作為TAAR1調節劑的5‑氧雜‑2‑氮雜二環[2.2.2]辛‑4‑基和5‑氧雜‑2‑氮雜二環[2.2.1]庚‑4‑基衍生物的製作方法
2023-10-18 04:41:09
其中
----c-----是-CH2-或-CH2-CH2-；
X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
Ar是苯基或含有一個或兩個N原子的5或6元雜芳基；
R1是滷素、低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級烷氧基、環烷基取代的低級烷氧基、滷素取代的低級烷氧基或是環烷基；
--是-CH2-；
n是0或1；
m是0、1或2；
或涉及其藥用酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應的對映異構體和/或光學異構體。
現在發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。這些化合物可以用於以下疾病的治療：抑鬱症、焦慮症、雙相性精神障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)、應激相關障礙、精神病性精神障礙如精神分裂症、神經病如帕金森病、神經變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質濫用和代謝性疾病如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常脂肪血症、能量消耗和同化障礙、體溫穩態紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節律障礙以及心血管疾病。
對於可以結合至腎上腺素能受體的化合物報導的一些生理效應(即心血管效應、低血壓、鎮靜誘導)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治療如上所述的中樞神經系統疾病的藥物的情況下可能被認為是不適宜的副作用。因此，適宜的是獲得與腎上腺素能受體比較對於TAAR1受體具有選擇性的藥物。本發明的目標物對TAAR1受體顯示超過腎上腺素能受體的選擇性，尤其是與人類和大鼠α1和α2腎上腺素能受體比較的良好選擇性。
經典的生物胺(血清素，去甲腎上腺素，腎上腺素，多巴胺，組胺)在中樞和外周神經系統中作為神經傳遞介質發揮重要的作用[1]。它們的合成和儲存，以及它們在釋放後的降解和再吸收被嚴格調節。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情況下是造成改變的腦功能的原因[2-5]。第二類的內源胺化合物，即通常所說的痕量胺(TA)與經典的生物胺在結構、新陳代謝和亞細胞定位方面顯著地重疊。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章魚胺，並且它們在哺乳動物神經系統中以通常比經典的生物胺低的水平存在[6]。
它們的調節異常與多種精神病學疾病相關，如精神分裂症和抑鬱症[7]，以及其他病情如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森病、精神作用物質濫用和進食障礙[8、9]。
長期以來，TA特異性受體僅是基於人類和其他哺乳動物的CNS中解剖學上離散的高親和性TA結合部位而猜測的[10，11]。因此，TA的藥理學作用被認為是經由眾所周知的經典生物胺的機制通過如下而介導的：或者通過引起它們的釋放、抑制它們的再吸收或通過與它們的受體體系「交叉反應」[9，12，13]。隨著近來GPCR新家族的數個成員，即痕量胺相關受體(TAAR)的識別，該觀點明顯地改變[7，14]。在人類中存在9種TAAR基因(包括3種擬基因)並且在小鼠中存在16種基因(包括1種擬基因)。TAAR基因不含有內含子(有一個例外，TAAR2含有1個內含子)並且在相同的染色體節段上位於彼此相臨的位置。受體基因的系統發育關係，與深入的GPCR藥效團相似性比較和藥理學數據一致，暗示這些受體形成三個不同的亞族[7，14]。TAAR1在人類與嚙齒類之間高度保守的四種基因(TAAR1-4)的第一亞類中。TA經由Gα活化TAAR1。TA的調節異常顯示有助於多種疾病的病因學，所述多種疾病如抑鬱症、精神病、注意缺陷多動障礙、精神作用物質濫用、帕金森病、偏頭痛、進食障礙和代謝性疾病，並且因此TAAR1配體對於這些疾病的治療具有很高的潛在可能。
因此，對於增加關於痕量胺相關受體的知識存在廣泛的興趣。
使用的參考文獻：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.於Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.編輯)中，第193-234頁，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches to depression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3 Carlsson，A.等(2001)Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，Earl；Sandler，Merton；編輯，Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology，San Juan，Puerto Rico](1976)；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors as targets for novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等(2001)Following the trace of elusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85，372-385。
本發明的目標是式I的新化合物和它們的藥用鹽，它們用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療與痕量胺相關受體的生物學功能相關的病症，它們的製備，以及基於根據本發明的化合物的用於病症的控制或預防中的藥物，所述病症如抑鬱症、焦慮症、雙相性精神障礙、注意缺陷多動障礙、應激相關障礙、精神病性精神障礙如精神分裂症、神經病如帕金森病、神經變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、精神作用物質濫用和代謝性疾病如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常脂肪血症、能量消耗和同化障礙、體溫穩態紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節律障礙、以及心血管疾病。
使用本發明的化合物的優選適應證是抑鬱症、精神病、帕金森病、焦慮症、注意缺陷多動障礙(ADHD)和糖尿病。
如本文所使用的，術語「低級烷基」表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。
如本文所使用的，術語「低級烷氧基」表示其中烷基殘基如上面所定義並且其經由氧原子連接的基團。
術語″滷素″表示氯，碘，氟和溴。優選的滷素基團是氟。
如本文所使用的，術語″滷素取代的低級烷基″表示如對於術語「低級烷基」所定義的含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，其中至少一個氫原子被滷素原子代替。優選的滷素原子是氟。這樣的基團的實例是CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3或CH2CHF2。
術語「環烷基」表示包含3至6個碳原子的飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「滷素取代的或環烷基取代的低級烷氧基」表示如以上所限定的烷氧基，其中至少一個氫原子被如以上所限定的滷素或環烷基替代。
術語「含有一個或兩個N原子的5或6元雜芳基」選自由以下各項組成的組：吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吡嗪基。
術語「藥用酸加成鹽」包括與無機和有機酸的鹽，所述無機和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本發明的一個實施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2-並且n是1，例如以下化合物：
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
2-環丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
3-異丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
2-環丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
3-異丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺，或
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2-並且n是0，例如以下化合物：
5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，或
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-並且n是1。
本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-並且n是0，例如以下化合物：
(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
3-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
(RS)-4-(環丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
(RS)-2-環丙基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4-乙氧基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
(RS)-1-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，或
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲。
本發明的式I的化合物的製備可以按順序或會聚合成路線進行。本發明的化合物的合成在下面的方案1至5和對68個具體實施例的描述中示出。用於進行反應和所得產物純化所需的技能是本領域技術人員已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符號具有之前在本文中給出的意義。
更詳細地，式I的化合物可以通過下面給出的方法，通過實施例中給出的方法或通過類似的方法製備。用於單獨的反應步驟的適當的反應條件是本領域技術人員已知的。反應順序不限於方案1至5中給出的順序，然而，根據原材料和它們相應的反應活性，可以自由地改變反應步驟的順序。原材料是可商購的或可以通過與下面給出的方法相似的方法製備，通過說明書中或實施例中引用的參考文獻中描述的方法製備，或通過本領域已知的方法製備。
