照實例3c-3f的程序，用6.27g上面步驟5a的5-丙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺代替步驟3c中的5-乙基-2-乙基噻吩羧酸N-叔丁基醯胺，製得標題化合物。
MS344(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ1.0(t，3H，J＝7Hz)，1.72(tq，2H，J＝5，J＝7Hz)，1.85-1.95(m，1H)，2.38-2.40(m，1H)，2.81(t，2H，J＝5Hz)，2.8-3.05(m，3H)，3.68(d，1H，J＝10Hz)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，4.12(s，2H)，6.73(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H).
5c.反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照前面步驟3h的方法，使上面步驟5b的化合物與BBr3(在CH2Cl2中的1.0M溶液)反應，製得標題化合物。mp133-4℃.MS316(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.03(t，3H，J＝8Hz)，1.75(sx，2H，J＝8Hz)，1.9-2.0(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.87(t，2H，J＝8Hz)，2.88-3.05(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90(s，1H)，7.02(s，1H).分析，計算C18H22BrNO2S·0.3H2OC，53.81；H，5.67；N，3.49；實測C，53.67；H，5.64；N，3.28.
實例6反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽6a.5-(1，1-二甲基乙基)-2-噻吩羧酸往在0℃攪拌著的5.0g(39.02mmol)噻吩-2-羧酸(Aldrich化學公司)的100ml二氯甲烷溶液中加入11g(82.5mmol)AlCl3和5.8g(43.0mmol)叔丁基溴。該溶液在室溫下攪拌18小時，然後倒入到100ml冰水中，混合物用乙醚萃取。萃取物用鹽水洗滌後用MgSO4乾燥，經濃縮後得到3.33g標題產物。MS(M＋H)+202.NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，6.89(d，1H，J＝4Hz)，7.72(d，1H，J＝4Hz).
6b.反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3b-3f和3h的操作程序，用5-(1，1-二甲基乙基)-2-噻吩羧酸(由上面步驟6a得到)代替步驟3b中的2-乙基噻吩羧酸，製得標題化合物。mp197-8℃.MS330(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.46(s，9H)，1.86-2.02(m，1H)，2.29-2.43(m，1H)，2.78-3.04(m，2H)，3.16-3.28(m，1H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.68(s，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H).分析，計算C19H24BrNO2S·0.6H2OC，54.18；H，6.03；N，3.33；實測C，54.11；H，5.79；N，3.19.
實例7反-2-(2-丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例6的程序，用2-丙基溴代替步驟6a中的叔丁基溴，製得標題化合物。mp186-7℃。MS316.NMR(CD3OD)δ1.39(d，6H，J＝7Hz)，1.87-2.02(m，1H)，2.28-2.43(m，1H)，2.8-3.28(m，4H)，4.03(d，1H，J＝11Hz)，4.47(s，2H)，6.68(s，1H)，6.89(s，1H)，7.03(s，1H).分析，計算C18H22BrNO2S·0.4H2OC，53.57；H，5.69；N，3.47；實測C，53.35；H，5.48；N，3.38。
實例8反-2-丁基-4，5， 5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例5的程序，用2-丁基噻吩(按照Bull.Chem.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製備)代替實例5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。
mp152-3℃.MS330(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ0.98(t，3H，J＝7Hz)，1.35-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.85-2.0(m，1H)，2.26-2.4(m，1H)，2.76-3.05(m，4H)，3.16-3.26(m，1H)，4.01(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.67(s，1H)，6.89(s，1H)，7.02(s，1H).分析，計算C19H24BrNO2S·0.6H2OC，54.18；H，6.03；N.3.33；實測C，54.18；H，5.83；N，3.17.
實例9反-2-(2-丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例5的程序，用2-(2-丁基)噻吩(按照Bull.Chem.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製備)代替實例5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。
mp164-165℃.MS330(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ0.98(d，3H，J＝7Hz)，1.01(d，3H，J＝7Hz)，1.85-2.0(m，2H)，2.27-2.4(m，1H)，2.75(d，2H，J＝7Hz)，2.8-3.05(m，2H)，3.15-3.28(m，1H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，4.48(s，2H)，6.67(s，1H)，6.89(s，1H)，7.00(s，1H)。分析，計算C19H24BrNO2S·0.1HBrC，54.53；H，5.81；N，3.35；實測C，54.60；H，5.82；N，3.28.
實例10反-2-(2，2-二甲基丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽
10a.2-(2，2-二甲基丙基)噻吩在45ml二甘醇中加入5.04g(90mmol)KOH，將混合物攪拌直到完全溶解形成溶液。在該溶液中加入5.05g(30mmol)2，2-二甲基-1-硫苯基-1-丙酮(Lancaster化學公司)和3.75g聯氨-水合物，反應混合物在回流下攪拌48小時。溶液冷卻後用100ml 1NHCl和100ml水稀釋，然後用戊烷萃取。萃取物經MgSO4乾燥、過濾和濃縮後得到4.31g標題產物。NMR(CDCl3)δ0.95(s，9H)，2.70(s，2H)，6.75(dd，1H，J＝1，J＝4Hz)，6.98(dd，1H，J＝4，J＝6 Hz)，7.12(dd，1H，J＝1，J＝6Hz).
10b.2-(2，2-二甲基丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例5的程序，用上面步驟10a製得2-(2，2-二甲基丙基)噻吩代替步驟5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。
MS344(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.85-2.0(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.7-3.05(m，4H)，3.15-3.3(m，1H)，4.03(d，1H，J＝11Hz)，4.48(s，2H)，6.67(s，1H)，6.89(s，1H)，6.99(s，1H)。分析，計算C20H26BrNO2S·0.1HBr·0.1propanolC，56.03；H，6.90；N，2.88；實測C，56.03；H，6.88；N，2.84.
實例11反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽11a.2-環己基噻吩在20ml0.5M三環己基甲硼烷(10mmol，按Syn.Comm.12∶43(1982)製備)溶液中加入10ml 1.0M 2-鋰噻吩(10mmol，Aldrich化學公司)的THF溶液。所得懸浮液在回流下攪拌2小時，最後固體物溶解。讓溶液冷卻至-78℃後用碘(2.54g，10mmol)的無水乙醚(15ml)溶液處理，在2.5小時內將反應混合物溫熱至室溫，同時進行攪拌，然後在室溫攪拌45分鐘。小心地同時滴加3N NaOH(10ml)和30％H2O2(10ml)使反應減慢，然後在室溫下攪拌2小時。混合物用乙醚稀釋，用K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌，經乾燥後進行真空蒸發。粗產品在矽膠上用閃色譜法提純，用己烷洗脫，脫除溶劑後得到1.42g標題產品。NMR(CDCl3)δ1.2-1.5(m，6H)，1.6-2.1(m，4H)，2.75-2.87(m，1H)，6.80(dd，1H，J＝1，J＝3Hz)，6.92(dd，1H，J＝3，J＝5Hz)，7.12(dd，1H，J＝1，J＝5Hz)。
11b.反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3a-3f和3h的程序，用上面步驟11a的2-環己基噻吩代替實例3a中的2-乙基噻吩，製得標題產物。mp191-2℃。MS356(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.2-1.5(m，6H)，1.7-2.2(m，5H)，2.28-2.4(m，1H)，2.8-3.04(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.67(s，1H)，6.89(s，1H)，7.02(s，1H)。分析，計算C21H26BrNO2S·0.1H2O·0.2HBrC，55.51；H，5.86；N，3.08；實測C，55.35；H，5.84；N，2.98。
實例12反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例5的程序，用2-苯基噻吩(按Bull.Chem.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製得)代替實例5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。mp204-5℃。MS350.NMR(CD3OD)δ1.9-2.05(m，1H)，2.32-2.44(m，1H)，2.8-3.06(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，4.12(d，1H，J＝11Hz)，4.52(d，1H，J＝15Hz)，4.60(d，1H，J＝15Hz)，6.68(s，1H)，6.97(s，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.58(s，1H)，7.66-7.75(m，2H).分析，計算C21H20BrNO2S·0.2HBrC，56.49；H，4.56；N，3.14；實測C，56.59；H，4.65；N，3.12。
實例13反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽13a.5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛在冷卻到0℃的3.63g(32.4mmol)3-噻吩甲醛(Aldrich化學公司)的60ml二氯甲烷溶液中加入9.17g(80.9mmol)AlCl3和2-甲基-2-溴丙烷。在室溫下在N2氣保護下將該溶液攪拌16小時，然後在回流下攪拌4小時。然後使溶液冷卻到室溫，將該溶液倒入水中使反應終止。加入NaHCO3水溶液使該混合物呈鹼性，然後用乙醚萃取。醚萃取物用水洗滌、用MgSO4乾燥，然後濃縮。殘留物在矽膠上進行色譜提純，用15∶1的己烷乙酸乙酯洗脫，除去溶劑後得到2.23g油狀標題產物。NMR(CD3OD)δ1.41(s，9H)，7.26(d，1H，J＝1Hz)，8.2(d，1H，J＝1Hz)，9.78(s，1H)。
13b.5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛在由上面步驟13a製得的2.23g 5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛的50ml環己烷溶液中加入1.65g(26.5mmol乙二醇和25mg對甲苯磺酸。在回流下加熱反應12小時，將反應生成的水收集在迪安-斯達克榻分水器中。將反應混合物冷卻到室溫，並加入飽和NaHCO3溶液使之呈鹼性，然後用乙醚萃取、醚層用水洗滌、用MgSO4乾燥，然後濃縮得到2.31g(82％產率)油狀標題化合物。MS213(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)，4.86(s，4H)，5.72(s，1H)，6.87(d，1H，J＝1Hz)，7.23(d，1H，J＝1Hz).