本發明的式I的化合物及其藥用鹽可以通過本領域中已知的方法製備，例如，可以通過下述方法製備，所述方法包括：
a)將N-保護基(R2)從下式的化合物斷開
以產生式I的化合物
其中R2是選自-C(O)O-叔丁基或BOC的N-保護基並且其他定義如上所述，並且，
如果需要，將所獲得的化合物轉化為藥用酸加成鹽。
通用程序
方案1
對於…C…＝CH2
步驟A：Grignard加成可以通過以下方式實現：在無水非質子有機溶劑如THF和二乙醚中，在0℃至室溫的溫度，在惰性氣氛下，將苯基或苄基Grignard試劑2(n＝0或1，X1＝Cl或Br)添加到N-BOC-4-氧代-脯氨酸1的溶液中。
優選的條件是使用THF作為溶劑在0℃持續30分鐘至3小時。
步驟B：羧酸3向相應的二醇4的轉化可以通過以下方式實現：在非質子有機溶劑如THF、醚、DME和1，4-二烷以及TBME中，用硼烷試劑如硼烷二甲基硫醚絡合物或硼烷-THF絡合物還原酸3。
優選的條件是在0℃將硼烷-THF絡合物添加到羧酸3在THF中的溶液中，然後在回流溫度繼續反應3小時。
步驟C：環化可以通過Mitsunobu型反應或涉及磺酸酯中間體的逐步方法實現。
在Mitsnobu型反應中，二醇4可以通過在醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME或其他非質子有機溶劑如甲苯和苯中用三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)處理而被轉化為受保護的橋接的嗎啉5。優選的條件是在0℃用用DIAD和三苯基膦處理二醇4並且在室溫繼續反應過夜。
在逐步方法中，所述轉化可以通過以下方式實現：在有機鹼如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME中，或使用有機鹼作為溶劑，在0℃至50℃，用一當量的磺醯氯如甲磺醯氯或甲苯磺醯氯處理二醇4。所得的磺酸酯可以通過在醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME中用非親核性鹼如氫化鈉、叔丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀處理而轉化為受保護的橋接的嗎啉5。用於第一步的優選的條件是在0-5℃將甲苯磺醯氯添加到二醇4的吡啶溶液中然後允許在30℃反應48小時。用於第二步的優選的條件是在0-5℃將氫化鈉添加到磺酸酯在THF中的溶液中，然後允許在室溫反應12小時。
步驟D：硝化可以通過在發煙硝酸中或在硝酸和其他有機酸和無機酸如三氟乙酸或硫酸的混合物中，在-40℃至室溫的溫度，任選地在烴或滷化烴溶劑如己烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中處理受保護的橋接的嗎啉5實現。備選地，所述反應可以通過在其他有機酸和無機酸如三氟乙酸或硫酸中，在-40℃至室溫的溫度，用硝酸鹽如硝酸鉀、硝酸鈉或硝酸銫處理受保護的橋接的嗎啉5進行。
優選的條件是在三氟乙酸中在0-5℃用硝酸鉀處理受保護的橋接的嗎啉5，然後允許在室溫反應12小時。
步驟E：在步驟E期間，在硝化反應條件下，將氮保護基除去。橋接的嗎啉6的再保護可以通過任選地在有機或無機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫存在下，在滷化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中或在醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯進行處理實現。
優選的條件是THF在作為鹼的碳酸鉀存在下、在室溫16小時。
步驟F：7的硝基的還原可以通過在常壓或升高的壓力下用氫進行氫化或通過使用甲酸銨或環己二烯作為氫源利用催化劑如PtO2、Pd-C或拉尼鎳在溶劑如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、DMF或其混合物中進行轉移氫化實現。
優選的條件是使用Pd-C作為催化劑並且使用MeOH作為溶劑並且在50psi H2下在30℃繼續反應。
方案2
對於…C…＝CH2
步驟A：BOC-保護的橋接的嗎啉5的去保護可以通過在溶劑如CH2Cl2、CHCl3、THF、二烷、MeOH、EtOH或H2O中在0℃至80℃的溫度用無機酸如H2SO4、H3PO4、HNO3或有機酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸進行處理實現。
優選的條件是三氟乙酸以及CH2Cl2在0℃。
步驟B：將橋接的嗎啉9作為三氟乙醯胺進行保護可以通過用三氟乙醯化試劑如三氟乙酸酐、CF3CO2Et、CF3COO-琥珀醯亞胺基、(三氟乙醯基)苯並三唑、CF3CO2C6F5，與鹼如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶，在溶劑如二氯甲烷、THF、DMF、二烷、MeOH或EtOH中，在0℃至60℃的溫度進行處理實現。
優選的條件是三氟乙酸酐，利用三乙胺作為鹼，在二氯甲烷中，在0℃至25℃。
步驟C：橋接的嗎啉11(R2＝BOC或CF3CO)的滷化可以通過利用滷化劑如碘、溴、碘琥珀醯亞胺、溴琥珀醯亞胺或多價碘與碘一起，如[二(三氟乙醯氧基)碘代]苯/碘和二(乙醯氧基)苯基碘/碘，在滷化的溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷中，在室溫至80℃的溫度進行處理實現。
優選的條件是二(三氟乙醯氧基)碘代]苯/碘，在四氯甲烷中，在室溫。
步驟D：芳基滷化物12(R2＝BOC或CF3CO)與二苯甲酮亞胺的偶聯可以在存在鈀或銅催化劑、配體和鹼的情況下，在溶劑如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中，在升高的溫度(例如使用鈀催化的Buchwald-Hartwig反應)實現。
優選的條件是催化性的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在甲苯中，在100℃達5小時。
步驟E：除去13中的二苯基亞甲基N-保護基可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫進行氫化或通過使用甲酸銨或環己二烯作為氫源在存在催化劑如PtO2、Pd-C或拉尼鎳的情況下在溶劑如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中進行轉移氫化實現。
所述轉化也可以通過利用羥胺鹽酸鹽以及鹼如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫在溶劑如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中進行處理實現。
優選的條件是羥胺鹽酸鹽以及乙酸鈉，在MeOH中，在室溫達1小時。
方案3
對於…C…＝-CH2CH2-
二醇15[CAS 282537-78-4]可以根據文獻報導的方法製備(Tetrahedron 2000，56，3043-3051)。
步驟A：二醇15中的氮的選擇性保護可以通過任選地在存在有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基胺或N-甲基嗎啉或無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的情況下，在滷化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯處理實現。
優選的條件是碳酸鉀作為鹼，在作為溶劑的THF中，在60℃達1小時。
步驟B：二醇16的環化可以通過用路易斯酸如金屬三氟甲磺酸鹽例如三氟甲磺酸鈧(III)，或三氟化硼及其絡合物，包括三氟化硼二乙醚合物、三氟化硼四氫呋喃絡合物、三氟化硼二丁醚合物、三氟化硼乙腈絡合物處理實現。任選地，Et3SiH可以用作添加劑。溶劑可以是二氯甲烷、甲苯和己烷。
優選的條件是三氟化硼二乙醚合物作為路易斯酸，Et3SiH作為添加劑，在二氯甲烷中，在0℃至室溫達16小時。
步驟C：在步驟B期間，在環化反應條件下除去氮保護基。17中的氮的再保護可以通過任選地在存在有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基胺或N-甲基嗎啉或無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的情況下，在滷化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯處理實現。
優選的條件是碳酸鉀作為鹼，在作為溶劑的THF中，在60℃達1小時。
步驟D：橋接的嗎啉18的滷化可以通過在滷化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷中，在室溫至80℃，用滷化劑如碘、溴、碘琥珀醯亞胺、溴琥珀醯亞胺或多價碘和碘一起，如[二(三氟乙醯氧基)碘代]苯/碘和二(乙醯氧基)苯基碘/碘處理實現。
優選的條件是二(三氟乙醯氧基)碘]苯/碘在四氯甲烷，在室溫達16小時。X2是滷素。
步驟E：芳基滷化物19與二苯甲酮亞胺的偶聯可以在存在鈀或銅催化劑、配體和鹼的情況下在溶劑如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中在升高的溫度，例如使用鈀催化的Buchwald-Hartwig反應實現。
優選的條件是催化性的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃達16小時。
步驟F：20中二苯基亞甲基N-保護基的去除可以通過在常壓或升高的壓力下利用氫進行氫化或通過使用甲酸銨或環己二烯作為氫源在存在催化劑如PtO2、Pd-C或拉尼鎳的情況下在溶劑如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中進行轉移氫化實現。
所述轉化也可以通過利用羥胺鹽酸鹽以及鹼如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫在溶劑如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中進行處理實現。
優選的條件是羥胺鹽酸鹽以及乙酸鈉，在MeOH中，在室溫達2小時。
方案4
X1是NH或-C(O)NH-
步驟A：芳基滷化物12-1(R2＝BOC或CF3CO)與芳胺22或芳醯胺23的偶聯可以通過在存在鈀或銅催化劑、配體和鹼的情況下在溶劑如二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的溫度，例如使用鈀催化的Buchwald-Hartwig反應進行處理實現。
優選的條件是催化性的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃達16小時。
步驟B：BOC N-保護基的去除可以利用無機酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有機酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸在溶劑如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃實現。
優選的條件是CF3COOH作為酸，在CH2Cl2中，在室溫達2小時.
方案5
X1是-C(O)-或-NHC(O)-
步驟A：苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)與芳基滷化物28的偶聯可以通過在存在鈀或銅催化劑、配體和鹼的情況下在溶劑如二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的溫度，例如使用鈀催化的Buchwald-Hartwig反應進行處理實現。
優選的條件是催化性的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃達12小時。
利用苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)和羧酸29的醯胺形成可以通過在存在偶聯劑如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU的情況下在存在有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的情況下，在溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚溶劑包括二乙醚、二烷、THF、DME、或TBME中進行反應實現。
優選的條件是HATU以及N，N-二異丙基乙胺，在DMF中，在室溫達16小時。
利用苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)和異氰酸酯30的脲形成可以通過在存在有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的情況下，在滷化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯中進行反應實現。
優選的條件是三乙胺作為鹼，在二氯甲烷中，在室溫達16小時。
步驟B：BOC N-保護基的去除可以利用無機酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有機酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸在溶劑如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃實現。
優選的條件是CF3COOH作為酸，在CH2Cl2中，在室溫達2小時。
步驟C：如果異氰酸酯30不是商購的，其可以通過在滷化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在存在有機鹼如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或無機鹼如碳酸鈉或碳酸鉀的情況下用三光氣、雙光氣或光氣處理相應的胺22製備。
優選的條件是三光氣和碳酸鈉，在二氯甲烷和水的混合物中，在室溫達2-3小時。
化合物的分離和純化
如果需要，本文所描述的化合物和中間體的分離和純化可以通過任意合適的分離或純化程序完成，如例如，過濾，萃取，結晶，柱色譜，薄層色譜，厚層色譜，製備型低壓或高壓液相色譜或這些程序的組合。合適的分離和離析程序的詳細描述可以通過參考在下面在本文中的製備和實施例而得到。然而，當然也可以使用其他等價的分離或離析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分離。手性合成中間體的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分離。
式I化合物的鹽
式I化合物是鹼性的並且可以轉化為相應的酸加成鹽。該轉化通過用至少化學計量的合適的酸處理完成，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。典型地，將游離鹼溶解在惰性有機溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，並且將酸加入相似的溶劑中。將溫度保持在0℃至50℃之間。所得到的鹽自發地沉澱或可以用極性較小的溶劑使其從溶液析出。
實施例1
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
a)(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃向苄基溴化鎂的溶液(1M，在THF中，436mL，436mmol，CAS：1589-82-8)逐滴加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸(25g，109mmol，CAS：84348-37-8)在THF(200mL)中的溶液。將反應混合物在0℃攪拌3小時直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反應混合物添加飽和NH4Cl水溶液(200mL)。將混合物溫熱至室溫並用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2/MeOH＝100/1～20/1，按體積計)產生(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸(16g，46％產率)，為白色固體。MS(ESI)：322.0([M+H]+)
b)(2S)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸(64g，0.2mol)在THF(300mL)中的溶液加入硼烷四氫呋喃絡合物(1M，在THF中，600mL，0.6mol)。將所述溶液回流4小時直至TLC分析指示起始物料完全消耗。加入MeOH(500mL)。將所述溶液在室溫攪拌2小時。在減壓下除去揮發物。通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2/MeOH＝100/1～20/1，按體積計)產生(2S)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33g，54％產率)，為白色固體。MS(ESI)：308.0([M+H]+)。
c)(1S，4S)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14g，45.5mmol)在吡啶(160mL)中的溶液加入對甲苯磺醯氯(11.3g，59.2mmol，CAS：98-59-9)。將反應混合物在30℃攪拌48小時。將混合物倒入10％檸檬酸水溶液(1L)中並用CH2Cl2(1L×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(1L×5)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1，按體積計)產生(2S)-4-苄基-4-羥基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.1g)，為白色固體。
在0℃向(2S)-4-苄基-4-羥基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.1g，21.9mmol)在THF(500mL)中的溶液加入NaH(1.31g，60％，32.8mmol)。將反應混合物在25℃攪拌過夜。加入水(50mL)。將混合物用CH2Cl2(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1，按體積計)產生(1S，4S)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.8g，2個步驟的產率為36％)，為白色固體。MS(ESI)：290.0([M+H]+)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32-7.24(m，5H)，4.41(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.82(s，1H)，3.26(d，2H)，3.11(m，2H)，1.73(m，1H)，1.59(s，1H)，1.44(s，9H)。
d)(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷
在0℃向(1S，4S)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.8g，16.58mmol)在TFA(70mL，CAS：76-05-1)中的溶液加入KNO3(5.02g，49.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下除去揮發物。加入水(100mL)。通過添加NaHCO3將pH調至7～8。將混合物用CH2Cl2/MeOH(10/1，按體積計，200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮從而產生粗的(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(3.88g，100％的產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)：290.0([M+H]+)。
e)(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向粗的(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(3.88g，16.58mmol，來自步驟d)在THF(50mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液加入Boc2O(3.58g，16.58mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(4.58g，33.2mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1，按體積計)產生(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.8g，2步的產率為50％)，為黃色油狀物。
MS(ESI)：357.1([M+Na]+)，279.1([M-C4H8+H]+)，235.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
f)(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.2g，15.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加入10％碳載鈀(溼的，5g，CAS：7440-05-3)。將反應混合物在45psi H2氣氛下在30℃攪拌過夜。將所述溶液過濾。將濾液在減壓下濃縮並在高真空下進一步乾燥從而產生(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.5g，96％產率)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.01(m，2H)，6.63(m，2H)，4.40(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.83(s，1H)，3.24(d，2H)，2.98(m，2H)，1.68(m，2H)，1.44(s，9H)。
g)1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
在室溫向(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)和Et3N(25mg，CAS：121-44-8)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入異氰酸4-氯苯酯(30mg CAS：104-12-1)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用CH2Cl2(20ml)稀釋，用NaHCO3水溶液(5ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將混合物溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5ml，CAS：76-05-1)。將反應混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將粗的混合物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C18柱)從而產生1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲(25mg，44％產率)，為白色固體。MS(ESI)：360.1([{37Cl}M+H]+)，358.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.43(d，2H)，7.36(d，2H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，3.87(m，3H)，3.03(m，2H)，2.97(m，2H)，1.91(s，1H)，1.77(s，1H)。
實施例2
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
類似於實施例1，在步驟(g)中使用異氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例3
(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
a)5-羥基-2-(羥基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根據已知文獻方法(X.Wu等/Tetrahedron 2000，56，3043-3051)製備6-(羥基甲基)-3-苯基-哌啶-3-醇((2R，5S)-rel-5-羥基-5-苯基-2-哌啶甲醇[CAS：282537-78-4]和(2R，5R)-rel-5-羥基-5-苯基-2-哌啶甲醇[CAS：282537-80-8]的混合物)。
在室溫向6-(羥基甲基)-3-苯基-哌啶-3-醇(31.0g，150mmol)和Boc2O(39.2g，179mmol)在THF(500mL)中的攪拌的溶液加入K2CO3(62.0g，449mmol)。將反應混合物在60℃攪拌一小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液收集並在減壓下濃縮從而產生粗產物，為灰白色固體。將粗產物通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2/MeOH＝50∶1至10∶1，按體積計)從而產生5-羥基-2-(羥基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26g，65％產率)，為白色固體。
MS(ESI)：308.1([M+H]+)。
b)4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷
在0℃向5-羥基-2-(羥基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.0mmol)和Et3SiH(1.2g，10.0mmol，CAS：617-86-7)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入三氟化硼二乙醚合物(1.14g，8.0mmol，CAS：109-63-7)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將混合物用CH2Cl2(3x200mL)萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌。在減壓下除去揮發物。將剩餘物在高真空下進一步乾燥從而產生粗的4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.3g)，為黃色油狀物。MS(ESI)：190.1([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.49-7.32(m，5H)，4.42(d，1H)，4.21(d，1H)，3.75(s，1H)，3.68(d，1H)，3.49(d，1H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)。
c)4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