13c.2-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基-4-萘基-5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛在冷卻到-78℃並在N2保護下攪拌著的由上面13b製得1.49g(7.0mmol)5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛的10mlTHF溶液中加入2.8ml正丁基鋰(2.5M，在己烷中，7.0mmol)，反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，然後在0℃攪拌50分鐘。該溶液再冷卻到-78℃，加入1.50g(6.4mmol)1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘(由前面步驟1b製得)的15ml THF溶液。該溶液在-78℃攪拌2小時，然後在-20℃攪拌1小時。加入飽和NH4Cl溶液使反應終止，用二氯甲烷和水稀釋後用二氯甲烷萃取。有機萃取物用水洗滌、用MgSO4乾燥，並加以濃縮。粗產品溶於乙腈中，用催化量的三乙胺處理，攪拌16小時後濃縮。殘留物在矽膠上進行色譜提純得到369mg(14％產率)標題產物。
MS448(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.4-2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，3.95-4.05(s，2H)，4.1-4.2(m，2H)，5.05-5.1(m，1H)，5.35(d，1H，J＝6Hz)，5.72(s，1H)，6.54(s，1H)，6.57(s，1H)，6.79(s，1H).
13d.反-9，10-二甲氧基-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲在由上面步驟13c製得的390mg(87mmol)2-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基-4-萘基)-5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛在10ml 3∶1的乙酸水混合物中的溶液中加入570mg Zn粉，所得懸浮液在60℃攪拌15分鐘。混合物用二氯甲烷和水稀釋，加入飽和NaHCO3溶液使之呈鹼性，然後用二氯甲烷萃取。有機萃取物用鹽水洗滌、用NgSO4乾燥，然後濃縮。殘留物在矽膠上進行色譜提純，用85∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫，脫除溶劑後得到63mg(20％產率)標題產物。
MS358(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.39(s，9H)，1.78-1.9(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.85-3.02(m，3H)，3.85(s，3H)，3.94(s，3H)，3.97(d，1H，J＝11Hz)，4.06(s，2H)，6.54(s，1H)，6.64(s，1H)，7.47(s，1H)。
13e.反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽在冷卻到-78℃並在N2保護下攪拌著的由上面步驟13d製得的60mg(0.168mmol)9，10-二甲氧基-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲的溶液中加入168mg(0.67mmol)BBr3(CH2Cl2中1.0M)，反應混合物攪拌2小時，再在0℃攪拌2小時。反應混合物再冷卻到-78℃，然後加入2ml甲醇。溶液在0℃攪拌2小時後濃縮，殘留物在60℃進行真空乾燥後得到67mg(97％產率)標題產物。mp202-4℃(分解)。MS(M＋H)+330.NMR(CD3OD)δ1.41(s，9H)，1.9-2.0(m，1H)，2.26-2.4(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.35-3.48(m，1H)，4.28(d，1H，J＝11Hz)，4.35(s，2H)，6.62(s，1H)，6.76(s，1H)，7.35(s，1H).分析，計算C19H24BrNO2S·0.1HBr·0.1H2OC，54.30；H，5.83；N.3.33；實測C.54.05；H.5.43；N.3.17。
實例14反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用2-乙基噻吩(Aldrich化學公司)代替實例1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。
mp154-5℃.MS302.NMR(CD3OD)δ1.32(t，3H，J＝7Hz)，1.88-2.02(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.75-3.0(m，4H)，3.42(dt，1H，J＝5，J＝11Hz)，44.29(d，1H，J＝11Hz)，4.37(s，2H)，6.63(s，1H)，6.71(s，1H)，7.32(s，1H)。分析，計算C17H20BrNO2SC，51.24；H，5.11；N，3.51；實測C，51.62；H，5.02；N，3.45.
實例15反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用2-丙基噻吩(按Bull.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製備)代替實例1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。
mp183-6℃.MS316(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.0(t，3H，J＝7Hz)，1.72(sx，2H，J＝7Hz)，1.88-2.02(m，1H)，2.26-2.4(m，1H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，2.92(t，2H，J＝6Hz)，3.36-3.5(m，1H)，4.30(d，1H，J＝11Hz)，4.36(s，2H)，6.62(s，1H)，6.71(s，1H)，7.32(s，1H)。高解析度MS分析，計算316.1371；實測316.1384.
實例16反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用2-丁基噻吩(按Bull.Soc.Japan，52，1865(1979)所述方法製備)代替實例1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。
mp111-2℃.MS330(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ0.96(t，3H，J＝7Hz)，1.35-1.45(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.9-2.0(m，1H)，2.05-2.2(m，1H)，2.7-3.0(m，4H)，3.41(dt，1H，J＝6Hz)，4.28(d，1H，J＝11Hz)，4.38(s，2H)，6.62(s，1H)，6.70(s，1H)，7.33(s，1H)。分析，計算C19H24BrNO2S·0.2H2OC，55.13；H，5.94；N，3.38；實測C，54.97；H，5.88；N，3.20.
實例17反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用2-環己基噻吩(按上面實例12所述方法製備)代替實例1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。mp195-6℃。MS356。高解析度MS分析，計算C21H26NO2S356.1693；實測356.1684.NMR(CD3OD)δ1.35-1.50(m，6H)，1.7-2.1(m，5H)，2.26-2.4(m，1H)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，3.4(dt，1H，J＝4，J＝11Hz)，4.38(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.61(s，1H)，6.71(s，1H)，7.34(s，1H).
實例18反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例13的程序，用3-噻吩甲醛代替實例13b中的5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛，製得標題化合物。MS274(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.9-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.88-2.97(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，4.36(d，1H，J＝10Hz)，4.46(s，2H)，6.62(s，1H)，7.02(d，1H，J-6Hz)， 7.34(s，1H)，7.49(d，1H，J＝6Hz).分析，計算C15H16BrNO2S·0.2H2OC，50.34；H，4.68；N，3.87；實測C，50.09；H，4.77；N，4.13.
實例19反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽19a.5-溴-3-噻吩甲醛在冷卻到0℃的6g(53.45mmol)3-噻吩甲醛的100ml二氯甲烷溶液中加入11.8g AlCl3，然後加入2.9ml(56.2mmol)Br2。該溶液在回流下加熱4小時，然後冷卻到室溫，倒入到150ml水中使反應終止。混合物用飽和NaHCO3溶液調節至鹼性，然後用二氯甲烷萃取。有機萃取物用水洗滌、用MgSO4乾燥，然後濃縮。殘留物在矽膠上進行色譜提純，用10∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到橙色油狀標題產物。NMR(CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝1Hz)，8.0(d，1H，J＝1Hz)，9.77(s，1H).
19b.5-溴-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛在由上面步驟19a製得的8.5g 5-溴-3-噻吩甲醛的150ml甲苯溶液中加入5ml乙二醇和85mg對甲苯磺酸。該溶液在回流下加熱4小時，反應生成的水捕集在迪安-斯達克榻分水器中。反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋、用飽和NaHCO3溶液調節成鹼性，混合物用乙醚萃取。醚萃取物用水和鹽水洗滌後用MgSO4乾燥。除去溶劑後得到10.12g(96％產率)油狀標題產物。
NMR(CDCl3)δ3.98-4.1(m，4H)，5.81(s，1H)，7.11(d.1H，J＝1Hz)，7.30(d，1H，J＝1Hz)。
19c.5-苯基-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛在295mg(0.26mmol)四(三苯膦)鈀(O)(Aldrich化學公司)在乙二醇二甲醚(DME)中的懸浮液中加入3g 5-溴-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛(由上面步驟19b製得)的10ml DME溶液。反應混合物攪拌15分鐘，加入2.32g(19.2mmol)苯基硼酸(Aldrich化學公司)的乙醇/NaCO3溶液。反應混合物在回流下加熱20小時，然後用乙醚和水稀釋，用乙醚萃取。萃取物用水洗滌後用MgSO4乾燥。除去溶劑，將殘留物進行色譜提純得到2.46g(83％產率)標題產物。NMR(CDCl3)δ4.2-4.4(m，4H)，5.89(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.56-7.63(m，2H)。
19d.反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照13c-13e的程序，用5-苯基-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛代替步驟13c中的5-(1，1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇縮醛，製得標題化合物。
mp236℃.MS(M＋H)+350.NMR(CD3OD)δ1.95-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.49(dt，1H，J＝3，J＝7Hz)，4.39(d，1H，J＝7Hz)，4.45(s，2H)，6.64(s，1H)，7.29(s，1H)，7.3-7.42(m，4H)，7.6-7.7(m，2H).分析，計算C21H20BrNO2S＋0.3HBrC，55.48；H，4.50，N，3.08；FoundC，55.16；H，4.28；N.3.00.
實例20(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例4的程序，用實例5b製得的化合物代替步驟4a的原料，製得標題化合物。mp155-162℃(分解)。
MS316(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ1.03(t，3H，J＝8Hz)，1.75(sx，2H，J＝8Hz)，1.9-2.0(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.87(t，2H，J＝8Hz)，2.88-3.05(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，4.02(d，1H，J＝11Hz)，4.46(s，2H)，6.67(s，1H)，6.90(s，1H)，7.02(s，1H).分析，計算C18H22BrNO2S·0.7H2OC，52.87；H，5.77；N，3.43；實測C，52.87；H，5.45；N，3.34.[α]D＝-167°(c＝1.03，甲醇)。
實例21反-2，3-二甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用2，3-二甲基噻吩(按照Synthesis，10545，(1972)製備)代替步驟1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。mp.204-5℃。MS302(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.32(s，1H)，6.61(s，1H)，4.3-4.2(m，3H)，3.4(m，1H)，2.95-2.7(m，2H)，2.38(s，3H)，2.15-1.9(m，2H)，2.05(s，3H).分析，計算C18H20BrNO2S·0.25HBrC，50.73；H，5.07；N，3.48；實測C，50.74；H，5.20；N，3.38.
實例22反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3的程序，用5-甲基-2-噻吩羧酸(Aldrich)代替步驟3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，製得標題化合物。mp223-5℃。MS288(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.0(s，1H)，6.89(s，1H)，6.68(s，1H)，4.4(s，2H)，4.01(d，1H，J＝11Hz)，3.20(m，1H)，3.02-2.80(m，2H)，2.35(s，3H)，2.45-2.20(m，1H)，2.0-1.85(m，1H)。分析，計算C16H18BrNO2S·0.2HBrC，49.99；H，4.77；N，3.64實測C，50.03.H.4.81；N.3.59。
實例23(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽這個手性異構體是從按實例4程序由實例22製得的化合物的混合物製得的。[α]D＝-162°，(c＝1.03，在甲醇中)。mp201-2℃。分析，計算C16H18BrNO2S·0.2HBrC，49.47；H，4.73；N，3.61；實測C，49.45；H，4.72；N，3.46。
實例24(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽這個手性異構體是從按實例4的程序由實例6製得的化合物的混合物製得的。[α]D＝-193°(c＝1.04，在甲醇中)。mp167-8℃。分析，計算C19H24BrNO2S·0.2HBr·0.2H2OC，53.05；H，5.76；N，3.26；foundC，53.14；H，5.67；N，2.86。
實例25反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3的程序，用2-噻吩羧酸(Aldrich)代替步驟3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，製得標題化合物。
mp.185℃.MS274(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.59(d，1H，J＝3Hz)，7.32(d，1H，J＝3Hz)，6.88(s，1H)，4.58(d，1H，J＝8Hz)，4.52(d，1H，J＝8Hz)，4.10(d，1H，J＝6Hz)，3.25(m，1H)，2.98(m，1H)，2.84(m，1H)，2.37(m，1H)，1.96(m，1H)。分析，計算C15H16BrNO2S·0.2HBrC，48.17；H，4.47；N，3.74；實測C，47.92；H，4.51；N，3.62。
實例26反-2-三氟甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3的程序，用5-三氟甲基-2-噻吩羧酸(按J.Fluorine Chem.，46，445(1990)所述方法製備)代替步驟3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，製得標題化合物。
實例27反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽27a.N-丙醯-L-半胱氨酸乙酯鹽酸L-半胱氨酸乙酯(10g，53.9mmol)在120ml二氯甲烷中的懸浮液用吡啶(9.2ml，113.4mmol)處理，在室溫下攪拌15分鐘。加入20ml DMF，將混合物加熱使固體物溶解。溶液在冰浴中冷卻並用丁醯氯(5.7ml，53.9mmol)處理，在0℃攪拌1小時，然後在室溫下攪拌0.5小時。將反應溶液倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，經濃縮後得到11.1g油狀物。核磁共振分析表明是標題產物和N，S-二丙醯類似物的3∶1混合物。該混合物無需進一步提純就可直接用於下一步。標題化合物的NMR(CDCl3)δ6.4-6.3(bs，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.32-4.2(m，2H)，3.04(dd，J＝4.5，9Hz，2H)，2.25(t，J＝7Hz，2H)，1.7(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)，0.98(t，J＝7Hz.3H)。
27b.2-丙醯-4-噻唑啉羧酸乙酯把由上面步驟27a製得的粗混合物溶於60ml二氯甲烷中，加入25ml POCl3(270mmol)，反應混合物在回流下攪拌3小時，冷卻至室溫後真空脫除溶劑。殘留物溶於100ml THF中，冷卻至-40℃後用NaH(95％，2.8g，101mmol)處理。反應混合物在0℃攪拌2小時，加入飽和NH4Cl使反應終止，用水稀釋，用乙醚萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。粗產物在矽膠上用柱色譜法提純，用6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，除去溶劑後得到5.9g(55％產率)標題化合物。MS202(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ5.1-5.0(m，1H)，4.26(dq，J＝1，8Hz，2H)，3.6-3.45(m，2H)，2.55(td，J＝1，9Hz，2H)，1.68(sx，J＝9Hz，2H)，1.32(t，J＝8Hz，3H)，0.98(t，J＝9Hz，3H)。
27c.2-丙基-4-噻唑羧酸乙酯步驟27b的化合物(7.1g，35.3mmol)和活化MnO2(31g，353mmol)在80ml二氯甲烷中的混合物在回流下攪拌6小時。將懸浮液過濾，濾液用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾液合併後進行真空濃縮。殘留物溶於500ml乙醚中，用水和鹽水洗滌後用MgSO4乾燥。除去溶劑後得到5.95g(85％產率)標題化合物。
MS200(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，4.43(q，J＝8Hz，2H)，3.04(t，J＝8Hz，2H)，1.9-1.78(m，2H)，1.41(t，J＝8Hz，3H)，1.03(t，J＝8Hz，3H).