在室溫向4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷(5.0g，26.4mmol)、Boc2O(8.6g，39.6mmol，CAS：24424-99-5)在THF(200mL)中的攪拌的溶液加入K2CO3(11.0g，79.2mmol)。將反應混合物在60℃攪拌一小時直至TLC分析指示反應完成。將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶1，按體積計)產生4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.94g，2步的產率為25％)，為白色固體。MS(ESI)：234.1([M-C4H8+H]+)，190.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
d)4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(289mg，1.0mmol)在CCl4(3.3mL)中的溶液加入[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(516mg，1.2mmol，CAS：2712-78-9)和碘(254mg，1.0mmol，CAS：7553-56-2)。將反應混合物在室溫攪拌過夜直至LCMS分析指示反應完成。將混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用5％NaHSO3(20mL)和10％NaCl(20mL)洗滌，並用MgSO4乾燥。將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，按體積計)產生4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，為黃色固體(0.25g，產率58％)。
MS(ESI)：316.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
e)(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
向4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在1，4-二烷(2.0ml)中的溶液加入2-氨基-5-氯吡啶(26mg，0.2mmol，CAS：1072-98-6)、二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，12mg，0.02mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg，0.02mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol，CAS：534-17-8)。將反應混合物在90℃在N2氣氛下攪拌2小時直至LC-MS分析指示反應完成。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)從而產生4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，為白色固體。
向4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(2.0ml)中的溶液加入TFA(0.4ml，CAS：76-05-1)。將反應混合物在0℃攪拌4小時。在減壓下除去揮發物。通過製備型HPLC的純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)產生(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺(25mg，66％產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)：317.9([{37Cl}M+H]+)，315.9([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.05(d，2H)，7.65(m，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，6.91(d，1H)，4.40(d，1H)，4.20(d，1H)，3.73(s，1H)，3.64(d，1H)，3.33(d，1H)，2.36-2.19(m，4H)。
實施例4
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
類似於實施例3，在步驟(e)中使用2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)代替2-氨基-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：350.0([M+H]+)。
實施例5
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
向4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在1，4-二烷(2.0ml)中的溶液加入4-氯苯甲醯胺(32mg，0.21mmol，CAS：619-56-7)、Xantphos(12mg，0.02mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18mg，0.02mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol，CAS：534-17-8)。將反應混合物在90℃在N2氣氛下攪拌12小時直至LCMS指示反應完成。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)從而產生4-[4-[(4-氯苯甲醯基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，為褐色固體。
在0℃在N2氣氛下，向4-[4-[(4-氯苯甲醯基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(4.0ml)中的溶液加入TFA(0.5ml，CAS：76-05-1)。將反應混合物在0℃攪拌4小時直至LCMS分析指示反應完成。在減壓下除去揮發物。通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)產生(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺(21mg，51％產率)，為白色固體。MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.94(d，2H)，7.73(d，2H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，4.42(d，1H)，4.23(d，1H)，3.83(s，1H)，3.67(d，1H)，3.50(d，1H)，2.38-2.21(m，4H)。
實施例6
3-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
類似於實施例5，使用3-氯苯甲醯胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。MS(ESI)：344.9([{37Cl}M+H]+)，342.9([{35Cl}M+H]+)。
實施例7
5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
a)(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃將N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸(50g，0.22mol，CAS：84348-37-8)在無水THF(500mL)中的溶液加入至在無水THF(500mL)中的苯基溴化鎂溶液(1N，在THF中，650mL，CAS：100-58-3)。將反應混合物在0℃攪拌15min直至TLC分析指示反應完成。將反應溶液用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅。將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥產生粗的(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸(40g，59％產率)，為黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，5.51(s，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.64-3.53(m，2H)，2.63-2.58(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，1.39(s，9H)。
b)(2S)-4-羥基-2-(羥基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸(40g，0.13mol)在無水THF(400mL)中的溶液加入硼烷四氫呋喃絡合物溶液(390mL，0.39mol，CAS：14044-65-6)。將反應混合物在回流溫度加熱3小時直至TLC分析指示反應完成。將反應混合物用MeOH(50mL)猝滅並在減壓下濃縮。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2∶MeOH＝100∶1，按體積計)從而產生(2S)-4-羥基-2-(羥基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28g，產率：74％)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24(m，1H)，5.11(s，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.43(d，1H)，3.17(d，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.41(s，9H)。
c)(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-羥基-2-(羥基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25g，80mmol)在無水甲苯(300mL)中的溶液加入PPh3(96g，96mmol，CAS：603-35-0)和DIAD(27.5g，96mmol，CAS：2446-83-5)。將混合物在室溫在N2氣氛下攪拌過夜直至TLC分析指示反應完成。在減壓下將揮發物除去。將剩餘物溶解在叔丁基甲基醚(500mL)中並過濾。將濾液在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1產生(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(13.5g，58％產率)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.49(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，4.64(d，1H)，4.08(dd，1H)，4.04(s，1H)，3.70-3.56(m，2H)，2.26(d，1H)，2.06(d，1H)，1.49(d，9H)
d)(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
將(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，4.7mmol)、[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(2.4g，5.6mmol，CAS：2712-78-9)和碘(1.3g，5.2mmol，CAS：7553-56-2)在無水CCl4(15mL)中的溶液在室溫在N2氣氛下攪拌過夜。然後將所述溶液用氯仿(200mL)稀釋並用飽和NaHSO3水溶液(2 x 200mL)和飽和NaCl水溶液(5 x 100mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，按體積計)從而產生(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，26％產率)，為褐色油狀物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.72(d，2H)，7.22(d，2H)，4.62(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.02(s，1H)，3.57(m，2H)，2.22(d，1H)，1.99(d，1H)，1.49(d，9H)。
e)5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
向2-氨基-5-氯吡啶(175mg，1.35mmol，CAS：1072-98-6)和(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)在二烷(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(1.22g，3.75mmol，CAS：534-17-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(100mg，0.125mmol，CAS：51364-51-3)和Xantphos(130mg，0.25mmol，CAS：161265-03-8)。將反應在N2氣氛下在90℃攪拌過夜直至LCMS分析指示反應完成。在減壓下將揮發物除去。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按體積計)從而產生(1S，4R)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg)，為黃色油狀物。
向(1S，4R)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg)在無水CH2Cl2(1mL)中的溶液加入TFA(170mg，1.5mmol，CAS：76-05-1)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下除去揮發物。加入水(10mL)。加入飽和NaHCO3溶液以將pH調至～9。將混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)從而產生5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺(5mg，1.3％產率)，為白色固體。
MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.08(d，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.39(m 2H)，6.81(d，1H)，4.03(m，3H)，3.35-3.24(m，2H)，2.18(m，2H)。
實施例8
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
類似於實施例1，在步驟(g)中使用異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
實施例9
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
類似於實施例1，在步驟(g)中使用異氰酸2-氯苯酯(CAS：3320-83-0)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例10
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
類似於實施例1，在步驟(g)中使用異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
實施例11
(RS)-4-(環丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
a)a)4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺
在室溫向4-(環丙基甲氧基)苯甲酸(384mg，CAS：355391-05-8)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物。將混合物通過反相色譜法純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺，為白色固體(275mg，產率72％)。MS(ESI)：192.1(M+H)+。
b)(RS)-4-(環丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
類似於實施例5，使用4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：379.1([M+H]+)。
實施例12
(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例5，使用6-乙氧基吡啶-3-甲醯胺(CAS：473693-84-4)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
實施例13
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例5，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺(CAS：676533-51-0)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
實施例14
(RS)-2-環丙基-N-[4-(S-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
a)2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺
在室溫，向2-環丙基嘧啶-5-甲酸(328mg，CAS：648423-79-4)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物。將混合物通過反相色譜法純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺，為白色固體(241mg，產率74％)。MS(ESI)：164.1(M+H)+。
b)(RS)-2-環丙基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
類似於實施例5，使用2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺(CAS：1447607-18-2)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例15
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
向4-氯苯甲酸(35.9mg，0.23mmol，CAS：74-11-3)在DMF(1mL)中的溶液加入HATU(96.2mg，0.253mmol，CAS：148893-10-1)、N，N-二異丙基乙胺(89.1mg，0.69mmol，CAS：7087-68-5)和(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋。將所述溶液用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將剩餘物溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中。將所述溶液在室溫攪拌2小時。將反應溶液在減壓下濃縮。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生RW-04-012-01(26mg，33％的產率)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.92-7.90(d，2H)，7.65-7.63(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.31-7.28(d，2H)，4.33(s，1H)，4.00(d，1H)，3.91(d，1H)，3.25-3.16(m，4H)，2.01-1.92(m，2H)。
MS(ESI)：344.9([{37Cl}M+H]+)，342.9([{35Cl}M+H]+)。
實施例16
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例15，使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：377.0([{37Cl}M+H]+)，375.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例17
3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例15，使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例18
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
類似於實施例15，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
實施例19
4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例15，使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
實施例20
5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
a)(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
可以類似於(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(其是實施例7的製備期間的步驟(c)中的產物)，在實施例7的製備期間的步驟(a)中使用N-Boc-4-氧代-D-脯氨酸(CAS：364077-84-9)代替N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，製備(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：298.2([M+Na+])，220.1([M-C4H8+H]+)，176.2([M-C4H8-CO2+H]+)
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.50(d，2H)，7.36(m，3H)，4.61(s，1H)，4.01(m，2H)，3.62-3.31(m，2H)，2.31(t，1H)，2.07(d，1H)，1.49(d，9H)。
b)(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷
在0℃向(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.82mmol)在無水CH2Cl2(5mL)中的溶液加入TFA(269mg，2.36mmol，CAS：76-05-1)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。TLC分析指示反應完成。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(100mg，31％產率)，為黃色油狀物。
MS(ESI)：176.2([M+H]+)
c)2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(500mg，2.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(1.2g，5.71mmol，CAS：407-25-0)和Et3N(865mg，8.55mmol，CAS：121-44-8)。將反應混合物在室溫攪拌4小時直至LCMS分析指示反應完成。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(200mg，26％產率)，為黃色油狀物。
MS(ESI)：272.1([M+H]+)。
d)2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(200mg，0.74mmol)在CCl4(5mL)中的溶液加入[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(594mg，0.81mmol，CAS：2712-78-9)和碘(188mg，0.74mmol，CAS：7553-56-2)。將反應混合物在室溫攪拌4小時。LCMS指示反應完成。將混合物用氯仿(50mL)稀釋，用5％NaHSO3水溶液洗滌並且隨後用10％NaCl水溶液洗滌。將所述溶液用MgSO4乾燥。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按體積計)從而產生2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(160mg，54％產率)，為黃色固體。MS(ESI)：397.9([M+H]+)。
e)5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
向烘箱乾燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、2-氨基-5-氯吡啶(25mg，0.2mmol，CAS：1072-98-6)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)。將所述管排空並用氮衝洗。在氮下加入Cs2CO3(130g，0.4mmol)和1，4-二烷(3mL)。將所述管密封。將反應混合物在90℃攪拌24小時直至LCMS分析指示反應完成。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並用Na2SO4乾燥。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)從而產生1-[(1R，4S)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮，為白色固體。
將1-[(1R，4S)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。加入K2CO3(700mg，5.06mmol)。將反應混合物在室溫攪拌一小時，直至LCMS指示反應完成。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)從而產生5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺(10mg，17％產率)，為蠟狀固體。
MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.07(d，1H)，7.53(m，3H)，7.28(d，2H)，6.80(d，1H)，3.97(m，2H)，3.79(s，1H)，3.16(m，2H)，2.12(d，1H)，2.03(d，1H)。
實施例21
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
a)(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃向苄基溴化鎂溶液(1M，在THF中，436mL，CAS：1589-82-8)逐滴加入在THF(1000mL)中的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(60g，259mmol，CAS：364077-84-9)。將混合物在0℃攪拌3小時直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反應混合物添加NH4Cl水溶液(1000mL)。使所述溶液溫至室溫並用EtOAc(1000mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2/MeOH＝100/1至20/1，按體積計)產生(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸(10g，12％產率)，為黃色油狀物。
b)(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸(5g，15.6mmol)在THF(20mL)中的溶液加入硼烷四氫呋喃絡合物溶液(1M，在THF中，50mL，CAS：14044-65-6)。將反應混合物在回流溫度攪拌3小時直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反應混合物添加MeOH(100mL)。將所述溶液在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2/MeOH＝100/1至20/1，按體積計)產生(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，31％產率)，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.32-7.22(m，5H)，3.86(d，2H)，3.61(t，1H)，3.51(t，1H)，3.29(d，1H)，2.88(d，2H)，2.25(m，1H)，1.88(dd，1H)，1.49(s，9H)。
c)(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，14.6mmol)在吡啶(40mL)中的溶液加入對甲苯磺醯氯(4.1g，13.3mmol，CAS：98-59-9)。將所述溶液在30℃攪拌48小時。將反應溶液倒入10％檸檬酸水溶液(500mL)中。將混合物用CH2Cl2(500mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL x 3)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1，按體積計)產生(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，25％產率)，為黃色油狀物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：
δ7.78(d，2H)，7.46(m，2H)，7.31-7.23(m，5H)，4.22(m，2H)，3.93(m，1H)，3.46(t，1H)，3.11(d，1H)，2.86～2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.03(m，1H)，1.90(d，1H)，1.40(s，9H)。
d)(1R，4R)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-4-羥基-2-(對甲苯磺醯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.05g，2.2mmol)在THF(20mL)中的溶液加入60％NaH(132mg，3.3mmol)。將所述溶液在25℃攪拌過夜。向所述反應溶液加入水(50mL)。將混合物用CH2Cl2(100mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1，按體積計)產生(1R，4R)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，70％產率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.28(m，5H)，4.41(s，1H)，3.81(d，2H)，3.26(m，1H)，3.12(m，3H)，1.77(m，1H)，1.69(d，1H)，1.46(d，9H)。
e)(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷
在0℃向(1R，4R)-4-苄基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.26g，4.35mmol)在三氟乙酸(15mL，CAS：76-05-1)中的溶液加入KNO3(1.32g，13mmol)。然後將所述溶液在室溫攪拌過夜。將反應溶液用水(100mL)稀釋。通過添加NaHCO3水溶液將pH調至7～8。將混合物用CH2Cl2/MeOH(10/1，200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮從而產生(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(1.5g，粗產物)，為黃色油狀物，將其在不進行純化的情況下直接用於下個步驟。