27d.2-丙基-4-噻唑甲醇步驟27c的化合物(1.2g，6mmol)和NaBH4(490mg，13mmol)在15ml乙醇中的混合物在回流下攪拌16小時，然後冷卻，加水終止反應。混合物用乙醚萃取，醚萃取物用水和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。真空脫除溶劑後得到0.72g(76％產率)標題化合物。MS156(M＋H)+，173(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.04(t，J＝0.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝0.5，6Hz，2H)，2.96(t，J＝8Hz，2H)，2.70(t，J＝6Hz，1H)，1.82(sx，J＝8Hz，2H)，1.03(t，J＝8Hz，3H)。
27e.5-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基-2-萘基)-2-丙基-4-噻唑甲醇將步驟27d的化合物(0.76g，4.8mmol)在15ml THF中的溶液冷卻到-78℃，用LDA(Aldrich，6.8ml，1.5M，在己烷中，1.01mmol)處理，在-78℃攪拌1小時，然後再用預冷至-78℃的6，7-二甲氧基-2-硝基萘(由實例1b製得，1.2g，4.8mmol)的15mlTHF溶液，形成的乳狀懸浮液用10ml THF稀釋，在-78℃攪拌20分鐘，在0℃攪拌1小時。用飽和NH4Cl水溶液終止反應，用水稀釋，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，然後真空濃縮。將殘留物溶於乙腈中，用三乙胺(0.1ml)處理，在室溫下攪拌16小時，然後在真空下濃縮。粗產物在矽膠上用色譜法提純，用6∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到470mg(25％產率)標題化合物。
MS393(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ6.6(s，1H)，6.41(s，1H)，5.12(d，J＝9Hz，1H)，4.89(dt，J＝6，9Hz，1H)，4.70(d，J＝6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.69(s，3H)，3.1-2.95(m，2H)，2.89(t，J＝8Hz，2H)，2.53-2.45(m，2H)，2.36(t，J＝6Hz，1H)，1.76(sx，J＝8Hz，2H)，0.98(t，J＝8Hz，3H)。
27f.5-(3-氨基-1，2-二氫-6，7-二甲氧基-2-萘基)-2-丙基-4-噻唑甲醇按照實例1d的程序，用上面步驟27e的化合物(0.34g)代替1d中的硝基化合物，製得0.34g標題化合物樣品。
MS363(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ6.58(s，1H)，6.36(s，1H)，4.76(s，2H)，4.16(d，J＝9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.67(s，3H)，3.05-2.80(m，5H)，2.2-2.1(m，1H)，1.9-1.7(m，3H)，0.99(t，J＝8Hz，3H)。
27g.反-9，10-二甲氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲用PBr3(0.3ml，2.7mmol)處理27f的化合物(0.33g，0.9mmol)在12ml二氯甲烷中的-78℃溶液。撤除冷卻浴，反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後用20％NaOH水溶液終止反應。混合物在室溫攪拌20分鐘後倒入到水中，用二氯甲烷萃取。萃取物經濃縮後殘留物在矽膠上用色譜法提純，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫。脫除溶劑並經乾燥後得到75mg(24％產率)標題化合物。MS345(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.2(s，1H)，6.66(s，1H)，4.24(s，2H)，4.05(d，J＝10Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.1-2.85(m，5H)，2.3-2.2(m，1H)，2.0-1.86(m，1H)，1.83(sx，J＝8Hz，2H)，1.03(t，J＝8Hz，3H)。
27h.反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚二氫溴酸鹽按照實例1f的程序，將75mg上面步驟27g的化合物樣品轉化成標題化合物(85mg，80％產率)。mp.172-174℃.MS317(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.12(s，1H)，6.62(s，1H)，4.54(m，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，3.59(ddd，J＝5，12，12Hz，1H)，3.07(t，J＝8Hz，2H)，3.05-2.9(m，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.1-1.95(m，1H)，1.87(sx，J＝8Hz，2H)，1.05(t，J＝8Hz，3H).分析，計算C17H22Br2N2O2SC，42.69；H，4.64；N，5.86；實測C，42.56；H，4.30；N，5.75。
實例28反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-1，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽28a.2-丙基-3-噻唑羧酸N-叔丁基醯胺按照實例5的程序，用2-丙基噻唑(Oxford Chemicals)代替步驟5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。
28b.反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-1，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3c-3h的程序，用上面步驟28a的2-丙基-3-噻唑羧酸N-叔丁基醯胺代替步驟3c中的5-乙基-2-噻吩羧酸，製得標題化合物。
實例29反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽29a.5-溴-2-丙基-4-噁唑羧酸甲酯該標題化合物是按照Das等人的Tetrahedron Lett.，337835，1992方法製備的。MS248(M＋H)+，250(M＋H)+，265(M＋NH4)+，267(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ3.53(s，3H)，2.78(t，J＝8Hz，2H)，1.82(sx，d＝8Hz，2H)，1.00(t，J＝8Hz，3H)。
29b.5-溴-2-丙基-4-噁唑甲醇將4.245g(17.12mmol)上面步驟29a的化合物樣品溶解於80ml二氯甲烷中並冷卻到0℃。通過注射器加入DIBAL-H(在己烷中1.0M，37.0mmol)。所得溶液攪拌15分鐘。慢慢加入2ml甲醇，80ml飽和酒石酸鉀鈉，然後將混合物攪拌1小時。分離有機層，水層用2×50ml二氯甲烷萃取。合併有機層，用MgSO4乾燥，然後濃縮。殘留物在矽膠上用柱色譜法提純，用含有20-60％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到3.490g(93％產率)標題產物。
MS220(M＋H)+，222(M＋H)+，237(M＋NH4)+，239(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ4.50(s，2H)，2.72(t，J＝8Hz，2H)，2.0(brs，1H)，1.79(sx，J＝8Hz，2H)，1.00(t，J＝8Hz，3H).
29c.5-溴-2-丙基-4-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)噁唑在室溫下在1.96g(8.91mmol)步驟29b的化合物的55ml二氯甲烷溶液中連續加入7ml 3，4-二氫-2H-吡喃(76.7mmol)和1g(3.98mmol)PPTS。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，加入30ml飽和NaHCO3，再攪拌5分鐘。分離有機層，水層用2×50ml二氯甲烷萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，然後濃縮。殘留物在矽膠上用閃色譜法提純，用含有10-30％乙酸乙酯的己烷洗脫，脫除溶劑並經乾燥之後得到2.70g(100％產率)無色油狀標題化合物。
NMR(CDCl3)δ4.75(t，J＝3Hz，1H)，4.57和4.33(ABq，J＝12Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.56(m，1H)，2.72(t，J＝8Hz，2H)，1.90-1.48(m，8H)，1.00(t，J＝8Hz，3H).
29d.5-(6，7-二氫-2-硝基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-2-丙基-4-(((2-四氫吡喃基)氧)甲基)噁唑將正丁基鋰(2.5M，在己烷中，10mmol)加入到步驟29c的化合物(2.70g，8.88mmol)的40ml冷卻到-78℃的THF溶液中。所得到的黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘，然後通過套管加入預先冷卻到-78℃的實例1b的6，7-二甲氧基-3，4-二羥基-2-硝基萘(2.227g，9.48mmol)的溶液。該反應混合物在-78℃攪拌2小時，然後加入10ml飽和NH4Cl使反應終止。溫熱至室溫後將有機層分離，水層用2×50ml二氯甲烷萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，然後濃縮。粗產品溶於45ml甲醇中，用8ml三乙胺處理。該溶液在室溫攪拌15小時。在減壓下除去溶劑，殘留物在矽膠上進行色譜提純，用含有30-60％乙酸乙酯的己烷洗脫，除去溶劑並經乾燥後得到3.64g(89％產率)油狀標題化合物。MS461(M＋H)+。NMR分析證明是非對映體的混合物。
29e.反-5-(2-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-2-丙基-4-噁唑甲醇在步驟29d的化合物(1.16g，2.52mmol)的40ml乙醇溶液中加入10ml 6NHCl。混合物在室溫下攪拌30分鐘，分份加入鋅粉直至黃色溶液轉為無色為止。加入飽和NaHCO3溶液直到混合物的pH＝8-9為止。過濾除去固體物後用二氯甲烷洗滌。將濾液與洗滌液合併，用MgSO4乾燥，經濃縮後殘留物在矽膠上用色譜法提純，用含5-40％甲醇(含有5％NH4OH)的二氯甲烷洗脫，得到742mg(85％產率)標題產物，為1∶6.5的順∶反異構體的混合物。用1∶1的己烷∶乙酸乙酯進行重結晶得到固體狀純反式異構體。MS347(M＋H)+NMR(CDCl3)66.62(s，1H)，6.29(s，1H)，4.62and 4.52(abq，J＝13Hz，2H)，4.02(d，J＝10Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)，3.17(m，1H)，3.03-2.79(m，2H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.81(m，1H)，1.72(sx，J＝8Hz，2H)，0.92(t，J＝8Hz，3H).
29f.反-9，10-二甲氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲將PBr3(0.9ml)加入到上面29e的化合物(320mg，0.92mmol)在25ml冷卻到-78℃的二氯甲烷溶液中，將混合物攪拌15分鐘。撤去冷卻浴，將反應混合物攪拌15小時。溶液冷卻到0℃，然後加入飽和NaHCO3直到pH達到8-9。使反應終止。將水層分離，並用3×20ml二氯甲烷萃取。將有機物合併，用10ml HCl(乙醚中1.0M)處理，經乾燥和濃縮後留下固體殘留物。將其溶於70ml叔丁醇中，加入1g K2CO3，混合物在回流下加熱1.5小時。然後加入NaI(1g)，混合物再在回流下攪拌2.5小時。將混合物冷卻、過濾，真空下除去溶劑。粗產物溶於二氯甲烷中，再經過濾、洗滌和濃縮。殘留物用製備性薄層色譜提純，用含有5％NH4Cl的25∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到151mg固體狀標題化合物。
MS329(M＋H)+，346(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，6.64(s，1H)，3.95(m，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，2.99(m，3H)，2.81(t，J＝8Hz，2H)，2.14(m，1H)，1.90(m，2H)，1.85(sx，J＝8Hz，2H)，1.03(t，J＝8Hz，3H)。
29g.反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚二氫溴酸鹽按照實例1f的程序，用BBr3和甲醇處理120mg(0.366mmol)上面29f的化合物樣品，分離出170mg標題產物。mp.225℃(分解)。MS301(M＋H)+，318(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.31(s，1H)，6.61(s，1H)，4.44-4.22(m，3H)，3.63(m，1H)，3.00(m，2H)，2.88(t，J＝8Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(t，J＝8Hz，2H)，1.04(t，J＝8Hz，3H).分析，計算C17H20N2O3·2.3HBr·1.0H2OC，40.48；H，4.86；N，5.55；實測C，40.56；H，5.08；N，5.42。
實例30反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽30a.2-(3-甲基丁基)噻吩將異戊基溴(Aldrich，8g，53mmol)加入到53ml冰冷卻的鋰噻吩(lithiothiophene)溶液(在THF中1.0M，53mmol)中。反應混合物在0℃攪拌2小時，在室溫下攪拌16小時，然後倒入到水中，該混合物用己烷萃取。有機層乾燥後濃縮，殘留物在矽膠上用柱色譜法提純，用己烷洗脫，得到7.2g(88％產率)無色油狀標題化合物。
NMR(CDCl3)δ7.10(dd，J＝1，6Hz，1H)，6.90(dd，J＝4，6Hz，1H)，6.78(dd，J＝1，4Hz，1H)，2.84(t，J＝8Hz，2H)，1.7-1.5(m，3H)，0.94(d，J＝6Hz，6H)。
30b.反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用上面步驟30a的2-異戊基噻吩代替實例1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。
mp.215-219℃.MS344(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.32(s，1H)，6.71(s，1H)，6.62(s，1H)，4.35(bs，2H)，4.29(d，J＝11Hz，1H)，3.35-3.38(m，1H)，2.95-2.80(m，4H)，2.4-2.28(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.7-1.55(m，3H)，0.95(d，J＝6Hz，6H).分析，計算C20H26BrNO2S·0.3CH2Cl2C，54.19；H，5.96；N，3.11；實測C，54.00；H，5.76；N，3.20。
實例31反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例30的程序，用正己基碘代替步驟30a中的異戊基溴，製得標題化合物。mp.165-170℃。MS358(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.32(s，1H)，6.7(s，1H)，6.61(s，1H)，4.37(s，2H)，4.31(d，J＝11Hz，1H)，3.42(ddd，J＝6，11，11Hz，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.4-2.3(m，1H)，2.05-1.9(m，1H)，1.72-1.6(m，2H)，1.4-1.2(m，6H)，0.94(m，3H)。
實例32反-2-氯-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1c-1f的程序，在步驟1c中用2-氯噻吩代替2-甲基噻吩，用二異丙基醯胺鋰代替正丁基鋰，製得標題化合物。mp.261-263℃。MS308(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.95(s，1H)，6.52(s，1H)，4.39(s，2H)，4.33(d，J＝11Hz，1H)，3.46(ddd，J＝5，11，11Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.4-2.27(m，1H)，2.05-1.85(m，1H).分析，計算C15H15BrClNO2S·0.1H2OC，46.14；H，3.92；N，3.59；實測C，46.02；H，3.91；N，3.56。
實例33反-2-(1-環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽33a.2-噻吩基·環戊基酮把由100mmol環戊烷羧酸和120mmol亞硫醯氯製得的環戊烷羧酸醯氯溶解於100ml二氯甲烷中，將該溶液置於冰浴中冷卻。加入噻吩(13.4ml，100mmol)和SnCl4(25ml在二氯甲烷中的1M溶液。反應混合物溫熱至室溫並攪拌72小時。用1N HCl終止反應，混合物用3份二氯甲烷萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，並通過矽膠填料過濾。用旋轉蒸發器除去溶劑後得到12.28g粗產物，無需進一步純化就可使用。
33b.2-環戊基甲基噻吩將上面步驟33a的物料(12.28g)溶於100ml二甘醇中。加入KOH(11.20g，200mmol)，並使之溶解。加入肼水合物(8.25ml，170mmol)，將反應混合物加熱，使之慢慢回流18小時。冷卻後，反應混合物用水稀釋、用66ml 3N HCl中和，然後用3×100ml己烷萃取。萃取物用MgSO4乾燥，通過矽膠填料過濾，在旋轉蒸發器中蒸發後得到6.58g標題產物。NMR(CDCl3)δ1.21(m，2H)，1.61(m，4H)，1.81(m，2H)，2.14(septet，1H)，2.81(d，2H)，6.79(dd，J＝1，4Hz，1H)，6.91(dd，J＝4，5Hz，1H)，7.11(dd，J＝1，5Hz，1H)。
33c.反-2-(1-環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例1的程序，用上面步驟33a製得的2-環戊基甲基噻吩代替步驟1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。mp.180-185℃。MS356(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.34(s，1H)，6.71(s，1H)，6.64(s，1H)，4.38(s，2H)，4.29(d，J＝11Hz，1H)，3.42(ddd，J＝6，11，11Hz，1H)，3.0-2.8(m，2H)，2.83(d，J＝8Hz，2H)，2.4-2.26(m，1H)，2.22-2.1(m，1H)，2.0-1.55(m，7H)，1.35-1.2(m，2H).分析，計算C22H26BrClNO2S·0.15HBr·0.15EtOHC，56.19；H，5.95；N，3.08；實測C，56.37；H，5.84；N，2.87.
實例34反-2-異丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚三氟乙酸鹽34a.2-異丙基-4-噻吩甲醛將AlCl3(4g，35.6mmol)和2-氯丙烷(Aldrich，1.3g，17mmol)連續地加入到冰冷卻的3-噻吩甲醛(Aldrich化學公司)的溶液中，所得混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物倒入到冰中，所得混合物的pH用20％NaOH調節至12，用二氯甲烷萃取(4×)。有機萃取物用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥後進行濃縮。在矽膠上進行柱色譜，用15∶1的環己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到310mg標題化合物。NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.24(s，1H)，3.2-3.1(m，1H)，1.34(d，J＝8Hz，6H).
34b.2-異丙基-4-噻吩羧酸將AgNO3(1.01g，5.92mmol)在10ml水中的溶液和15ml KOH(1.63g，40.8mmol)溶液連續地加入到上面步驟34a的760mg(4.9mmol)2-異丙基-4-噻吩甲醛在25ml乙醇中的溶液中。所形成的黑色混合物在室溫下攪拌2小時後過濾。濾液用乙醚洗滌，用6NHCl酸化，然後用乙醚萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，經濃縮後得到680mg(81％)標題化合物，呈黃色固體。mp.64-67℃。
34c.反-2-異丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚三氟乙酸鹽按照實例2a-g的程序，用2-異丙基-4-噻吩羧酸代替步驟2a中的3-噻吩羧酸，製得標題化合物。該化合物在反相HPLC柱上進-步提純，用50∶50的甲醇0.1％TFA洗脫。mp.192-195℃。MS316(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.34(s，1H)，6.72(s，1H)，6.62(s，1H)，4.34(s，2H)，4.26(d，J＝11Hz，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.4-2.28(m，1H)，2.0-1.88(m，1H)，0.85(d，J＝6Hz，6H).分析，計算C20H22F3NO4SC，54.18；H，4.95；N，3.10；實測C，54.22；H，5.02；N，3.27.
實例35反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽35a.5-(3-甲基丁基)-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺按照實例5a的程序，用實例30a製備的2-(3-甲基丁基)噻吩代替步驟5a中的2-丙基噻吩，製得標題化合物。
MS254(M＋H)+，271(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝4Hz，1H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，5.7(bs，1H)，2.82(t，J＝8Hz，2H)，1.7-1.5(m，3H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6Hz，6H)。
35b.3-(2-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-5-(3-甲基丁基)-2-噻吩羧酸N-叔丁基醯胺按照實例3c-d的程序，將步驟35a的化合物轉變為標題產物。MS459(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ6.60(s，1H)，6.30(s，1H).6.20(s，1H)，4.51(d，J＝10Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.64(s，3H)，3.36-3.25(m，1H)，3.1-2.8(m，2H)，2.70(t，J＝9Hz，2H)，2.3-2.2(m，1H)，2.0-1.85(m，1H)，1.7-1.5(m，3H)，1.42(s，9H)，0.89(d，J＝6Hz，3H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)。
35c.反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-4-氧代-5-氮雜-9，10-二甲氧基-環戊二烯並[c]菲在1.87g(4.1mmol)上面步驟35b的化合物的100ml甲苯溶液中加入甲苯磺酸-水合物(1.55g，8.2mmol)，反應混合物在回流下攪拌48小時，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥，並進行真空濃縮。粗產物從乙醇中結晶得到0.91g(60％產率)白色固體標題化合物。
MS386(M＋H)+，403(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95(s，1H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.75(ddd，J＝3，12，12Hz，1H)，3.0-2.76(m，4H)，2.1-1.9(m，2H)，1.7-1.55(m，3H)，0.95(d，J＝6Hz，6H)。
35d.反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-9，10-二甲氧基-環戊二烯並[c]菲按照實例3g的程序，用步驟35c的化合物代替其起始材料，將步驟35c的化合物轉化成標題化合物。
mp.110-112C.MS372(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.0(s，1H)，6.89(s，1H)，6.72(s，1H)，4.05(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.56(d，J＝11Hz，1H)，3.0-2.6(m，5H)，2.3-2.15(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，0.95(d，J＝6Hz，6H).分析，計算C22H29NO2SC，71.12；H，7.87；N，3.77；實測C，70.72；H，7.76；N，3.75.
35e.反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例3h的程序，用步驟35d的化合物代替其起始材料，製備標題化合物。mp.73-75℃.MS344(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.98(s，1H)，6.67(s，1H)，4.45(s，2H)，4.0(d，J＝11Hz，1H)，3.28-3.15(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)，2.4-2.25(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.7-1.58(n，2H)，0.98(d，J＝6Hz，6H).分析，計算for C20H26BrNO2S·0.5H2OC，55.43；H，6.28；N，3.23；實測C，55.43；H，6.29；N.3.27.