f)(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(1.5g，粗的)在THF(45mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(2g，9mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(3g，22.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將所述溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將混合物用鹽水(50mL)洗滌並用Na2SO4乾燥。在減壓下除去揮發物。通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1，按體積計)產生(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(590mg，2步的產率為43％)，為黃色固體。MS(ESI)：357.0(M+Na+)，279.0(M-C4H9+H)+。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.19(d，2H)，7.55(d，2H)4.43(s，1H)，3.80(s，2H)，3.34-3.14(m，4H)，1.86(t，1H)，1.66(d，1H)，1.46(d，9H)。
g)(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(850mg，2.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(溼，500mg)。將混合物在30℃在50psi H2下攪拌過夜。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮並在高真空下進一步乾燥從而產生(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(750mg，97％產率)，為清澈油狀物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.01(d，2H)，6.69(d，2H)4.40(s，1H)，3.80(m，2H)，3.24(d，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，2H)，1.71(m，2H)，1.47(m，9H)。
h)4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
將(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、4-氯苯甲酸(27mg，0.14mmol，CAS：74-11-3)、HATU(50mg，0.157mmol，CAS：148893-10-1)和N，N-二異丙基乙胺(50mg，0.47mmol，CAS：7087-68-5)溶解在DMF(1mL)中。將所述溶液在室溫攪拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。將所述溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將混合物用H2O(20mL)和鹽水(10mL)洗滌。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並在高真空下乾燥從而產生粗的(1R，4R)-4-[[4-[(4-氯苯甲醯基)氨基]苯基]甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物，隨後將其溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(1mL)。將混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)產生4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺，為白色固體。(21mg，47％產率)。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.94(d，2H)，7.66(d，2H)，7.56(d，2H)，7.32(d，2H)，4.35(s，1H)，4.03(d，1H)，3.92(d，1H)，3.24～3.18(m，4H)，1.9(dd，2H)。
實施例22
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
將(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(22mg，0.14mmol，CAS：1548-13-6)和三乙胺(64mg，0.5mmol，CAS：121-44-8)溶解在CH2Cl2(1mL)中。將所述溶液在室溫攪拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。加入水(10mL)。將混合物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並在高真空下乾燥從而產生粗的(1R，4R)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基氨基]苯基]甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物，然後將其溶解在CH2Cl2(2mL)中。將TFA(1mL)加入至所述溶液。將混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物溶解在CH2Cl2/CH3OH的混合物(10∶1，按體積計)中。將所述溶液用飽和NaHCO3溶液(10mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生1-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(11mg，25％產率)，為白色固體。MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.43(d，2H)，7.25(d，2H)，4.34(s，1H)，4.02(d，1H)，3.91(d，1H)，3.23-3.14(m，4H)，1.98(dd，2H)。
實施例23
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
類似於實施例22，使用異氰酸4-氯苯酯(CAS：104-12-1)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例24
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
類似於實施例22，使用異氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例25
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例15，使用4-(環丙基甲氧基)苯甲酸(CAS：355391-05-8)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：379.0([M+H]+)。
實施例26
6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例15，使用6-乙氧基-煙酸(CAS：97455-65-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
實施例27
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例15，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
實施例28
2-環丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
類似於實施例15，使用2-環丙基-5-嘧啶甲酸(CAS：648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例29
4-氯-3-環丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例15，使用4-氯-5-環丙基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，373.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例30
5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
向(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)和2-溴-5-氯吡啶(44mg，0.23mmol，CAS：40473-01-6)在二烷(3mL)中的溶液加入Xantphos(40mg，0.07mmol CAS：161265-03-8)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.023mmol，CAS：51364-51-3)。將混合物在90℃在N2氣氛下攪拌過夜。將所述溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋。將所述溶液用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將剩餘物溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)的混合物中。將所述溶液在室溫攪拌3小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生標題化合物(28mg，39％＝產率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.04(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.23(d，2H)，6.83(d，1H)，4.32(s，1H)，4.00(d，1H)，3.90(dd，1H)，3.24-3.12(m，4H)，1.96(dd，2H)。
MS(ESI)：318.0([{37Cl}M+H]+)，316.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例31
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
類似於實施例30，使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：50488-42-1)代替2-溴-5-氯吡啶，獲得標題化合物。
MS(ESI)：350.0([M+H]+)。
實施例32
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
類似於實施例30，使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS：799557-87-2)代替2-溴-5-氯吡啶，獲得標題化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例33
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
類似於實施例30，使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS：69034-12-4)代替2-溴-5-氯吡啶，獲得標題化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例34
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)4-[4-(二苯亞甲基氨基)苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.72mmol)在1，4-二烷(6.0ml)中的溶液加入二苯甲酮亞胺(157mg，0.87mmol，CAS：1013-88-3)、二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，83mg，0.144mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(132mg，0.144mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(469mg，1.44mmol，CAS：534-17-8)。將反應混合物在N2氣氛下在90℃攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並過濾。將濾液用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。在減壓下除去揮發物。通過製備型TLC純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，按體積計)產生4-[4-(二苯亞甲基氨基)苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(339mg，＞99％產率)，為黃色油狀物。
MS(ESI)：469.3([M+H]+)。
b)4-(4-氨基苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-[4-(二苯亞甲基氨基)苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(339mg，0.72mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入羥胺鹽酸鹽(250mg，3.6mmol，CAS：5470-11-1)和乙酸鈉(593mg，7.2mmol，CAS：127-09-3)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將所述溶液過濾。將濾液在減壓下濃縮。通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)產生4-(4-氨基苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，32％產率)，為白色固體。MS(ESI)：305.2([M+H]+)。
c)(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
向4-(4-氨基苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.063mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液加入HATU(38mg，0.1mmol，CAS：148893-10-1)和DIPEA(26mg，0.2mmol，CAS：7087-68-5)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(38mg，0.2mmol，CAS：80194-69-0)。將反應混合物在室溫攪拌2小時直至LCMS分析指示反應完成。在減壓下除去揮發物。將剩餘物溶解在CH2Cl2(20mL)中，然後用水和鹽水洗滌。將有機層在減壓下濃縮並在高真空下乾燥從而產生粗的4-[4-[(4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，為黃色固體，將其直接用於下個步驟。
向粗的4-[4-[(4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在無水CH2Cl2(2mL)中的溶液加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。在減壓下將揮發物除去。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生(RS)-4-氯N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(16mg，68％產率)，為白色固體。MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，377.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.74(d，2H)，7.40(d，2H)，4.42(d，1H)，4.23(d，1H)，3.75(s，1H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，2.71(t，2H)，2.38-2.23(m，4H)，1.73(m，2H)，0.99(t，3H)。
實施例35
(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
a)2-乙基嘧啶-5-甲醯胺
在室溫向2-乙基嘧啶-5-甲酸(304mg，CAS：72790-16-0)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物。將混合物通過反相色譜法純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生2-乙基嘧啶-5-甲醯胺，為白色固體(120mg，產率40％)。MS(ESI)：152.2(M+H)+。
b)(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺
類似於實施例5，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺(CAS：676533-51-0)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
實施例36
N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
類似於實施例3，在步驟(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替2-氨基-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例37
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
a)2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
在室溫向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(382mg，2.0mmol，CAS：131747-41-6)、HATU(836mg，2.2mmol，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，6.0mmol，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。通過LCMS檢測反應完成。將混合物通過反相色譜法純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺，為白色固體(228mg，產率60％)。白色固體。MS(ESI)：191.0([M+H]+)。
b)(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
類似於實施例5，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
實施例38
3-異丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例15，使用3-異丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：341.0([M+H]+)。
實施例39
3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例40
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
實施例41
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：377.1([{37Cl}M+H]+)，375.1([{35Cl}M+H]+)。
實施例42
5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
將(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)、2-溴-5-氯吡啶(46mg，0.25mmol，CAS：40473-01-6)、Xantphos(26mg，0.046mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.023mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(224mg，0.69mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃在N2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水(50mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取並用水(50mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮並在高真空下乾燥從而產生黃色固體，將其溶解在CH2Cl2(3mL)和TFA(1mL)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生標題化合物，為白色固體(25mg，34％產率)。
MS(ESI)：318.0([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.05(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.29(d，2H)，6.93(d，1H)，4.35(s，1H)，4.03(d，1H)，91(d，1H)，3.23～3.16(m，4H)，1.99(t，2H)。
實施例43
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
類似於實施例22，使用異氰酸2-氯苯酯(CAS：3320-83-0)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例44
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
類似於實施例22，使用異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯，獲得標題化合物。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
實施例45
4-(環丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用4-(環丙基甲氧基)苯甲酸(CAS：355391-05-8)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。MS(ESI)：379.1([M+H]+)。
實施例46
6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用6-乙氧基煙酸(CAS：97455-65-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
實施例47
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
實施例48
4-氯-3-環丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用4-氯-3-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，373.0([{35Cl}M+H]+)。
實施例49
4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
實施例50
2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
實施例51
2-環丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用2-環丙基嘧啶-5-甲酸(CAS：648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例52
3-異丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
類似於實施例21，在步驟(h)中使用3-異丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸，獲得標題化合物。
MS(ESI)：341.3([M+H]+)。
實施例53
4-乙氧基-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲醯胺
類似於實施例5，使用4-乙氧基苯甲醯胺(CAS：55836-71-0)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：353.2([M+H]+)。
實施例54
4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
將2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.2mmol)、4-氯苯甲醯胺(37mg，0.24mmol，CAS：619-56-7)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36mg，0.04mmol，CAS：51364-51-3)、Xantphos(38mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(326mg，1mmol)在二烷(2mL)中的溶液在90℃在N2氣氛下攪拌過夜。TLC分析指示起始物料完全消耗。將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮。將剩餘物通過反相色譜法純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生4-氯-N-[4-[(1R，4S)-2-(2，2，2-三氟乙醯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺，為褐色油狀物。將4-氯-N-[4-[(1R，4S)-2-(2，2，2-三氟乙醯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。加入K2CO3(700mg，5.06mmol)。將反應混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生標題化合物(7.0mg，11％產率)，為白色固體。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.92(d，2H)，7.70(d，2H)，7.54-7.48(m，4H)，3.99(m，2H)，3.81(s，1H)，3.17(m，2H)，2.17(d，1H)，2.03(d，1H)。
實施例55
3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例54，使用3-氯苯甲醯胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
實施例56
N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
類似於實施例20，在步驟(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替2-氨基-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
實施例57
N-[4-[(1R，4S)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
類似於實施例54，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(實施例37，步驟[a]中製備的)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
實施例58
4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
a)(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷
在0℃向(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(10g，0.036mol)在無水CH2Cl2(100mL)中的溶液加入TFA(24.8g，0.22mol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下直接除去揮發物。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，CH2Cl2∶MeOH＝50∶1至5∶1，按體積計)從而產生(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(2.1g，33％產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)：298.2([M+Na+])，176.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
b)2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(4g，0.022mol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(9.2g，0.044mol，CAS：407-25-0)和Et3N(6.7g，0.066mol)。將反應混合物在25℃攪拌4小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而提供2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(2g，34％產率)，為黃色油狀物。
MS(ESI)：272.2([M+H]+)。
c)2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(500mg，1.84mmol)在CCl4(10mL)中的溶液加入[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(870mg，2.02mmol，CAS：2712-78-9)和碘(467mg，1.84mmol，CAS：7553-56-2)。將反應混合物在室溫攪拌4小時。LCMS指示反應完成。將混合物用氯仿(100mL)稀釋，用5％NaHSO3水溶液(100mLx2)洗滌並且隨後用10％NaCl水溶液(100mL)洗滌。將所述溶液用Na2SO4乾燥。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過急驟色譜法純化(矽膠，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按體積計)從而產生2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(400mg，55％產率)，為黃色固體。
MS(ESI)：398.0([M+H]+)。
d)4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
向烘箱乾燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、4-氯苯甲醯胺(38mg，0.24mmol，CAS：619-56-7)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。加入1，4-二烷(3mL)。將反應混合物在90℃在N2氣氛下攪拌24小時。加入水(20mL)。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而提供4-氯-N-[4-[(1S，4R)-2-(2，2，2-三氟乙醯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺(25mg，29％產率)，為黃色油狀物。
然後將4-氯-N-[4-[(1S，4R)-2-(2，2，2-三氟乙醯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺(25mg，0.065mmol)溶解在MeOH(5mL)和水(2mL)的混合物中。在0℃加入K2CO3(350mg，2.53mmol)。將反應混合物在室溫攪拌一小時直至LCMS分析指示反應完成。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺(5mg，33％產率)，為白色固體。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.95(d，2H)，7.72(d，2H)，7.56～7.50(m，4H)，4.01(m，2H)，3.83(s，1H)，3.19(d，2H)，2.19(d，1H)，2.04(d，2H)。
實施例59
3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲醯胺
類似於實施例58，使用3-氯苯甲醯胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
實施例60
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