實例36反-2-戊基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例35的程序，用2-戊基噻吩(以戊基碘為原料代替異戊基溴按照實例30a的方法製備)代替2-(3-甲基丁基)噻吩，製得標題化合物。mp.78-80℃.MS344(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，6.66(s，1H)，4.46(bs，2H)，4.02(d，J＝11Hz，1H)，3.3-3.15(m，1H)，3.05-2.8(m，4H)，2.4-2.3(m，1H)，2.0-1.9(m，1H)，1.8-1.65(m，2H)，1.5-1.3(m，4H)，0.94(t，J＝6Hz，3H)。分析，計算C20H26BrNO2S·0.8H2O·0.1HBrC，53.75；H，6.25；N，3.13；實測C，53.69；H，6.12；N，3.06實例37反-2-(2-噻吩基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例35的程序，用2，2′-聯噻吩(Aldrich)代替2-(3-甲基丁基)噻吩，製得標題化合物。mp.227-229℃.MS356(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.42(dd，J＝1，6Hz，1H)，7.32(dd，J＝1，4Hz，1H)，7.08(dd，J＝4，6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.68(s，1H)，4.58(d，J＝15Hz，1H)，4.48(d，J＝15Hz，1H)，4.1(d，J＝11Hz，1H)，3.3-3.2(m，1H)，3.05-2.9(m，1H)，2.9-2.8(m，1H)，2.42-2.3(m，1H)，2.05-1.9(m，1H).分析，計算C19H18BrNO2S2·0.7H2OC，50.83；H，4.35；N，3.12；實測C，50.80；H，4.40；N，3.13.
實例38反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚三氟乙酸(TFA)鹽按照實例35的程序，用2-己基噻吩代替2-(3-甲基丁基)噻吩，製得標題化合物。該化合物在半製備柱上用反相HPLC法進一步提純，用1∶1的甲醇0.1％TFA混合物洗脫。mp.90-97℃(分解)。MS358(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，6.66(s，1H)，4.45(s，2H)，4.0(d，J＝11Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.95-2.85(m，4H)，2.4-2.3(m，1H)，2.0-1.85(m，1H)，1.8-1.65(m，2H)，1.5-1.3(m，6H)，0.95-0.88(m，3H)。
實例39反-2-(環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照實例35的程序，用實例33b的2-(環戊基甲基)噻吩代替2-(3-甲基丁基)噻吩，製得標題化合物。mp.198-205℃(分解)。MS356(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.02(s，1H)，6.89(s，1H)，6.68(s，1H)，4.45(s，2H)，4.02(d，J＝11Hz，1H)，3.3-3.15(m，1H)，3.05-2.8(m，2H)，2.88(d，J＝7Hz，2H)，2.4-2.28(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.0-1.4(m，7H)，1.35-1.2(m，2H).分析，計算C21H26BrNO2S·0.2HBr·0.2EtOHC，55.66；H，5.98；N，3.03；實測C，55.80；H，5.92；N，2.92。
實例40反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚鹽酸鹽40a.1，2-二氫-6，7-亞甲二氧基-3-硝基萘按照實例1a-b的程序，用6，7-亞甲二氧基-1-四氫萘酮(按Zjawiony和PetersonOrganic Preparations andProcedures Int.，23163-172，1991所述方法製備)代替步驟1a中的6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮，製得標題化合物。
MS220(M＋H)+，237(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(s，1H)，6.01(s，2H)，2.46(bs，4H)。
40b.反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-4-氧代-5-氮雜-9，10-9，10-亞甲二氧基-環戊二烯並[c]菲按照實例35a-c的程序，用2-乙基呋喃(Aldrich)代替步驟35a中的2-(3-甲基丁基)噻吩，並用上面步驟40a的化合物代替步驟35b中的1，2-二氫-6，7-二甲氧基-3-硝基萘起始材料，製得標題化合物。MS312(M＋H)+，329(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)δ7.09(s，1H)，6.64(s，1H)，6.47(s，1H)，5.97(m，2H)，5.44(bs，1H)，4.03(d，J＝12Hz，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.0-2.84(m，2H)，2.77(q，J＝8Hz，2H)，2.08-1.88(m，2H)，1.31(t，J＝8Hz，3H)。
40c.反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-9，10-亞甲二氧基-環戊二烯並[c]菲將40b(218mg，0.7mmol)在20ml THF中的溶液加入到LAH(34mg，0.9mmol)在20ml THF中的懸浮液中，反應混合物在回流下攪拌2小時。混合物冷卻到室溫，用固體Na2SO4.10H2O終止反應，過濾和濃縮。殘留物在矽膠上用柱色譜法提純，用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脫，除去溶劑並經乾燥後得到80mg(38％產率)標題化合物。NMR(CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.66(s，1H)，6.23(s，1H)，5.9(m，2H)，3.92(m，2H)，3.51(d，J＝11Hz，1H)，2.86(q，J＝7Hz，2H)，2.7-2.6(m，3H)，2.2-2.1(m，1H)，1.7-1.5(m，1H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。
40d.反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚鹽酸鹽將步驟40c的化合物(80mg，0.26mmol)溶於5ml二氯甲烷中，溶液置於冰浴中冷卻。加入BCl3(2.6ml在二氯甲烷中的1M溶液)。反應混合物在0℃攪拌2小時後用5ml甲醇處理。讓處理後的反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌16小時。用旋轉蒸器除去溶劑，殘留物在高真空下乾燥。乾燥後的殘留物用乙醚研製，過濾收集產物，經高真空乾燥後得到74mg標題化合物樣品。mp.252-255℃。
MS286(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.03(s，1H)，6.64(s，1H)，6.49(s，1H)，4.38-4.30(m，2H)，3.96(d，J＝11Hz，1H)，3.3-3.2(m，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.72(q，J＝8Hz，2H)，2.4-2.25(m，1H)，2.05-1.88(m，1H)，1.3(t，J＝8Hz，3H).分析，計算C17H20ClNO3·0.4HClC，60.70；H，6.11；N，4.16實測C，60.61；H，5.97；N，4.06。
實例41反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚鹽酸鹽按照實例40的程序，用2-丙基呋喃(K K)代替步驟40b的2-乙基呋喃，製得標題化合物。mp.176-181℃。
MS300(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.03(s，1H)，6.83(s，1H)，6.50(s，1H)，4.38-4.32(m，2H)，3.97(d，J＝11Hz，1H)，3.3-3.2(m，1H)，3.0-2.88(m，2H)，2.68(t，J＝7Hz，2H)，2.4-2.35(m，1H)，2.05-1.9(m，1H)，1.72(sx，J＝7Hz，2H)，1.0(t，J＝7Hz，3H).分析，計算C18H22ClNO3·0.7 H2OC，62.05；H，6.77；N，4.02；實測C，62.04；H，6.65；N，3.95.
實例42反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚鹽酸鹽按照實例40的程序，用2-苯基呋喃(按Pelter等人Synthesis，198751方法製備)代替步驟40b中的2-乙基呋喃，製得標題化合物。mp.210-215℃(分解)。MS334(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.76(dd，1，6Hz，2H)，7.5-5.4(m，3H)，7.22(s，1H)，7.12(s，1H)，6.66(s，1H)，4.5(bs，2H)，4.05(d，J＝11Hz，1H)，3.4-3.3(m，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.42-2.3(m，1H)，2.1-1.95(m，1H).分析，計算C21H20ClNO3·0.3HCl·0.5H2OC，64.71；H，5.51；N，3.59；實測C，64.69；H，5.51；N，3.59。
實例43反-3-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜環戊二烯並[c]-9，10-二酚TFA鹽43a.4-溴-2-丙基-3-噻吩甲醛在冷卻到-78℃的二異丙胺(2.7ml，19.4mmol)的50ml THF溶液中加入7.8ml(在己烷中2.5M，19.4mmol)正丁基鋰，反應混合物攪拌0.5小時。在該溶液中先加入4.7g(19.4mmol)3，4-二溴噻吩(Aldrich)，反應混合物在-78℃攪拌1小時。然後加入碘丙烷(2.8ml，29.1mmol)，反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，撤除冷卻浴，在室溫下攪拌2小時。加入飽和NH4Cl水溶液使反應終止，用乙醚萃取，用水和鹽水洗滌，經濃縮後得到5.27克粗3，4-二溴-2-丙基噻吩。將該化合物(5.25g，18.5mmol)溶於80ml乙醚中，冷卻至-78℃。通過注射器滴加正丁基鋰(7.4ml，18.5mmol)，所形成的混合物在-78℃攪拌20分鐘。加入DMF(1.86ml，24.03mmol)，反應混合物在-78℃攪拌1小時，然後倒入到水中，用乙醚萃取。萃取物用水洗滌，用MgSO4乾燥，並進行真空濃縮。經矽膠柱色譜提純得到0.63g標題化合物。
NMR(CDCl3)δ10.07(s，1H)，7.09(s，1H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)。
43b.4-溴-2-丙基-3-噻吩甲醇將850mg(3.6mmol)由步驟43a得到的化合物樣品溶解於20ml乙醇中，然後用206mg(5.4mmol)硼氫化鈉處理。混合物在室溫下攪拌1小時，然後加水終止反應，用乙醚萃取。萃取物用水洗滌，用MgSO4乾燥，經真空濃縮後得到950mg油狀物，無需進一步提純可用於下一步驟。NMR(CDCl3)δ7.09(s，1H)，4.60(s，2H)，2.85(t，J＝7Hz，2H)，1.68(m.2H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)。
43c.4-溴-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩在上面步驟43b化合物(3.6mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入1.4ml(8.1mmol)和0.46ml(6mmol)氯甲基·甲基醚。反應混合物在室溫下攪拌16小時，用醚稀釋，用水和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥，並進行濃縮。殘留物在矽膠上用色譜法提純，用20∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到754mg標題化合物。NMR(CDCl3)δ7.09(s，1H)，4.69(s，2H)，4.52(s，2H)，3.44(s，3H)，2.88-2.82(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)。
43d.4-(6，7-二甲氧基-2-硝基-1，2，3，4-四氫萘基)-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩按照實例29d的程序，用上面步驟43c的化合物代替實例29d的原料，製得標題化合物。
MS453(M＋H)+NMR(CDCl3)δ6.59(s，1H)，6.56(s，1H)，6.39(s，1H)，5.2-5.15(m，1H)，4.91(d，J＝6Hz，1H)，4.63(d，J＝6Hz，1H)，4.58(d，J＝6Hz，1H)，4.48(d，J＝11Hz，1H)，4.35(d，J＝11Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，3.37(s，3H)，2.95-2.85(m，2H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，2.5-2.3(m，2H)，1.68(sx，J＝7Hz，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H).