類似於實施例58，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(實施例37，步驟[a]中製備的)代替4-氯苯甲醯胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：364.0([M+H]+)。
實施例61
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向烘箱乾燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、5-(三氟甲基)-2-吡啶胺(39mg，0.24mmol，CAS：74784-70-6)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。加入1，4-二烷(3mL)。將反應混合物在90℃在N2氣氛下攪拌24小時。加入水(20mL)加入。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(35mg，41％產率)，為黃色油狀物。
然後將2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙酮(35mg，0.08mmol)溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。在0℃加入K2CO3(500mg，3.61mmol)。將反應混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(C-18柱，流動相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)從而產生N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8mg，30％產率)，為白色固體。
MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.41(s，1H)，7.74(m，1H)，7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，6.90(d，1H)，4.01(m，2H)，3.82(s，1H)，3.19(m，2H)，2.17(d，1H)，2.05(d，1H)。
實施例62
N-[4-[(1S，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
類似於實施例61，使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替5-(三氟甲基)-2-吡啶胺，獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
實施例63
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
類似於實施例42，使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：50488-42-1)代替2-溴-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：350.1([M+H]+)。
實施例64
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
類似於實施例3，在步驟(e)中使用5-三氟甲基-2-氨基吡嗪(CAS：69816-38-2)代替2-氨基-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
實施例65
(RS)-N-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
類似於實施例3，在步驟(e)中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)代替2-氨基-5-氯吡啶，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
式I的化合物及其藥用加成鹽具有有價值的藥理學性質。具體地，已經發現，本發明的化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。根據下文給出的測試研究所述化合物。
實施例66
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
將4-(4-氨基苯基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、異氰酸4-氯苯酯(22mg，0.14mmol，CAS：104-12-1)和三乙胺(64mg，0.5mmol，CAS：121-44-8)溶解在CH2Cl2(1mL)中。將所述溶液在室溫攪拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。加入水(10mL)。將混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並在高真空下乾燥。然後將剩餘物溶解在CH2Cl2(2mL)中。將TFA(1mL)加入至所述溶液。將混合物在室溫攪拌一小時。在減壓下除去揮發物。將剩餘物通過製備型HPLC純化(流動相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)從而產生(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲(12mg)，為白色固體。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.46(m，4H)，7.28(m，4H)，4.40(d，1H)，4.24(m，1H)，3.74(s，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，2.40-2.21(m，4H)。
實施例67
(RS)-1-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
類似於實施例66，使用異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：392.1([M+H]+)。
實施例68
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
類似於實施例66，使用異氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替異氰酸4-氯苯酯，獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
材料和方法
TAAR表達質粒和穩定轉染的細胞系的構造
為了構造表達質粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因組DNA擴增人類、大鼠和小鼠TAAR 1的編碼序列。以1.5mM Mg2+使用擴展高保真PCR體系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，並按照製造商的使用說明將純化的PCR產物克隆至pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)中。將PCR產物亞克隆至pIRESneo2載體(BD Clontech，Palo Alto，California)中，並且在引入細胞系中之前對表達載體進行序列證實。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培養HEK293細胞(ATCC#CRL-1573)。為了產生穩定轉染的細胞系，用含有TAAR編碼序列的pIRESneo2表達質粒(上面描述)與Lipofectamine 2000(Invitrogen)根據製造商的使用說明轉染HEK293細胞，並且轉染後24小時，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)補充培養基。在約10d的培養周期之後，將克隆分離、擴增並用cAMP Biotrak酶免疫測定(EIA)系統(Amersham)，按照由製造商提供的非乙醯化EIA程序對其測定對痕量胺(所有化合物購自Sigma)的反應性。將對於15個傳代的培養周期顯示出穩定的EC50的單克隆細胞系用於所有隨後的研究。
針對大鼠TAAR1的放射性配體結合測定
膜製備和放射性配體結合
將穩定表達大鼠TAAR1的HEK-293細胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青黴素/鏈黴素(1％)，和375μg/ml遺傳黴素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培養基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA將細胞從培養瓶中釋放，收穫，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗滌兩次，以1』000rpm在4℃成粒5min，冰凍並保存在-80℃。將冰凍的粒狀物懸浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，並用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14』000rpm勻質化20s。勻漿以48』000xg在4℃離心30min。之後，去除並棄去上清液，並將粒狀物重新懸浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14』000rpm，20s)。重複此程序，並將最終的粒狀物重新懸浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，並使用Polytron勻質化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對於每個新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(Kd)。TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺(記述在WO 2008/098857中)以與計算的Kd值相等的濃度使用，其通常為大約2.3nM，產生約0.2％的該放射性配體的結合，和佔總結合的約85％的特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配體的存在下結合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度範圍(10pM至10μM)一式兩份地進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結合緩衝液)，300μl以nM計濃度為3.3xKd的放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預浸1hr並用1ml冷的結合緩衝液洗滌3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，將Unifilter-96板密封，並在1hr後使用TopCount微板閃爍計數儀(Packard Instrument Company)計數放射活性。
針對小鼠TAAR1的放射性配體結合測定
膜製備和放射性配體結合
穩定表達小鼠TAAR1的HEK-293細胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青黴素/鏈黴素(1％)，和375μg/ml遺傳黴素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培養基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA將細胞從培養瓶中釋放，收穫，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗滌兩次，以1』000rpm在4℃成粒5min，冰凍並保存在-80℃。將冰凍的粒狀物懸浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，並用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14』000rpm勻質化20s。勻漿以48』000xg在4℃離心30min。之後，去除並棄去上清液，並將粒狀物重新懸浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14』000rpm，20s)。重複此程序，並將最終的粒狀物重新懸浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，並使用Polytron勻質化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對於每個新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(Kd)。TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺(記述在WO 2008/098857中)以與計算的Kd值相等的濃度使用，其通常為大約0.7nM，產生約0.5％的該放射性配體的結合，和佔總結合的約70％的特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配體的存在下結合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度範圍(10pM至10μM)一式兩份地進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結合緩衝液)，300μl以nM計濃度為3.3x Kd的放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預浸1hr並用1ml冷的結合緩衝液洗滌3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，將Unifilter-96板密封，並在1hr後使用TopCount微板閃爍計數儀(Packard Instrument Company)計數放射活性。
如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中對TAAR1顯示Ki值(μM)(以μM計)。
可以將式I化合物和式I化合物的藥用鹽用作藥物，例如以藥物製劑的形式。可以將藥物製劑口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以直腸給藥，例如以栓劑形式，或者腸胃外給藥，例如以注射液形式。
可以用藥學上惰性的無機或有機載體加工式I化合物用於藥物製劑的製備。例如，可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為用於片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的那些載體。用於軟明膠膠囊的合適載體為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決於活性物質的本性，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用於製備溶液和糖漿的合適載體為，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的合適載體為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或者抗氧化劑。它們還可以含有其它的治療上有價值的物質。
含有式I化合物或其藥用鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發明的目的，同樣的是用於它們的製備的方法，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或藥用酸加成鹽以及如果需要，一種或多種其他治療上有價值的物質，與一種或多種治療上惰性的載體一起得到蓋倫製劑給藥形式。
根據本發明的最優選的適應證是包括中樞神經系統的病症的那些，例如抑鬱症、精神病、帕金森病、焦慮症、注意缺陷多動障礙(ADHD)和糖尿病的治療或預防。
劑量可以在寬限度內變化並且當然應在每個特定的情況下調整以適應個體的需求。在口服給藥的情況下，用於成人的劑量可以在以下範圍變化：每天約0.01mg至約1000mg的通式I的化合物或相應量的其藥用鹽。每日的劑量可以作為單次劑量給藥或以分開的劑量給藥，並且此外，當其被認為需要時也可以超過上限。
片劑製劑(溼法制粒)
製備程序
1.將第1、2、3和4項混合，並用淨化水制粒。
2.將顆粒在50℃乾燥。
3.使顆粒通過合適的研磨設備。
4.加入第5項並混合三分鐘；在合適的壓機上壓制。
膠囊製劑
製備程序
1.將第1、2和3項在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項並混合3分鐘。
3.填充至合適的膠囊中。