43e.4-(2-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫萘基)-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩按照實例3d的程序，用上面步驟43d的化合物(380mg，0.9mmol)代替其中的原料，製得標題化合物。
MS406(M＋H)+NMR(CDCl3)δ6.67(s，1H)，6.59(s，1H)，6.28(s，1H)，4.58(s，2H)，4.41(d，J＝11Hz，1H)，4.31(d，J＝11Hz，1H)，3.9-3.8(m，4H)，3.63(s，3H)，3.38(s，3H)，3.34-3.25(m，1H)，2.92-2.8(m，4H)，2.15-2.0(m，1H)，1.8-1.6(m，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)。
43f.9，10-二甲氧基-3-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲將上面步驟43e的化合物(0.9mmol)溶解於10ml THF中，然後加入0.5ml 12N HCl，混合物在回流下攪拌1.5小時。除去溶劑後，得到中間產物含氯化合物，立即將其溶解於叔丁醇中，用Na2CO3(1.0g，7.1mmol)處理，在回流下攪拌30分鐘。讓混合物冷卻到室溫後倒入水中，然後用二氯甲烷萃取。通過蒸發乾燥除去溶劑。殘留物在矽膠上進行色譜提純，用二氯甲烷甲醇(97∶3)洗脫，得到184mg標題化合物。
MS344(M＋H)+.NMR(CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.10(d，J＝1Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.13(d，J＝15Hz，1H)，3.95(d，J＝15Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.71(d，J＝11Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，1.9-1.6(m，3H)，1.0(t，J＝7Hz，3H).
43g.3-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚三氟乙酸鹽按照實例1f的程序，用上面步驟43f的化合物代替其中的原料，製得標題化合物，呈順/反異構體混合物的形式。該混合物用反相HPLC法提純，用1∶1的甲醇∶0.1TFA洗脫，得到反式異構體。mp.114-116℃.MS316(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.27(d，J＝1Hz，1H)，7.11(s，1H),6.64(s，1H)，4.43(d，J＝14Hz，1H)，4.34(d，J＝14Hz，1H)，4.10(d，J＝11Hz，1H)，3.14(td，J＝11，6Hz，1H)，2.9-2.75(m，4H)，2.35-2.24，1H)，2.0-1.85(m，1H)，1.71(sx，J＝7Hz，2H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)。
對比實例442-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-10-酚氫溴酸鹽按照前面實例中所述程序，用7-甲氧基-1-四氫萘酮代替其中步驟1a中的6，7-二甲氧基-1-四氫萘酮，並用2-乙基噻吩代替其中步驟1c中的2-甲基噻吩，製得標題化合物。mp.234-236℃。MS286(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.33(d，1H，J＝3Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，6.73(s，1H)，6.68(dd，1H，J＝3，9Hz)，4.4-4.3(m，3H)，3.5-3.35(m，1H)，2.96(t，2H，J＝7Hz)，2.88(q，2H，J＝8Hz)，2.4-2.3(m，1H)，2.05-1.9(m，1H)，1.33(t，3H，J＝8Hz).分析，計算C17H20BrNO2S·0.3H2OC，54.93；H，5.58；N，3.77；實測C，54.66；H，5.22；N，3.85；對比實例452-(3-甲基苯基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽將正丁基鋰(15ml，己烷中2.5M，37.4mmol)滴加到冷卻至-78℃的3-溴甲苯(5.8g，34.0mmol)的50ml THF溶液中。所得懸浮液在-78℃攪拌30分鐘，用硼酸二甲酯(10.6g，102.2mmol)處理，在-78℃攪拌10分鐘，令其溫熱至室溫。反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在冰浴中冷卻，用2N HCl酸化至pH6。混合物用二氯甲烷萃取，有機萃取物用鹽水洗滌用Na2SO4乾燥，經濃縮後得到4.24g 3-甲基苯基硼酸。
使5-溴-2-噻吩甲醛(5.09g，26.2mmol)加入到907mg(0.78mmol)四(三苯膦)鈀(O)在50ml DME中的懸浮液中，所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。在該混合物中加入3-甲基苯基硼酸(由上面製備的)的10ml乙醇溶液和26ml 2M Na2CO3水溶液。反應混合物在回流下攪拌24小時，然後冷卻至室溫，用乙醚稀釋、萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並進行濃縮。殘留物在矽膠上用閃色譜法提純，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到4.75g(90％產率)5-(3-甲基苯基)-2-噻吩甲醛。MS203(M＋H)+220(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)d9.89(s，1H)，7.74(d，1H，J＝5Hz)，7.55-7.20(m，5H)，2.42(s，3H).
將5-(3-甲基苯基)-2-噻吩甲醛(上面剛製備的，4.7g，23.3mm0l)的溶液溶解在100ml乙醇中，隨後用硝酸銀(7.9g，116.5mmol)水(15ml)溶液處理。該懸浮液在室溫下攪拌1小時，然後過濾，濾餅用水和乙醚洗滌。將濾液分離，水層用濃HCl酸化至pH4。該溶液用乙醚萃取2次。萃取物用MgSO4乾燥，經濃縮後得到4.6g(96％產率)5-(3-甲基苯基)-2-噻吩羧酸。MS236(M＋NH4)+.NMR(CDCl3)d7.86(d，1H，J＝5Hz)，7.5-7.4(m，2H)，7.35-7.10(m，3H)，\2.4(s，3H).
按照前面實例3，步驟b-f和h的程序，用5-(3-甲基苯基)-2-噻吩羧酸(上面剛製備的)代替步驟3 b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，製得標題化合物。mp.21 4-21 5C.MS364(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.6-7.4(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7Hz)，7.16(d，1H，J＝7 Hz)，6.97(s，1H)，6.68(s，1H)，4.56(m，2H)，4.10(d，1H，J＝11Hz)，3.3-3.2(m，1H)，3.1-2.8(m，2H)，2.40(s，3H)，2.4-2.2(m，1H)，2.05-1.9(m，1H).
分析，計算C22H22BrNO2S·0.2 HBrC，57.37；H，4.86；N，3.04；.實測C，57.16；H，4.89；N，3.05；對比實例462-(4-甲基苯基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照上面實例45所述程序，用4-溴甲苯代替其中的3-溴甲苯，製得標題化合物。mp225-226℃.MS364(M＋H)+.NMR(CD3OD)δ7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.52(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，6.97(s，1H)，6.68(s，1H)，4.55(m，2H)，4.10(d，1H，J＝11Hz)，3.25-3.20(m，1H)，3.1-2.8(m，2H)，2.38(s，3H)，2.4-2.2(m，1H)，2.03-1.9(m，1H)。分析，計算C22H22BrNO2S·0.3HBrC，56.38；H，4.80；N，2.99；實測C，56.60；H，4.77；N，2.98；對比實例472-(金剛烷基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽按照前面實例6所述程序，用1-氯金剛烷代替其中步驟6a的叔丁基溴，製得標題化合物。
mp237-238℃.MS408(M＋H)+.NMR(CD3OD)66.99(s，1H)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H，J＝11Hz)，3.28-3.15(m，1H)，3.05-2.8(m，2H)，2.42-2.30(m，1H)，2.2-1.75(m，16H).分析，計算C25H30BrNO2S·0.3HBrC，58.88；H，5.94；N，2.69；實測C，58.56；H，5.95；N，2.73；實例48(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲鹽酸鹽用乙醯氯(16.2ml，228mmol)處理(-)-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚氫溴酸鹽(實例20的化合物)(50.6mmol)在TFA(170ml)中的懸浮液，形成透明溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。讓粗產物在氯仿(700ml)和飽和NaHCO3水溶液(300ml)之間分配。有機層用NaHCO3水溶液(250ml)、鹽水(250ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，經濃縮後得到28.1g棕黃色泡沫狀固體(理論產量20.2g)。然後用乙醚鹽酸配合物處理該化合物，所生成的白色沉澱物用真空過濾法收集。mp.234-237℃。MS400(M＋H)+。NMR(DMSO-D6)δ7.19(s，2H)，6.99(s，1H)，4.47(d，J＝15Hz.1H)，4.35(d，J＝15Hz.1H)，4.16(d，J＝11Hz.1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.0-2.90(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40-2.25(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.65(J，J＝8Hz，2H)，0.95(t，J＝8Hz，3H).分析，計算C22H26ClNO4SC，60.61；H，6.01；N，3.21；實測C，60.55；H，6.04；N，3.18.[a]D＝-228°(c＝1.25，甲醇)競爭結合D-1和D-2受體結合的測定按照A.Sidhu等人在European J Pharmacology，113437(985)及European J Pharmacology，128213(1986)中所述方法，在[125I]SCH-23982(一種選定的多巴胺D-1受體拮抗藥)和本發明化合物的存在下對均化鼠尾進行培育。化合物與放射性同位素示蹤配體競爭受體的佔有率，定量測定各化合物的摩爾值。化合物對該受體的親合力(Ki)按Y.C.Cheng和W.H.Prusoff在Biochemical Pharmacology，223099(1973)中所述方法由下面關係式計算Ki＝IC50(1＋[L]/ KD)式中IC50是能對放射性同位素配體L的特定結合產生50％抑制作用的試驗化合物的濃度，[L]是放射性同位素配體的濃度；KD是放射性同位素配體對受體的親合力。
多巴胺D-2受體結合測定的方法類似於D-1受體測定中所用的方法。均化鼠尾是D-2受體源。組織均化物是在[3H]-螺橄欖醇(spiroperidol，一種選定的多巴胺D-2受體拮抗藥)和被測化合物的存在下，按照T.Agui，N.Amlaiky，M.G.Caron and J.W.Kebabion在Molecular Pharmacology.33163(1988)中所述方法培育的。化合物對受體結合點的親合力按D-1受體測定所用的相同方法計算，其中假定了化合物與放射性同位素示蹤配體之間的競爭相互作用。
由D-1和D-2受體結合測定得到的競爭結合數據(Ki值)列於表1。Ki值與化合物對受體的親合力成反比。
表1對D-1和D-2受體的競爭結合實例號D-1Ki(μM)D-2Ki(μM)多巴胺 8.0 6.31 0.0180.162 0.0450.833 0.0060.644 0.0020.345 0.0181.46 0.0513.37 0.02 1.78 0.0943.09 0.0512.310 0.56 4.611 0.15 3.112 1.0 1013 0.0770.9114 0.0080.1415 0.0130.1516 0.0220.4517 0.16 1.518 0.0600.5219 0.36 0.7520 0.0080.2921 0.0150.06622 0.0120.6623 0.0060.2924 0.0061.2725 0.0731.3127 0.01 10.2129 0.0060.2930 0.0620.5631 0.6870.5432 0.0040.1333 0.2820.5634 0.0040.4235 0.4401.7636 0.5172.0837 0.7103.1938 1.43 2.5839 0.45 1.6240 0.0150.4841 0.0210.6042 0.4530.6443 0.0260.1244 0.0250.3845 ＞2.5＞5.046 ＞5.0＞5.047 ＞10.0 ＞5.0
固有活性多巴胺或多巴胺D-1受體激動劑與D-1受體的相互作用造成了三磷酸腺苷(ATP)在腺苷酸環化酶催化下轉化成環狀腺苷一磷酸(cAMP)過程中劑量依賴的增加。本發明化合物的功能活性是通過在活體外測定其刺激酶腺苷酸環化酶以產生更多的cAMP的能力(激動劑活性)，或其對抗因多巴胺引起的cAMP水平的增加的能力來確定的。腺苷環化酶的測定方法可參見K.J.Watling和J.E.Dowling的文章J Neurochemistry，36559(1981)及J.W.Kebabian等人的文章Proc Natl Acad Sci，USA.692145(1972)。為了測定激動劑活性，可將無細胞組織均化物置於含有ATP和待測化合物的一種離子緩衝溶液中進行培育。這種組織是從金魚視網膜中或大鼠紋狀體中得到的。
表2列出了腺苷酸環化酶測定中的固有活性，表明本發明的化合物對D-1受體來說是多巴胺激動劑。
表2腺苷酸環化酶測定中的激動劑活性實例號EC50(uM)固有活性(％)多巴胺 2.5 1001 0.047852 0.26 813 0.0271004 0.0211045 0.0571046 0.074997 0.028878 0.077789 0.08884100.21650110.09471120.07491130.02875140.050103150.032107160.04379170.07887180.039117190.02579200.01386210.18295220.10679230.02797240.02793250.04798270.12093290.02881300.10570310.14176320.04396330.13263340.01680350.47367360.17080370.33265380.28558390.11093400.03770410.04687420.07859430.03572
旋轉特性該特性所採用的測定方法是基於大鼠的旋轉模型。在顱內注射一種專門破壞兒茶酚胺能神經元的神經毒素-6-羥基多巴胺時紋狀體的多巴胺就會損耗。可採用標準的趨實體技術(U.Ungerstedt和G.W.Arbuthnott，Brain Reseach，24485，1970，和U.Ungerstedt，Acta Physiol.Scand.Suppl.387，691973)對被麻醉的動物進行這種顱內注射。這種含多巴胺神經元的單測損害會使後突觸的多巴胺受體在該特性測定中對多巴胺能的刺激變成超敏感的。當這些紋狀體的多巴胺受體受到試驗化合物的刺激時，由於這些受體的超敏感性大鼠就會沿著其身體中接受到較大多巴胺激活量的一側旋轉或機械地轉動。激動劑的活性是通過試驗化合物引起旋轉的能力來測定的。
表3列出了本發明選定化合物的旋轉特性。
表3旋轉特性實例號EC50(umol/kg)sc多巴胺3 0.0774 0.045 0.156 0.127 0.178 0.5512 ＞3.013 0.0714 0.2215 0.1816 1.0118 1.520 0.1122 0.223 0.0524 0.0425 0.0627 ＞1.029 0.4130 ＞1.032 0.0634 0.0440 0.1241 0.0743 0.2548 0.0權利要求
1.下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯或氨基甲酸酯 式中R1是氫或易於斷裂的基團，如下面所定義的；A及其所連接的原子是選自下列的基團 和 其中X是硫或氧；R2是氫、Cl、CF3、C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、-CH2-C3-C5-環烷基、苯基或噻吩；R3是氫，或當R2是氫、Cl、C1-C6-烷基或CF3時，R3還可以是Cl、C1-C6-烷基，或C3-C7-環烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中A及其所連接的原子選自下列環系 和
3.按照權利要求1的化合物，其中A及其所連接的原子選自下列環系 和
4.按照權利要求3的化合物，其中A及其所連接的原子是
5.按照權利要求1的化合物，該化合物是反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2，2-二甲基丙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-環己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2，3-二甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-三氟甲基-4，5，5a，6，7，11 b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-1，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-氯-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1-環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-異丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(3-甲基丁基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-戊基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(2-噻吩基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-己基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(環戊基甲基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-苯基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-3-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；或(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲。
6.按照權利要求5的化合物，該化合物是反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-1-氧雜-3，5-二氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-氧雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；或(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲。
7.按照權利要求6的化合物，該化合物是反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-乙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-丁基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-甲基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；(-)-反-2-(1，1-二甲基乙基)-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；或(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲。
8.按照權利要求7的化合物，該化合物是(-)-反-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲-9，10-二酚；或(-)-反-9，10-二乙醯氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氫-3-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[c]菲。
9.一種用於選擇結合和激活多巴胺能受體的藥物組合物，它含有一種藥物上可接受的載體和一種治療有效量的按照權利要求1的化合物。
10.一種用於治療與多巴胺有關的神經病學疾病、心理學疾病、心血管疾病、認識或注意力障礙，或者物質濫用或毒癮行為障礙，或者這些疾病的綜合症的藥物組合物，包含一種藥物上可接受的載體和治療有效量的權利要求5的化合物。
11.一種治療與多巴胺有關的神經病學疾病、心理學疾病、心血管疾病、認識或注意力障礙，或者物質濫用或毒癮行為障礙，或這些疾病的綜合症的方法，這些疾病或障礙的特徵為多巴胺能活性反常，該方法包括對需要這種治療的患者施用治療上可接受量的按照權利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)的四環化合物，其中A和及其所連接的原子以及任選的雙鍵代表選自式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的含1個或2個雜原子的雜環，其中R
文檔編號C07D498/04GK1124489SQ94192241
公開日1996年6月12日 申請日期1994年3月18日 優先權日1993年4月6日
發明者M·R·米克裡迪斯, Y·-F·洪 申請人:艾博特公司